După cum s-a explicat anterior, orice variație a abordării formaldehidei pentru conversia dextroamfetamimei în dextrometanfetamină nu are nicio valoare practică, deși se pot obține cantități nesemnificative. Acest lucru este valabil indiferent de tipurile de reactivi/reactivi utilizați sau de raportul lor relativ. Concluzia reiese în mod definitiv din literatura de specialitate publicată (lucrări, brevete etc.), precum și din experimentele efective pe diferite amine primare, altele decât amfetamina însăși. Cu toate acestea, nu se poate exclude faptul că unii cercetători au încercat reacția și au publicat rezultatele undeva.
De asemenea, s-a explicat anterior că separarea practică a oricărui amestec care conține amfetamină, metamfetamină și
N,N-dimetil amfetamină este foarte dificilă. Utilizarea cromatografiei gazoase pregătitoare sau a HPLC pregătitoare ar fi probabil eficientă, dar foarte puțin practică și costisitoare. Distilarea fracționată standard, sub presiune redusă, nu poate separa amestecul, deoarece punctele de fierbere ale celor trei amine sunt foarte apropiate (toate trei au p.i.b. în intervalul ~200-210oC/760 mmHg, sau ~90oC/15 mmHg). În principiu, separarea se poate realiza prin distilare fracționată cu coloană fracționată cu bandă rotativă, figura 1, deși echipamentul este foarte scump (a se vedea, de exemplu,
https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).
Fig. 1
De asemenea, menționate anterior, există metode alternative de conversie a dextroamfetaminei
1 în dextrometanfetamină
3. Două dintre acestea sunt prezentate aici în detaliu.
Notă. Transformările specifice prezentate în schemele 1 și 2 nu au fost efectuate experimental și se așteaptă doar să se desfășoare prin analogie cu numeroasele reacții similare, care au fost efectuate în realitate. Prin urmare, deși este foarte probabil, nu există nicio garanție că randamentele și condițiile necesare vor fi cele prezentate. În practică, aceasta înseamnă că oricine efectuează sinteza va trebui să facă unele experimente, să ajusteze condițiile de reacție și să facă variații ale temperaturilor, timpilor de reacție, cantităților relative de reactanți și reactivi etc.
Este obligatorie o bună cunoaștere teoretică în domeniul chimiei organice, precum și competența în sinteza organică experimentală. De asemenea, un laborator solid echipat.
METODA 1.
Conversia dextroamfetaminei
1 în formamidă
2, urmată de reducerea grupării carbonil din formamidă la gruparea metil. Produsul este dextrometanfetamina
3, Schema 1
Majoritatea aminelor primare (dacă nu sunt împiedicate steric) reacționează direct cu formatul de etil, rezultând formamida corespunzătoare. (Din punct de vedere mecanic, reacția este aminoliza). În general, grupa carbonil a carboxamidelor, inclusiv a formamidelor, poate fi redusă la grupa metilen, folosind diverși agenți reducători. Aceștia includ LiAlH4 (hidrură de litiu-aluminiu), DIBAL-H (hidrură de di-izobutil-aluminiu), diferiți borani (de exemplu BH3) etc.
Un reactiv de reducere simplu și ușor de utilizat constă într-un amestec de borohidridă de sodiu (NaBH4) și iod elementar (I2), în tetahidrofuran (THF). Acesta a fost descris pentru prima dată într-o lucrare publicată în 1992 și utilizat pe scară largă de atunci.
(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Detaliile experimentale sunt prezentate în lucrarea originală, care poate fi descărcată, folosind DOI nr. 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 de la adresa
https://sci-hub.se/. Se regăsește, de asemenea, în multe lucrări ulterioare.
Schema 1
Reactivii alternativi pentru reducere sunt LiAlH4 și DIBAL-H, menționați mai sus. Deși foarte eficienți, aceștia sunt mai dificil de manevrat, piroforici și pot exploda în contact cu apa, alcoolii etc. (Ambii sunt disponibili pe scară largă în comerț, cel din urmă în principal în soluție).
METODA 2, schema 2.
Formarea, alchilarea și scindarea derivatului BOC (carbamat) al dextroamfetaminei 1
Aminele primare reacționează ușor cu mulți agenți de acilare (de exemplu, cloruri de acid carboxilic, anhidride etc.), dând carboxamidele corespunzătoare. Atunci când se utilizează un reactiv standard cunoscut sub numele de anhidridă BOC, produsul este un carbamat BOC. În cazul dextroamfetaminei 1, structura carbamatului rezultat este 4, schema 2. Reacția de introducere a grupării BOC se desfășoară în mod normal fără probleme, în randamente aproape cantitative. Carbamații ca 4, posedă un hidrogen ușor acid, indicat în magenta, care poate fi îndepărtat de baze puternice, de obicei hidrură de sodiu, NaH. Aceasta duce la formarea unei sări 4a, în care anionul este un nucleofil moderat de puternic și poate fi N-alchilat cu diferiți halogeni alcani, în acest caz iodura de metil. Carbamatul N-metilat5 ar trebui să se obțină în randamente bune. Etapa finală reprezintă scindarea grupării BOC, care este o reacție catalizată de un acid. Aceasta decurge ușor și furnizează grupa amino liberă, sub formă de sare (această reacție generală este bine cunoscută din chimia peptidelor).
Există o serie de rapoarte în literatura de specialitate conform cărora etapa de deprotonare și alchilare poate fi efectuată folosind NaOH apos în loc de NaH în solvent anhidru (DMF). Aceste reacții au loc în condiții de transfer de fază (PTC), adică în prezența sărurilor cuaternare de amoniu, cum ar fi TEBA sau TBAB, schema 2B. Sărurile cuaternare sunt adesea utilizate în cantități stoechiometrice, deși variantele catalitice sunt, de asemenea, comune. A doua fază în reacție este un solvent organic nemiscibil cu apa, de obicei toluen. În general, reacțiile PTC sunt mai puțin susceptibile de a asigura randamente bune în reacțiile de acest tip (dacă există, deoarece acestea pot eșua complet). De asemenea, sunt adesea întâlniți mai mulți produse secundare. Cu toate acestea, merită încercate.
