Uvod
V tej temi se lahko seznanite s sintezo tramadola (Ultram). Ta sintetični način je predstavljen kot dvostopenjska pot z dodatno sintezo predhodnika 3-litijskega anizola v drugi enostopenjski fazi sinteze. Ta metoda je preprosta in ne zahteva veliko drage steklene posode ali reagentov. Sinteza cikloheksanona (1) iz cikloheksanola je predstavljena v naslednji temi.
Tramadol [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoksifenil)cikloheksanol] ima dva stereogena centra na cikloheksanskem obroču. Tako lahko 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoksifenil)cikloheksanol obstaja v štirih različnih konfiguracijskih oblikah: Sintetična pot vodi do racemata (zmes 1:1) (1R,2R)-izomera in (1S,2S)-izomera kot glavnih produktov. Nastanejo tudi manjše količine racemične zmesi (1R,2S)-izomera in (1S,2R)-izomera. Izolacija (1R,2R)-izomera in (1S,2S)-izomera iz diastereomernega manjšega racemata [(1R,2S)-izomer in (1S,2R)-izomer] se izvede z rekristalizacijo hidrokloridov. Zdravilo tramadol je racemat hidrokloridov (1R,2R)-(+)- in (1S,2S)-(-)-enantiomerov. Rešitev racemata [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] je bila opisana z uporabo (R)-(-)- ali (S)-(+)-mandljeve kisline. Ta postopek se ne uporablja v industriji, saj se tramadol uporablja kot racemat, kljub znanim različnim fiziološkim učinkom (1R,2R)- in (1S,2S)-izomerov, saj je racemat pokazal večjo analgetično aktivnost kot kateri koli enantiomer pri živalih in ljudeh.
Tramadol [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoksifenil)cikloheksanol] ima dva stereogena centra na cikloheksanskem obroču. Tako lahko 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoksifenil)cikloheksanol obstaja v štirih različnih konfiguracijskih oblikah: Sintetična pot vodi do racemata (zmes 1:1) (1R,2R)-izomera in (1S,2S)-izomera kot glavnih produktov. Nastanejo tudi manjše količine racemične zmesi (1R,2S)-izomera in (1S,2R)-izomera. Izolacija (1R,2R)-izomera in (1S,2S)-izomera iz diastereomernega manjšega racemata [(1R,2S)-izomer in (1S,2R)-izomer] se izvede z rekristalizacijo hidrokloridov. Zdravilo tramadol je racemat hidrokloridov (1R,2R)-(+)- in (1S,2S)-(-)-enantiomerov. Rešitev racemata [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] je bila opisana z uporabo (R)-(-)- ali (S)-(+)-mandljeve kisline. Ta postopek se ne uporablja v industriji, saj se tramadol uporablja kot racemat, kljub znanim različnim fiziološkim učinkom (1R,2R)- in (1S,2S)-izomerov, saj je racemat pokazal večjo analgetično aktivnost kot kateri koli enantiomer pri živalih in ljudeh.
Oprema in steklovina.
- 100 ml in 50 ml bučke z okroglim dnom;
- povratni hladilnik;
- rotacijski uparjalnik;
- Vakuumski vir;
- Dewarjeva kopel;
- 100 mL x2; 50 mL x2 čaše;
- 1 L Buchnerjeva bučka in lij (ali Schottov filter);
- Laboratorijska tehtnica (primerna za 0,1 do 500 g);
- 10 mL lijak za kapljanje;
- 100 mL ločilni lijak;
- Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
- Dovolj je dušikov ali argonov balon 10-20 L (1 atm);
- Magnetnomešalo;
- steklena palica.
Reagenti.
- Ledena ocetna kislina, 20 ml;
- dimetilamin hidroklorid 0,652 g, 8 mmol;
- Cikloheksanon (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehid 0,24 g, 8 mmol;
- Aceton ~100 mL;
- 3-bromoanizol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahidrofuran (THF) 10 mL;
- n-butillitij (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Suhi led (trdni CO2);
- destilirana voda, 30 mL;
- dietil eter (Et2O) 95 mL;
- natrijev sulfat (NaSO4) ali magnezijev sulfat (MgSO4) 100 g brezvodnega;
- raztopina klorovodikove kisline (HCl) v dietiletru.
Tramadol hidroklorid [(±)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(m-metoksifenil)cikloheksanol hidroklorid]
Vrelišče: 388.1 °C pri 760 mm Hg;
Tališče: 180-181 °C;
Molekulska masa: 299,836 g/mol;
Gostota: 1,047 g/mL (20 °C);
Številka CAS: 36282-47-0.
2-dimetilaminometilcikloheksanona hidroklorid (2)
Zmes ledocetne kisline (20 mL), dimetilamin hidroklorida (0,652 g, 8 mmol), cikloheksanona (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) in paraformaldehida (0,24 g, 8 mmol) smo v 100 mL bučki z okroglim dnom in povratnim hladilnikom refluksirali 3 ure. Ocetno kislino in presežek cikloheksanona smo odstranili v vakuumu, ostanek pa smo očistili s kristalizacijo iz acetona in dobili (2) kot bele kristale (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Tramadolov hidroklorid (5)
Raztopini 3-bromoanizola (3) (0,823 g, 4,4 mmol) v suhem THF (10 mL) smo pri -78 °C (s suhim ledom v Dewarovi kopeli) v inertni atmosferi (argon ali nitrogent) v 50 mL bučki hruškaste oblike kapljično dodali 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol).
Raztopini 3-bromoanizola (3) (0,823 g, 4,4 mmol) v suhem THF (10 mL) smo pri -78 °C (s suhim ledom v Dewarovi kopeli) v inertni atmosferi (argon ali nitrogent) v 50 mL bučki hruškaste oblike kapljično dodali 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol).
Mešanico smo pri isti temperaturi mešali 45 min, nato pa smo po kapljicah dodali raztopino 2-dimetilaminometil-cikloheksanona (2) (0,62 g, 4 mmol proste baze) v suhem THF. Nastalo zmes smo pri -78 °C mešali 2 uri in topilo odstranili v vakuumu.
Dodana je bila voda (30 mL), produkt pa je bil ekstrahiran z etil etrom (3 x 30 mL). Ekstrakte smo posušili nad natrijevim sulfatom, filtrirali na Buchnerjevi bučki in izparili v vakuumu. Ostanek smo obdelali s 5 mL etil etra, nasičenega z vodikovim kloridom; etil eter smo uparili v vakuumu, nastalo trdno snov pa smo očistili s kristalizacijo iz acetona. Tramadolov hidroklorid (1) smo dobili kot bele kristale (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
Last edited:
