Dextrometanfetamina a partir de dextroanfetamina usando ácido fórmico e formaldeído é possível ou será metanfetamina racêmica.

[BlueDex]

Gostaria de saber se a dextrometanfetamina pode ser produzida a partir da dextroanfetamina ou se ela seria racêmica. A ideia é transformar cerca de 5% a 10% da dextroanfetamina em dextrometanfetamina, adicionando 10% de ácido fórmico em ligeiro excesso, talvez 11%, e 10% de formaldeído à dextroanfetamina para obter 10% de dextrometanfetamina e limitar a dextrodimetanfetamina. Isso é possível ou será metanfetamina racêmica e traços de dimetanfetamina?

Fazendo com que a dextrometanfetamina chegue a 8% a 10%.

Limitar a dextrodimetanfetamina a talvez 1% ou menos.

Um excesso de dextroanfetamina é usado para limitar a formação de dextrodimetanfetamina.

Então, será Dextrometanfetamina ou Metanfetamina Racêmica?

 

[Doktor Faust]

A resposta curta é: sob as condições da reação, é quase impossível obter qualquer quantidade significativa de metanfetaminaa partir da anfetamina. O único produto é N,N-dimetilanfetaminajuntamente com a anfetamina.

A reação em questão é o procedimento Eschweiler-Clarke, ou seja, metilação exaustiva de aminas primárias (e secundárias), usando formaldeído e ácido fórmico. Esse é um método antigo, mas altamente eficiente, para a preparação de N,N-dimetil-alquil aminas terciárias.

É improvável que qualquer quantidade significativa de uma amina secundária (ou seja, metanfetamina) seja obtida sob as condições da reação, independentemente da estequiometria. As aminas secundárias geralmente são mais reativas do que as primárias e, portanto, reagem rapidamente, produzindo aminas terciárias. Além disso, a reação requer temperaturas elevadas (~100oC), reduzindo ainda mais a seletividade e a possibilidade de formação de aminas secundárias.

No caso do uso de quantidades limitadas de ácido fórmico e formaldeído (qualquer quantidade menor que a estequiométrica), a composição típica da mistura de reação deve ser a mostrada abaixo:

Assim, o produto desejado 3 (dextrometanfetamina ou metanfetamina racêmica) estará ausente, quase com certeza. (Qualquer análise experimental da mistura de reação requer, no mínimo, cromatografia gasosa, preferencialmente cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa).

Além disso, mesmo que alguma metanfetamina seja produzida, a mistura (1 + 2 +3) seria quase impossível separar em uma escala preparativa (por exemplo, >1 g), devido aos pontos de ebulição semelhantes e outras características (todas as três aminas são bastante voláteis, praticamente impossibilitando a cromatografia em coluna). A única opção seria a cromatografia gasosa preparativa ou a HPLC preparativa, ambas extremamente caras para os compostos em questão. Assim, todo o experimento seria praticamente inútil.


Mecanisticamente, a reação envolve a transferência de hidreto do ácido fórmico, conforme mostrado abaixo:

A questão relativa à racemização é mais complexa, mas é relevante apenas para a amina terciária 2. A possível racemização pode ocorrer por meio do equilíbrio catalisado por ácido das iminas 1a e 1bmostrado abaixo. Além disso, a transaminação é possível, levando à cetona 4 e metilamina 5. Todas essas reações são apenas uma possibilidade, não sendo provável que ocorram em uma extensão significativa.

Portanto, é razoável esperar que a N,N-dimetilamina 2 em bons rendimentos como o único produto, provavelmente com pouca ou nenhuma racemização.

Em geral, a conversão seletiva de aminas primárias em secundárias (por exemplo, anfetamina em metanfetamina) requer diferentes abordagens sintéticas. Por exemplo, redução de formamidas secundárias com LiAlH4 ou DIBAL-H ou, alternativamente, N-alquilação de ânions de amidato, derivados de carboxamidas secundárias, como formamidas ou carbonatos de BOC, seguidos de hidrólise ácida. Existem também outros métodos.

Por fim, a metanfetamina (dextro ou racêmica) normalmente não é preparada a partir da anfetamina em nenhuma escala significativa, devido à relativa complexidade dos procedimentos e à baixa relação custo-benefício. Entretanto, não é impossível, embora não se use o procedimento de Eschweiler-Clarke.

 

[BlueDex]

Portanto, temperaturas elevadas significam N,N-Dimetildextroanfetamina 5% e sobras de 95% de anfetamina. Era apenas para converter 10% da Dextroanfetamina em Dextrometanfetamina. Talvez fosse melhor usar o formaldeído para converter 10% da dextroanfetamina usando paládio em amálgama de carbono e alumínio galinstan e apenas 1% de ácido fórmico em uma atmosfera inerte de dióxido de carbono. Minha ideia é converter apenas 10% da dextroanfetamina em dextrometanfetamina. Então, talvez 10% de formaldeído e dextroanfetamina e paládio sobre amálgama de carbono e alumínio galinstan e 1% de ácido fórmico e uma atmosfera inerte de dióxido de carbono. Temperatura de 30°C e tempo de reação de 24 horas e, então, talvez 5% a 10% sejam dextrometanfetamina. Se a fenil-2-propanona e a metilamina puderem ser usadas, então pode ser metanfetamina racêmica. Se forem usadas ciclohexil-2-propanona e metilamina, será obtida propilhexedrina.

Monometilação de anfetaminas - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Como explicado anteriormente, qualquer variação da abordagem do formaldeído para converter dextroanfetamina em dextrometanfetamina não tem valor prático, embora quantidades insignificantes possam ser obtidas. Isso é verdadeiro independentemente dos tipos de reagentes/reagentes usados ou de sua proporção relativa. A conclusão definitiva emerge da grande quantidade de literatura publicada (artigos, patentes etc.), bem como dos experimentos reais com várias aminas primárias, além da própria anfetamina. Entretanto, não se pode descartar a possibilidade de que algumas pesquisas tenham tentado a reação e publicado os resultados em algum lugar.

Também explicado anteriormente, a separação prática de qualquer mistura contendo anfetamina, metanfetamina e N,N-dimetilanfetamina é muito difícil. O uso de cromatografia gasosa preparativa ou HPLC preparativo provavelmente seria eficaz, mas altamente impraticável e caro. A destilação fracionada padrão, sob pressão reduzida, não pode separar a mistura, porque os pontos de ebulição das três aminas são muito próximos (todas as três têm p.b. na faixa de ~200-210oC/760 mmHg ou ~90oC/15 mmHg). Em princípio, é possível realizar a separação usando destilação fracionada com coluna fracionada de banda giratória, Fig. 1, embora o equipamento seja muito caro (consulte, por exemplo, https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Fig. 1

Também mencionado anteriormente, existem métodos alternativos para converter a dextroanfetamina 1 em dextrometanfetamina 3. Dois deles são mostrados aqui em detalhes.

Observação. As transformações específicas mostradas nos Esquemas 1 e 2 não foram realizadas experimentalmente e espera-se que ocorram apenas por analogia com as inúmeras reações semelhantes que foram realmente realizadas. Portanto, embora seja muito provável, não há garantia de que os rendimentos e as condições necessárias sejam os apresentados. Na prática, isso significa que qualquer pessoa que realize a síntese precisará fazer alguns experimentos, ajustando as condições da reação e fazendo variações de temperaturas, tempos de reação, quantidades relativas dos reagentes e reagentes etc.

É obrigatório um bom conhecimento teórico de química orgânica, bem como a proficiência em síntese orgânica experimental. Além disso, um laboratório solidamente equipado.

MÉTODO 1.

Conversão da dextroanfetamina 1 em formamida 2seguida pela redução do grupo carbonila da formamida ao grupo metila. O produto é a dextrometanfetamina 3Esquema 1
A maioria das aminas primárias (se não forem estericamente impedidas) reage diretamente com o formiato de etila, resultando na formamida correspondente. (Mecanicamente, a reação é a aminólise). Em geral, o grupo carbonila das carboxamidas, incluindo as formamidas, pode ser reduzido ao grupo metileno, usando vários agentes redutores. Esses incluem LiAlH4 (hidreto de lítio e alumínio), DIBAL-H (hidreto de di-isobutil alumínio), vários boranos (por exemplo, BH3) etc.
Um reagente redutor simples e fácil de usar consiste em uma mistura de borohidreto de sódio (NaBH4) e iodo elementar (I2), em teta-hidrofurano (THF). Ele foi descrito pela primeira vez em um artigo publicado em 1992 e usado extensivamente desde então.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Os detalhes experimentais são fornecidos no artigo original, que pode ser baixado, usando o número DOI 10.1016/S0040-4020(01)81236-9, do endereço https://sci-hub.se/. Ele também é encontrado em muitos artigos posteriores.

Esquema 1

Os reagentes alternativos para a redução são LiAlH4 e DIBAL-H, mencionados acima. Embora muito eficazes, eles são mais difíceis de manusear, pirofóricos e podem explodir em contato com água, álcoois etc. (ambos estão amplamente disponíveis comercialmente, sendo que o último está principalmente na solução).



MÉTODO 2, Esquema 2.

Formação, alquilação e clivagem do derivado BOC (carbamato) da dextroanfetamina 1

As aminas primárias reagem facilmente com muitos agentes de acilação (por exemplo, cloretos de ácido carboxílico, anidridos etc.), fornecendo as carboxamidas correspondentes. Quando um reagente padrão conhecido como anidrido BOC é usado, o produto é um carbamato BOC. No caso da dextroanfetamina 1a estrutura do carbamato resultante é 4Esquema 2. A reação de introdução do grupo BOC normalmente ocorre sem problemas, com rendimentos quase quantitativos. Carbamatos como 4possuem um hidrogênio levemente ácido, mostrado em magenta, que pode ser removido por bases fortes, normalmente hidreto de sódio, NaH. Isso resulta na formação de um sal 4ano qual o ânion é um nucleófilo moderadamente forte e pode ser N-alquilado com vários alcanos halógenos, nesse caso, iodeto de metila. O carbamato N-metilado5 deve ser obtido com bons rendimentos. A etapa final representa a clivagem do grupo BOC, que é uma reação catalisada por ácido. Ela ocorre facilmente e fornece o grupo amino livre, na forma de sal (essa reação geral é bem conhecida na química de peptídeos).

Há vários relatos na literatura de que a etapa de desprotonação e alquilação pode ser realizada usando NaOH aquoso em vez de NaH em solvente anidro (DMF). Essas reações ocorrem em condições de transferência de fase (PTC), ou seja, na presença de sais de amônio quaternário, como TEBA ou TBAB, Esquema 2B. Os sais quaternários são frequentemente usados em quantidades estequiométricas, embora as variantes catalíticas também sejam comuns. A segunda fase da reação é um solvente orgânico imiscível com água, geralmente tolueno. Em geral, a reação de PTC tem menos probabilidade de garantir bons rendimentos nas reações desse tipo (se houver, pois elas podem falhar completamente). Além disso, é comum encontrar mais produtos secundários. No entanto, vale a pena tentar.