Síntese de Tramadol (Ultram)

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,951
Solutions
3
Reaction score
3,318
Points
113
Deals
1

Introdução
6rNxX0Sqsj

Neste tópico, pode aprender a síntese do Tramadol (Ultram). Esta forma sintética apresenta-se como um caminho de duas etapas com síntese adicional do precursor anisol de 3-lítio na segunda etapa de síntese de um pote. Este método é elementar e não requer muitos objectos de vidro ou reagentes dispendiosos. A síntese da ciclo-hexanona (1) a partir do ciclo-hexanol está representada no seguinte tema:

O tramadol [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoxifenil)ciclo-hexanol] tem dois centros estereogénicos no anel ciclo-hexano. Assim, o 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol pode existir em quatro formas configuracionais diferentes: A via de síntese conduz ao racemato (mistura 1:1) do isómero (1R,2R) e ao isómero (1S,2S) como produtos principais. Formam-se também pequenas quantidades da mistura racémica do isómero (1R,2S) e do isómero (1S,2R). O isolamento do isómero (1R,2R)e do isómero (1S,2S)do racemato menor diastereomérico [(1R,2S)-isómero e (1S,2R)-isómero] é realizado pela recristalização dos cloridratos. O medicamento tramadol é um racemato dos cloridratos dos enantiómeros (1R,2R)-(+)- e (1S,2S)-(-)-. A resolução do racemato [(1R,2R)-(+)-isómero / (1S,2S)-(-)-isómero] foi descrita utilizando ácido (R)-(-)- ou (S)-(+)-mandélico. Este processo não tem aplicação industrial, uma vez que o tramadol é utilizado como um racemato, apesar dos efeitos fisiológicos diferentes conhecidos dos isómeros (1R,2R)- e (1S,2S)-, uma vez que o racemato mostrou uma atividade analgésica mais elevada do que qualquer um dos enantiómeros em animais e em seres humanos.
HxuN2FVW3f

Equipamento e material de vidro.

Reagentes.

  • Ácido acético glacial, 20 mL;
  • Cloridrato de dimetilamina 0,652 g, 8 mmol;
  • Ciclohexanona (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
  • Paraformaldeído 0,24 g, 8 mmol;
  • Acetona ~100 mL;
  • 3-Bromoanisol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
  • Tetrahidrofurano (THF) 10 mL;
  • n-Butilítio (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
  • Gelo seco (CO2 sólido);
  • Água destilada, 30 mL;
  • Éter dietílico (Et2O) 95 mL;
  • Sulfato de sódio (NaSO4) ou sulfato de magnésio (MgSO4) 100 g anidro;
  • Solução de éter dietílico de ácido clorídrico (HCl).
9ukoAWNdLa

Cloridrato de tramadol [(±)-trans-2-[(Dimetilamino)metil]-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol]
Ponto de ebulição: 388.1 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 180-181 °C;
Peso molecular: 299,836 g/mol;
Densidade: 1,047 g/mL (20 °C);
Número CAS: 36282-47-0.

Cloridrato de 2-dimetilaminometilciclohexanona (2)

Uma mistura de ácido acético glacial (20 mL), cloridrato de dimetilamina (0,652 g, 8 mmol), ciclohexanona (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) e paraformaldeído (0,24 g, 8 mmol), foi refluxada durante 3 h num balão de fundo redondo de 100 mL com condensador de refluxo. Oácido acético e o excesso de ciclo-hexanona foram removidos no vácuo e o resíduo foi purificado por cristalização a partir de acetona, obtendo-se (2) como cristais brancos (1,16 g, 76 %), p.f. 154-155 °C.
N2Bgkd3hnQ
Cloridrato de tramadol (5)
A uma solução de 3-bromoanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) em THF seco (10 mL), adicionou-se 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) gota a gota a -78 °C (com gelo seco num banho de Dewar) sob atmosfera inerte (árgon ou nitrogénio) num balão em forma de pera de 50 mL.
AgIjCMLiKJ
A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 45 minutos e uma solução de 2-dimetilaminometil-ciclohexanona (2) (0,62 g, 4 mmol de base livre) em THF seco foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 2 h e o solvente foi removido no vácuo.
KQWfSLrcBR

Foi adicionada água (30 mL) e o produto foi extraído com éter etílico (3 x 30 mL). Os extractos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados num balão de Buchner e evaporados no vácuo. O resíduo foi tratado com 5 mL de éter etílico saturado com cloreto de hidrogénio; o éter etílico foi evaporado no vácuo e o sólido resultante foi purificado por cristalização a partir de acetona. Ocloridrato de tramadol (1) foi obtido sob a forma de cristais brancos (0,94 g, 78,6 %), com um pH de 168-175 °C.
 
Last edited:

Plinius

Don't buy from me
Resident
Language
🇬🇧
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
18
Points
8
Muito obrigado por este processo de síntese ☺️
Tenho algumas perguntas!


1 - Em primeiro lugar, vejo um erro, ou um disparate: na imagem, o cloridrato de Mannich.HCl (cloridrato de 2-dimetilaminometilciclohexanona) está bem desenhado com a parte HCl, e no texto, está bem preciso "4mmol de base livre", por isso algo está errado, e provavelmente a imagem, porque a patente US6469213 fala em passar o cloridrato de Mannich para a base, com solventes caros.
Se fosse possível não passar o HCl de Mannich numa base (base livre) seria muito mais fácil.

2 - Porquê usar a baixa temperatura de -78°C ao contrário da patente que aumenta a temperatura a 50°C?
Porque é realmente mais simples fazer isto a temperaturas clássicas de laboratório... Talvez para evitar o refluxo?

Acho que a parte do composto de lítio poderia ser substituída por pó de magnésio sólido, que é realmente mais barato e acessível.

3 - O Tolueno dissolve o Cloridrato de Tramadol? Quero dizer, para substituir o éter etílico do processo acima.

Obrigado pela vossa ajuda 😌
E desejo um bom ano novo a todos!
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,951
Solutions
3
Reaction score
3,318
Points
113
Deals
1
Olá. Muito obrigado. Tenha um bom ano também =)
1- Há um erro, obrigado pela sua atenção. Já o corrigi. Tem de utilizar a base livre (ver artigo).
2- Pelo que sei, uma temperatura mais elevada dá origem a mais produtos secundários e reduz o rendimento pretendido.
3- Não sei responder com certeza. Recomendo que tente DCM ou clorofórmio (quase o mesmo momento de dipolo).

Fonte:
Síntese de Tramadol e Análogos
Cuauhtémoc Alvarado,* Ángel Guzmán*, Eduardo Díaz, e Rocío Patiño
Instituto de Química, Universidad Nacional Autónoma de México, Circuito Exterior Ciudad
 

Attachments

  • fl8nwtgV9T.pdf
    162.3 KB · Views: 1,256

Plinius

Don't buy from me
Resident
Language
🇬🇧
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
18
Points
8
Muito obrigado por esta resposta rápida e pela correção!
Ótimo, este artigo mexicano é muito interessante e útil, obrigado!

Tem processo para trazer o Cloridrato de Mannich para a base?
Pretendo usar solução de NH3 porque vi que o NH4Cl (produto indesejado) é quase não solúvel no éter dietílico, que é usado para extrair o Tramadol no final. Assim, poderia ser uma boa maneira.
(talvez NaOH ou NaHCO3 fosse melhor...)

E outra pergunta (desculpem!): se, desde o início, usarmos apenas Dimetilamina pura em solução de metanol ou etanol, para formar Mannich, sem HCl, poderia ficar uma base livre de Mannich? (pronta a usar).

E só para mim, vou tentar ver se o éter etílico pode ser substituído por acetato de etilo como na patente US6469213.
 

Attachments

  • NirUBXsj8u.pdf
    433.7 KB · Views: 1,180

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,951
Solutions
3
Reaction score
3,318
Points
113
Deals
1
>>>Pretendo usar uma solução de NH3
Penso que a solução de NH3 é um bom caminho.
>>>se, desde o início, usássemos apenas Dimetilamina pura em solução de metanol ou etanol, para formar Mannich, sem HCl, poderia permanecer uma base livre de Mannich ? (pronta a usar).
Porque não. A dimetilamina tem 7 *C bp. Bastante difícil de manusear. Partilhe os seus resultados aqui, por favor.
 

HairyPoppins

Don't buy from me
Resident
Language
🇺🇸
Joined
Oct 27, 2022
Messages
53
Reaction score
25
Points
18
Provavelmente uma pergunta de principiante, mas porque é que o benzilo é retirado?
 

HairyPoppins

Don't buy from me
Resident
Language
🇺🇸
Joined
Oct 27, 2022
Messages
53
Reaction score
25
Points
18
Porque não benzaldeído . metlamina hcl, e (ciclohexanona ou talvez mek)?
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,951
Solutions
3
Reaction score
3,318
Points
113
Deals
1
O que é que quer dizer? :unsure:
 

HairyPoppins

Don't buy from me
Resident
Language
🇺🇸
Joined
Oct 27, 2022
Messages
53
Reaction score
25
Points
18
Na patente, o cloridrato de benzilmetilamina é designado por
ciclo-hexanona 9 (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) e paraformaldeído.

Pergunto se o benzaldeído, a metlamina hcl e a butanona podem substituir esses materiais de partida?
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Language
🇬🇧
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
18
Points
8
Estou a ter algumas dificuldades em obter a base de Mannich.
Passei a dimetilamina a cloridrato, depois sintetizei o HCl de Mannich e fi-lo evaporar a 60°C à pressão ambiente.
Colhi uma espécie de cola amarelada (veja a foto) que supostamente seria o Mannich.HCl, e então, passei-o para a base com uma solução de 3g de água com 0,97g de NaOH.
Tentei extrair a base de Mannich com uma mistura de Tolueno e TMBE e fiz evaporar a 70°C : e não consegui! Após algumas horas, só restavam 0,5mL de líquido escuro/alaranjado, mas sem vestígios de cristais.
Então comecei novamente a colocar a mesma mistura de solvente em agitação magnética durante 30 minutos a 50°C desta vez (à temperatura ambiente no primeiro, e apenas 2 minutos de agitação).
Verei amanhã, após a evaporação.

Há um erro algures, apesar de eu estar a seguir um método testado!
 

Attachments

  • BUI1PG2VJt.jpg
    BUI1PG2VJt.jpg
    552.8 KB · Views: 459
  • zKvx1EjsWN.jpg
    zKvx1EjsWN.jpg
    1.2 MB · Views: 492
  • TNx6yf2Xtp.jpg
    TNx6yf2Xtp.jpg
    577.8 KB · Views: 442
  • iKrx50SQfN.jpg
    iKrx50SQfN.jpg
    337.2 KB · Views: 444

Plinius

Don't buy from me
Resident
Language
🇬🇧
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
18
Points
8
A primeira tentativa foi um fracasso total.
Fiz outra tentativa, com mais atenção, e foi melhor.
O metanol foi substituído por etanol; e para passar o Mannich.HCl a base, usei solução de NH3 (ao contrário da solução de NaOH) porque li noutra patente um pH de 10,8, logo, a base de NaOH era demasiado alta e talvez a causa da destruição do rendimento/molécula ?
Dissolvi a base em Tolueno e utilizo-a na fase seguinte (como noutra fonte).
Vou evaporá-los sob vácuo e ver os resíduos. Espero bem que seja tramadol, pronto para recristalização.
 
View previous replies…

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,951
Solutions
3
Reaction score
3,318
Points
113
Deals
1
Hi
Foi uma boa ideia. Espero que consigas obter o produto. Aguardo com expetativa os vossos resultados!
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Language
🇬🇧
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
18
Points
8
Colho uma fase oleosa em base, que se dissolve em água na sua forma de HCl.
Fiz a cristalização e obtive uma pasta castanha, não muito boa... Comi-o numa cápsula, 130mg, e não notei qualquer efeito.

Então comecei novamente com a base de Mannich, sintetizada sem o uso de HCl para permanecer básica. Após a evaporação obtive a mistura oleosa da foto abaixo.
Pensei que fosse um fracasso novamente, porque li que eram cristais à temperatura ambiente, mas alguns laboratórios vendem-no a 96% na forma líquida, por isso é um alívio !!
Lancei a última reação de Grignard. Quando estiver concluída e testada, farei uma atualização.
 

Attachments

  • dxbaQZC57T.jpg
    dxbaQZC57T.jpg
    512.8 KB · Views: 439

VidaliaOnions

Don't buy from me
New Member
Joined
Feb 23, 2023
Messages
1
Reaction score
0
Points
1
Se o teu amigo comeu uma cápsula de uma substância oleosa castanha que obviamente não é tramadol, não deves consumir o produto final sem teres a certeza de que é o que é e que as reacções foram bem sucedidas. O que é que se passa com o teu filho?
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Language
🇬🇧
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
18
Points
8
Já fiz uma extração ácido-base, pelo que a molécula pertencia obviamente a uma família conhecida, na qual, tanto quanto sei, ninguém obteve um LD50 próximo deste nível.
Não se preocupem por mim!
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Language
🇬🇧
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
18
Points
8
Olá a todos,

Depois de mais de 8 tentativas, não consegui produzir Tramadol, pelo menos, não mais do que 5mg, mas provavelmente outra molécula.

A minha reação de Grignard está correcta, a temperatura para inflamar o 3-Bromoanisol + flocos de Mg parece ser 70°C +/-2°C sob agitação constante (a agitação é importante para arranhar a superfície do Mg e remover o óxido. Pelo menos num ponto positivo.

Depois penso que o meu problema vem da síntese de Mannich: o meu produto NÃO cristaliza em acetona: os cristais estão a formar automaticamente uma fase líquida mais densa.
Retiro 95% da acetona e faço evaporar a fase líquida mais densa numa placa a 60°C, para obter cristais brancos.

Mas depois, se eu tentar recristalizá-los novamente a partir da acetona, da mesma forma, o produto perde 70% do peso e mantém as mesmas propriedades.

Como o cloridrato de 2-dimetilaminometil-ciclohexanona deve fundir perto de 157-158°C, presumo que não seja o Mannich.HCl esperado, certo?

Alguém me pode dar alguma dica? Ou melhor, tente ele próprio e partilhe o seu resultado, por favor?

(aqui, uma foto do Mannich.HCl "falso" bruto 10mmol, antes da recristalização).
 

Attachments

  • gfz01QYmLN.jpg
    gfz01QYmLN.jpg
    1.2 MB · Views: 442

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,951
Solutions
3
Reaction score
3,318
Points
113
Deals
1
Utiliza-se acetona pura e seca? Olá, peço desculpa pela resposta longa. Não tinha visto a sua pergunta.
 
View previous replies…

Plinius

Don't buy from me
Resident
Language
🇬🇧
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
18
Points
8
Olá, eu também sou muito, muito lento, como podem ver!
Eu uso acetona "pura" da loja de ferragens, mm, quer dizer que esse tipo de acetona não é puro?
Tenho acesso a acetona de laboratório, mas é muito mais cara... Talvez devesse fazer uma destilação fraccionada da acetona comercial?
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,951
Solutions
3
Reaction score
3,318
Points
113
Deals
1
Penso que é preciso ter a certeza de que é preciso destilar em acetona e secar.
 

Alojz

Don't buy from me
Resident
Language
🇩🇪
Joined
Feb 11, 2023
Messages
21
Reaction score
6
Points
3
Pode publicar uma contribuição para a produção de tilidina
 
Top