Dextrometamfetamin fron Dextroamfetamin med hjälp av myrsyra och formaldehyd är det möjligt eller kommer det att vara racemisk metamfetamin.

[BlueDex]

Jag undrar om dextrometamfetamin kan tillverkas av dextroamfetamin eller om det skulle vara racemiskt. Tanken är att omvandla cirka 5 till 10 % av dextroamfetaminet till dextrometamfetamin genom att tillsätta 10 % myrsyra, ett litet överskott på kanske 11 % och formaldehyd 10 % till dextroamfetaminet för att få dextrometamfetamin 10 % och begränsa dextrodimetamfetaminet. Är det möjligt, eller kommer det att vara racemisk metamfetamin och spårmängder av dimetamfetamin

Att göra Dextrometamfetamin upp till 8% till 10%.

Begränsa Dextrodimetamfetamin till kanske 1% eller mindre.

Ett överskott av dextroamfetamin används för att begränsa bildandet av dextrodimetamfetamin.

Så blir det dextrometamfetamin eller rakemisk metamfetamin?!

 

[Doktor Faust]

Det korta svaret är: under reaktionsförhållandena är det nästan omöjligt att få fram någon betydande mängd metamfetaminmed utgångspunkt från amfetamin. Den enda produkten är N,N-dimetylamfetamin, tillsammans med den oreagerade amfetamin.

Reaktionen i fråga är Eschweiler-Clarke-proceduren, dvs. fullständig metylering av primära (och sekundära) aminer med formaldehyd och myrsyra. Detta är en gammal, men mycket effektiv metod för framställning av tertiära N,N-dimetylalkylaminer.

Det är osannolikt att någon betydande mängd av en sekundär amin (t.ex. metamfetamin) kommer att erhållas under reaktionsförhållandena, oavsett stökiometri. Sekundära aminer är i allmänhet mer reaktiva än primära, så de reagerar snabbt vidare och ger tertiära aminer. Dessutom kräver reaktionen förhöjda temperaturer (~100oC), vilket ytterligare minskar selektiviteten och möjligheten till bildning av sekundära aminer.

Om begränsade mängder myrsyra och formaldehyd används (alla mängder som är lägre än stökiometriska), bör den typiska sammansättningen av reaktionsblandningen vara som visas nedan:

Således är den önskade produkten 3 (dextrometamfetamin eller racemisk metamfetamin) kommer med största sannolikhet att saknas (för varje experimentell analys av reaktionsblandningen krävs åtminstone gaskromatografi, helst kopplad gaskromatografi-masspektrometri).

Även om en del metamfetamin produceras kommer dessutom blandningen (1 + 2 +3) skulle vara nästan omöjliga att separera i preparativ skala (t.ex. >1 g) på grund av liknande kokpunkter och andra egenskaper (alla tre aminerna är ganska flyktiga, vilket praktiskt taget utesluter kolonnkromatografi). Det enda valet skulle vara preparativ gaskromatografi eller preparativ HPLC, som båda är extremt dyra för de aktuella föreningarna. Därmed skulle hela experimentet vara praktiskt taget värdelöst.


Mekanistiskt involverar reaktionen hydridöverföringen från myrsyra, som visas nedan:

Frågan om racemiseringen är mer komplex, men den är endast relevant för den tertiära aminen 2. Den möjliga racemiseringen kan ske via den syrakatalyserade jämvikten mellan iminerna 1a och 1bsom visas nedan. Transaminering är också möjlig, vilket leder till keton 4 och metylamin 5. Alla dessa reaktioner är endast en möjlighet och kommer sannolikt inte att ske i någon större utsträckning.

Därför är det rimligt att förvänta sig att N,N-dimetylamin2 i goda utbyten som den enda produkten, sannolikt med liten eller ingen racemisering.

I allmänhet kräver den selektiva omvandlingen av primära aminer till de sekundära (t.ex. amfetamin till metamfetamin) olika syntetiska tillvägagångssätt. Till exempel reduktion av sekundära formamider med LiAlH4 eller DIBAL-H, eller alternativt N-alkylering av amidatanjoner, som härrör från sekundära karboxamider, såsom formamider, eller BOC-karbonater, följt av syrahydrolys. Vissa andra metoder finns också.

Slutligen framställs metamfetamin (dextro eller racemiskt) normalt inte från amfetamin i någon större skala, på grund av förfarandenas relativa komplexitet och låga kostnadseffektivitet. Det är dock inte omöjligt, om än inte med Eschweiler-Clarke-metoden.

 

[BlueDex]

Så förhöjda temperaturer innebär N,N-dimetyldextroamfetamin 5% och resterande 95% amfetamin. Det var bara att konvertera 10% av dextroamfetaminet till dextrometamfetamin. Kanske skulle det vara bättre att använda formaldehyd för att konvertera 10% av Dextroamphetamin med hjälp av Palladium på kol och aluminium Galinstan amalgam och endast 1% myrsyra under en koldioxid inert atmosfär. Min idé är att bara konvertera 10% av Dextroamphetamine till Dextromethamphetamine. Så kanske Formaldehyd 10% av det och Dextroamfetamin och Palladium på kol och aluminium Galinstan amalgam och 1% myrsyra och en koldioxid inert atmosfär. Temperatur 30 ° C och reaktionstid 24 timmar och sedan kanske 5% till 10% kommer att vara Dextrometamfetamin. Om fenyl-2-propanon och metylamin kan användas kan det vara racemisk metamfetamin. Om cyklohexyl-2-propanon och metylamin används kommer propylhexedrin att erhållas.

Monometylering av amfetaminer - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Som tidigare förklarats har alla varianter av formaldehydmetoden för att omvandla dextroamfetamim till dextrometamfetamin inget praktiskt värde, även om obetydliga mängder kan erhållas. Detta gäller oavsett vilka typer av reagenser/reaktanter som används eller deras relativa förhållande. Slutsatsen framgår definitivt av den stora mängden publicerad litteratur (artiklar, patent etc.), liksom av de faktiska experimenten med olika primära aminer, andra än själva amfetaminet. Det kan dock inte uteslutas att vissa forskare har försökt sig på reaktionen och publicerat resultaten någonstans.

Som också förklarats tidigare är det mycket svårt att i praktiken separera en blandning som innehåller amfetamin, metamfetamin och N,N-dimetylamfetamin. Användningen av preparativ gaskromatografi eller preparativ HPLC skulle förmodligen vara effektiv, men mycket opraktisk och dyr. Standardfraktionerad destillation under reducerat tryck kan inte separera blandningen, eftersom kokpunkterna för de tre aminerna ligger mycket nära varandra (alla tre har b.p. i intervallet ~200-210oC/760 mmHg, eller ~90oC/15 mmHg). I princip är det möjligt att åstadkomma separationen med hjälp av fraktionerad destillation med fraktionerad kolonn med spinningband, fig. 1 , även om utrustningen är mycket dyr (se t.ex. https://brinstrument. com/fractional-distillation/spinning-band-distillation) .

Fig. 1

Som tidigare nämnts finns det också alternativa metoder för att omvandla dextroamfetamin 1 till dextrometamfetamin 3. Två av dem visas här i detalj.

Notera. De specifika omvandlingar som visas i schema 1 och 2 har inte utförts experimentellt och förväntas endast fortsätta analogt med de många liknande reaktionerna, som faktiskt utfördes. Även om det är mycket troligt finns det således ingen garanti för att utbytena och de nödvändiga förhållandena kommer att vara som visas. I praktiken innebär det att den som utför syntesen måste göra en del experiment, justera reaktionsförhållandena och göra variationer av temperaturer, reaktionstider, relativa mängder av reaktanter och reagenser etc.

Goda teoretiska kunskaper i organisk kemi samt färdigheter i experimentell organisk syntes är obligatoriska. Dessutom ett välutrustat laboratorium.

METOD 1.

Omvandling av dextroamfetamin 1 till formamid 2följt av reduktion av formamidens karbonylgrupp till metylgrupp. Produkten är dextrometamfetamin 3Schema 1
De flesta primära aminer (om de inte är steriskt hindrade) reagerar direkt med etylformiat, vilket resulterar i motsvarande formamid. (Mekanistiskt är reaktionen aminolys). I allmänhet kan karbonylgruppen i karboxamider, inklusive formamider, reduceras till metylengruppen med hjälp av olika reduktionsmedel. Dessa inkluderar LiAlH4 (litiumaluminiumhydrid), DIBAL-H (diisobutylaluminiumhydrid), olika boraner (t.ex. BH3) etc.
Ett enkelt och lättanvänt reduktionsreagens består av en blandning av natriumborhydrid (NaBH4) och elementär jod (I2) i tetahydrofuran (THF). Det beskrevs för första gången i ett dokument som publicerades 1992 och har använts flitigt sedan dess.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Experimentuppgifterna finns i originalartikeln, som kan laddas ner med DOI nr 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 från adressen https://sci-hub.se/. Den finns också i många senare artiklar.

Schema 1

De alternativa reagenserna för reduktionen är LiAlH4 och DIBAL-H, som nämns ovan. De är mycket effektiva, men svårare att hantera, pyrofora och kan explodera i kontakt med vatten, alkoholer etc. (Båda är allmänt tillgängliga i handeln, den senare huvudsakligen i lösning).



METOD 2, Schema 2.

Bildning, alkylering och klyvning av BOC-derivat (karbamat) av dextroamfetamin 1

Primära aminer reagerar lätt med många acyleringsmedel (t.ex. karboxylsyraklorider, anhydrider etc.) och ger motsvarande karboxamider. När ett standardreagens som kallas BOC-anhydrid används blir produkten en BOC-karbamat. När det gäller dextroamfetamin 1har den resulterande karbamaten följande struktur 4, Schema 2. Reaktionen för att införa BOC-gruppen går normalt smidigt, med nära kvantitativa utbyten. Karbamater som 4har ett svagt surt väte, som visas i magenta, vilket kan avlägsnas med starka baser, typiskt natriumhydrid, NaH. Det resulterar i bildandet av ett salt 4adär anjonen är en måttligt stark nukleofil och kan N-alkyleras med olika halogenalkaner, i detta fall metyljodid. Den N-metylerade karbamaten 5 bör erhållas i goda utbyten. Det sista steget representerar klyvningen av BOC-gruppen, som är en syrakatalyserad reaktion. Den fortskrider lätt och ger den fria aminogruppen i form av saltet. (Denna allmänna reaktion är välkänd från peptidkemin).

Det finns ett antal litteraturrapporter om att deprotonerings- och alkyleringssteget kan utföras med användning av vattenhaltig NaOH istället för NaH i vattenfritt lösningsmedel (DMF). Dessa reaktioner sker under fasöverföringsförhållanden (PTC), dvs. i närvaro av kvartära ammoniumsalter, såsom TEBA eller TBAB, schema 2B. De kvartära salterna används ofta i stökiometriska mängder, även om de katalytiska varianterna också är vanliga. Den andra fasen i reaktionen är ett organiskt lösningsmedel som inte är blandbart med vatten, vanligen toluen. Generellt sett är det mindre sannolikt att PTC-reaktioner ger bra utbyten i reaktioner av denna typ (om ens några, eftersom de kan misslyckas helt). Dessutom uppstår ofta fler sidoprodukter. Ändå är de värda att försöka.