Síntese de alprazolam (Xanax). Em pequena escala.

[KokosDreams]

Eu também gostaria de ouvir sobre um relatório

 

[Agilent1100DAD]

Só estou esperando o cloreto de cloroacetil chegar para ter tudo o que preciso. Vou escrever um pequeno relatório sobre isso. Estou querendo aumentar a escala em 100 vezes, então também vou brincar com isso depois da síntese em pequena escala. Tenho acesso a uma quantidade abundante de 2-amino-5-cloro benzofenona e estou disposto a compartilhar, além de talvez fazer um vídeo sobre essa síntese.

Acredito que essa seja uma síntese muito importante para as pessoas aprenderem. Talvez, como o alprozolam é tão barato de se fazer, isso levaria a menos barras de Xanax com fentanil. Só podemos ter esperança. É importante observar que o principal precursor, 2-Amino-5-cloro benzofenona, NÃO é um precursor programado!!!
@madmoney69
@Hedgie

 

[Field7]

Há o "programado" e há o "observado". Uma longa, longa lista de produtos químicos monitorados. Até mesmo a acetona e o peróxido de hidrogênio a 40% são vigiados (dependendo do volume da compra). Quase tudo que é anidro é vigiado. "Por que fulano precisa de 4 litros de hidrazina anidra enviados para seu *apartamento?" Eles não estão assando biscoitos, com certeza...

 

[Agilent1100DAD]

Muito bem, fiz a primeira parte da síntese do alprazolam, que envolveu um procedimento "sem solvente". Deixei cair cloreto de cloroacetil no composto de benzofenona durante 30 minutos. Em seguida, adicionei carbonato de potássio e acetato de amônio e deixei agitar por 2,5 horas. Filtrei e lavei com água. Obtive cerca de 75% de rendimento de nordiazepam. Confirmado com MP e TLC.

Agora vou converter o nordiazepam (após um teste de sabor ) em 1-acetil-7-cloro-1H-benzo 1,4 diazepina. Em seguida, converterei o nordiazepam em alprazolam, usando hidrato de hidrazina mono. Farei essa etapa fora de casa, rs.

Vou refazer essa etapa, mas vou aumentar a escala em 10 vezes. Vou postar fotos.

 

[KokosDreams]

Olá Entramos em contato aqui na seção de comentários há alguns meses.
Seu perfil está fechado para mensagens diretas, você pode entrar em contato comigo? Tenho algumas coisas para discutir!

 

[Agilent1100DAD]

@G.Patton

Nova atualização:

Parte I de III, lote 003 (conversão para nordiazepam)

Procedimento usado:

"A uma agitação vigorosa de 2-amino-5-cloro benzofenona (6,93 g, 1 mmol), cloreto de cloroacetil (35,8 mL, 2 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente sob condições sem solvente durante 30 minutos e o progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, NH4OAc (6,85 g, 3 mmol) e K2CO3 (12,5 g, 3 mmol) foram adicionados à mistura em temperatura ambiente sob condições sem solvente e agitados por 2,5 h. Quando a reação foi concluída, conforme demonstrado por TLC, a água (300 mL) foi adicionada e o produto foi filtrado, lavado com mais água (2x 500 mL) e seco. O produto foi obtido com alto rendimento e pureza (94% de rendimento)"

É interessante notar que, quanto mais eu aumento a escala, mais amarelado fica o nordiazepam.

De qualquer forma, usei o restante do meu cloreto de cloroacetila (500 ml estão sendo enviados durante a noite) para produzir o nor diazepam. Algo estranho aconteceu... normalmente a solução é amarela pálida, mas dessa vez a solução era vermelho-alaranjada. A solução se solidificou! Talvez todo o cloreto de cloroacetila tenha se esgotado? Mesmo assim, continuei com a lavagem. Acabei com um pó cristalino amarelado, que ainda tem o ponto de fusão correto. Estou aguardando a chegada do spray reagente Dragendorffs, que facilitará muito a análise TLC. Acabei com 20 g de nordiazepam do lote mencionado (003) e um total de 15,3 g do lote 01-003

Parte II de III, lote 002 (acetilação de nor diazepam)

Procedimento usado para o lote 002:

"A uma mistura vigorosamente agitada de nordiazepam (1) (2,7 g, 1 mmol), foi adicionada uma mistura em pó de K2CO3 (5,5 g, 4 mmol)/KOH (2,2 g, 4 mmol) e anidrido acético (excesso de 40 mL, 2 mmol). O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação (3 h), foi adicionada água (3x100 mL) e a 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2(3H)-ona (2) foi facilmente isolada por uma simples filtração, com 3x20omL de água lavada em mais de 80% de rendimento com alta pureza. O produto foi usado na próxima etapa sem nenhuma purificação."


O lote 001 da Parte II foi 1/10 da escala do lote 002, é um procedimento simples. Meu técnico de laboratório se esqueceu de colocar o papel de filtro no funil com fendas e algum produto passou. Colocamos a água de volta no filtro. Não estou muito satisfeito com o lote 001, pois vejo material estranho no composto e o rendimento foi muito baixo (40%).

Lote 002: Estou deixando-o funcionar durante a noite.

Conclusão: Assim que coletar 20 g do nordiazepam acetilado, começarei a convertê-lo em alprozolam. Relatório completo com instruções em vídeo em breve

*As duas fotos adicionadas são a comparação entre a Parte I, lote 002 e 003. O lote 002 era amarelo e permaneceu em solução, enquanto o lote 003 era laranja escuro e solidificou.

 

[Agilent1100DAD]

Esqueci de adicionar a foto da Parte I Lote 003, apenas para comparar as cores.

 

[catmando]

Muito bem feito, um trabalho realmente excelente.

Não consigo passar da primeira etapa dessa síntese, pois acabo obtendo um pó esbranquiçado MP 118 a 121, que considero ser 2-(cloroacetamido)-5-clorobenzofenona.

Você tem alguma indicação de onde posso estar errando, por favor?

Sua ajuda será muito apreciada.

 

[Hank Schrader]

Eu faria a primeira etapa de acilação em ciclohexano.
Misturando 2-amino-5-cloro benzofenona em ciclohexano e deixando cair lentamente o cloreto de cloroacetil.


Você escreveu no método
cloreto de cloroacetila (1,2 mL, 2 mmol)
1,2 ml de cloreto de cloroacetila tem 1,7016 g, que não é 2 mmol.
A massa molar do cloreto de cloroacetil é 112,94.
A proporção ideal para acilação por 1 mol de cloramina não é superior a 1,26 mol de cloreto na presença de um solvente.
A presença de um solvente possibilita o controle da temperatura e a obtenção de um bom rendimento devido à estabilidade da temperatura e à ausência de formação de goma.

Eu realizaria a etapa de ciclização em metanol seco com urotropina.

 

[catmando]

Quantos ml de metanol por grama de benzofenona você adicionaria, digamos, 5 ml por grama?
E quanto de hexamina?

Tentei fazer a primeira parte dessa síntese algumas vezes com os mesmos resultados, um pó esbranquiçado com m.p. variando de 118 a 121.

Eu tinha desistido dessa síntese, mas depois de revisitar este tópico e ver o excelente avanço do agilent1100DAD, vou tentar novamente.

Achei a "goma" da mistura sem solvente muito difícil de trabalhar, espero que um pouco de álcool ajude.

Então, só para esclarecer, após a adição de cloreto à benzofenona, adicione metanol, carbonato de potássio, acetato de amônio e hexamina?

 

[Marc-BenzoScam]

Bem, eu tenho uma pergunta: se a fabricação do Alprazolam é tão fácil e econômica, por que há tanta escassez dele?

 

[G.Patton]

Não posso dizer que a síntese seja muito fácil.

 

[Agilent1100DAD]

Sou um fabricante de todos os tipos de benzos

 

[catmando]

Qual o grau de secura do acetato de amônio e sua pureza?

 

[ging6910]

Pode me enviar um e-mail, por favor?

 

[catmando]

Tentei fazer a primeira parte dessa síntese algumas vezes sem sucesso, pois continuo obtendo um pó esbranquiçado de mp 118 g 121.

Na parte 1 dessa síntese, os traços de água nos regentes afetarão o sucesso? Qual é a importância de ter todos os regentes completamente anidros?

O acetato de amônio que tenho é 97%, seria esse o problema?
Eu o tenho secado em um dessecador com esferas de sílica gel entre 35 e 40 °C.
Esse acetato de amônio está bom ou você acha que preciso de acetato de amônio com mais de 99%?

Tive problemas com a mistura "sem solvente", que se acumula e é difícil de mexer (não tenho um agitador de cabeça).

 

[catmando]

Desculpe, sei que estou respondendo à minha própria pergunta, mas os regentes que não estiverem completamente anidros não devem ter nenhum efeito sobre essa síntese, pois qualquer traço de água em contato com o cloreto de cloroacetila se hidrolisaria rapidamente em gás HCL, tornando-os anidros.

Uma vez que um excesso de cloreto de cloroacetila é usado, um pouco de água não deve fazer diferença, não é mesmo?

 

[LazZzZz]

O cloreto de acetila poderia ser um substituto adequado quando se trata da acetilação da amina secundária para a amina terciária acetilada?
Além disso, a primeira etapa não precisaria usar o cloreto de ácido 2-aminoacético para a formação da imina?

 

[mithyl2]

até que ponto essa síntese pode ser ampliada de forma realista?

 

[experimentsci]

Olá, já tentei a primeira etapa da síntese sem solvente.
Sem sucesso, é muito difícil misturar os dois primeiros reagentes sem nenhum solvente.
Tornou-se uma massa muito pegajosa, que não era mais possível agitar.
Depois de algum tempo, continuei com essa primeira etapa. Meu resultado parecia bom, mas o laboratório para o qual o enviei me disse que o
resultado é apenas 2-Amino-5-cloro benzofenona.

Portanto, tive muito trabalho apenas para mudar a aparência óptica da 2-Amino-5-cloro benzofenona....

Talvez alguém tenha tido mais experiência com isso do que eu.

Ou talvez alguém tenha outra rota para a síntese do Alprazolam.

Atenciosamente

 

[riderofapocalypse]

Desculpe, pessoal, essa síntese não produzirá o primeiro composto. https://www.researchgate.net/public...he_result_of_a_failed_synthesis_of_alprazolam

Se você quiser apenas diazepam - erowid, o último sintetizador está ótimo!
https://patents.google.com/patent/CN104130201B/en - síntese funcional para alprazolam

 

[experimentsci]

Muito obrigado por essas informações. Você tem experiência na produção de Alprazolam?

 

[riderofapocalypse]

Experiência, sim, mas é difícil (gás nitrogênio, urotropina etc.) e é melhor encontrar produtos brutos (o que é difícil, China deathrow/india big fines). Faça suas perguntas e eu tentarei esclarecer.

 

[experimentsci]

Estou muito interessado em produzir Alprazolam. Mas quando você diz que essa rota de síntese não produzirá o alprazolam, então estou interessado em obter uma boa rota de trabalho.
Meu plano é produzir o alprazolam em grande escala. Você tem alguma experiência e uma rota de síntese favorita para isso?
Muito obrigado até o momento.

 

[riderofapocalypse]

Sim, siga a patente chinesa do Google fornecida por mim nesse tópico, basta adicionar 20% de tempo de reação a esses números .

A síntese indiana é uma besteira, ela não fornecerá nordiazepam.

 

[experimentsci]

Você poderia enviar a patente novamente, pois não a encontrei.
Muito obrigado até o momento.

 

[wrinkledmost]

A patente chinesa: https://patents.google.com/patent/CN104130201B/en

Não produz alprazolam, no título da patente está escrito que se trata de "alprazolam intermediate benzodiazepine thioketones"

Se você seguir as etapas 1 e 2 das formas de realização da patente chinesa, obterá 7-cloro-5-fenil-1H benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (nordiazepam)

A etapa 3, que requer a proteção do nitrogênio, apenas transforma a cetona do nordiazepam em uma tiona, de modo que a etapa 3 produz:

7-chloro-5-phenyl-1H benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-thione

Não tenho 100% de certeza disso, portanto, corrija-me se eu estiver errado.

@experimentsci, se você estiver tendo problemas com a criação de nordiazepam sem solvente, use a patente chinesa que listei e siga as etapas 1 e 2 da ilustração