Dekstrometamfetamina z dekstroamfetaminy przy użyciu kwasu mrówkowego i formaldehydu - czy to możliwe, czy będzie to racemiczna metamfetamina?

[BlueDex]

Zastanawiałem się, czy dekstrometamfetamina może być wytwarzana z dekstroamfetaminy, czy też będzie racemiczna. Pomysł polega na przekształceniu około 5% do 10% dekstroamfetaminy w dekstrometamfetaminę poprzez dodanie 10% kwasu mrówkowego z niewielkim nadmiarem, może 11% i formaldehydu 10% do dekstroamfetaminy, aby uzyskać dekstrometamfetaminę 10% i ograniczyć dekstrodimetamfetaminę. Czy to możliwe, czy będzie to racemiczna metamfetamina i śladowe ilości dimetamfetaminy?

Uzyskanie dekstrometamfetaminy na poziomie od 8% do 10%.

Ograniczenie dekstrodimetamfetaminy do 1% lub mniej.

Nadmiar dekstroamfetaminy jest stosowany w celu ograniczenia powstawania dekstrodimetamfetaminy.

Czy więc będzie to dekstrometamfetamina, czy racemiczna metamfetamina?

 

[Doktor Faust]

Krótka odpowiedź brzmi: w warunkach reakcji prawie niemożliwe jest uzyskanie jakiejkolwiek znaczącej ilości metamfetaminyz amfetaminy. Jedynym produktem jest N,N-dimetyloamfetaminawraz z nieprzereagowaną amfetaminą.

Reakcja, o której mowa, to procedura Eschweilera-Clarke'a, tj. wyczerpująca metylacja pierwszorzędowych (i drugorzędowych) amin przy użyciu formaldehydu i kwasu mrówkowego. Jest to stara, ale bardzo wydajna metoda otrzymywania trzeciorzędowych N,N-dimetylo-alkiloamin.

Jest mało prawdopodobne, aby jakakolwiek znacząca ilość aminy drugorzędowej (tj. metamfetaminy) została uzyskana w warunkach reakcji, niezależnie od stechiometrii. Aminy drugorzędowe są generalnie bardziej reaktywne niż pierwszorzędowe, więc szybko reagują dalej, dając aminy trzeciorzędowe. Ponadto reakcja wymaga podwyższonej temperatury (~100oC), co dodatkowo zmniejsza selektywność i możliwość tworzenia amin drugorzędowych.

W przypadku użycia ograniczonej ilości kwasu mrówkowego i formaldehydu (dowolna ilość mniejsza niż stechiometryczna), typowy skład mieszaniny reakcyjnej powinien być taki, jak pokazano poniżej:

Pożądany produkt 3 (Jakakolwiek eksperymentalna analiza mieszaniny reakcyjnej wymaga co najmniej chromatografii gazowej, a najlepiej sprzężonej chromatografii gazowej ze spektrometrią mas).

Ponadto, nawet jeśli powstanie pewna ilość metamfetaminy, mieszanina (1 + 2 +3) byłyby prawie niemożliwe do rozdzielenia w skali preparatywnej (np. >1 g), ze względu na podobne temperatury wrzenia i inne właściwości (wszystkie trzy aminy są dość lotne, co praktycznie wyklucza chromatografię kolumnową). Jedynym wyborem byłaby preparatywna chromatografia gazowa lub preparatywna HPLC, obie niezwykle kosztowne dla omawianych związków. Tak więc cały eksperyment byłby praktycznie bezużyteczny.


Mechanistycznie, reakcja obejmuje przeniesienie wodorku z kwasu mrówkowego, jak pokazano poniżej:

Kwestia racemizacji jest bardziej złożona, jednak dotyczy tylko trzeciorzędowej aminy 2. Możliwa racemizacja może zachodzić poprzez katalizowaną kwasem równowagę imin 1a i 1bprzedstawioną poniżej. Możliwa jest również transaminacja, prowadząca do ketonu 4 i metyloaminy 5. Wszystkie te reakcje są jedynie możliwe, a ich przebieg jest mało prawdopodobny.

Dlatego rozsądne jest oczekiwanie, że N,N-dimetyloamina2 z dobrą wydajnością jako jedynego produktu, prawdopodobnie z niewielką lub żadną racemizacją.

Ogólnie rzecz biorąc, selektywna konwersja amin pierwszorzędowych do drugorzędowych (np. amfetaminy do metamfetaminy) wymaga różnych podejść syntetycznych. Na przykład, redukcja drugorzędowych formamidów za pomocą LiAlH4 lub DIBAL-H, lub alternatywnie, N-alkilowanie anionów amidanowych, pochodzących z drugorzędowych karboksyamidów, takich jak formamidy lub węglany BOC, a następnie hydroliza kwasowa. Istnieją również inne metody.

Wreszcie, metamfetamina (dekstro lub racemiczna) nie jest zwykle przygotowywana z amfetaminy na żadną znaczącą skalę, ze względu na względną złożoność procedur i niską opłacalność. Nie jest to jednak niemożliwe, choć nie przy użyciu procedury Eschweiler-Clarke.

 

[BlueDex]

Tak więc podwyższona temperatura oznacza N,N-dimetylodekstroamfetaminę 5% i resztki 95% amfetaminy. Chodziło tylko o przekształcenie 10% dekstroamfetaminy w dekstrometamfetaminę. Może lepiej byłoby użyć formaldehydu do konwersji 10% dekstroamfetaminy przy użyciu palladu na amalgamacie węgla i aluminium Galinstan i tylko 1% kwasu mrówkowego w obojętnej atmosferze dwutlenku węgla. Moim pomysłem jest przekształcenie tylko 10% dekstroamfetaminy w dekstrometamfetaminę. Może więc 10% formaldehydu i dekstroamfetamina oraz pallad na węglu i amalgamat aluminium Galinstan i 1% kwasu mrówkowego oraz obojętna atmosfera dwutlenku węgla. Temperatura 30 ° C i czas reakcji 24 godziny, a następnie może 5% do 10% będzie dekstrometamfetaminą. Jeśli można użyć fenyl-2-propanonu i metyloaminy, może to być racemiczna metamfetamina. Jeśli użyje się cykloheksylo-2-propanonu i metyloaminy, otrzyma się propylheksedrynę.

Monometylacja amfetamin - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Jak wyjaśniono wcześniej, wszelkie odmiany podejścia formaldehydowego do przekształcania dekstroamfetaminy w dekstrometamfetaminę nie mają praktycznej wartości, chociaż można uzyskać nieznaczne ilości. Jest to prawdą niezależnie od rodzaju użytych odczynników/reaktantów lub ich względnego stosunku. Wniosek ten definitywnie wyłania się z dużej ilości opublikowanej literatury (artykułów, patentów itp.), a także z rzeczywistych eksperymentów na różnych aminach pierwszorzędowych, innych niż sama amfetamina. Nie można jednak wykluczyć, że niektórzy badacze próbowali przeprowadzić tę reakcję i opublikowali gdzieś jej wyniki.

Jak również wyjaśniono wcześniej, praktyczne oddzielenie jakiejkolwiek mieszaniny zawierającej amfetaminę, metamfetaminę i N,N-dimetyloamfetaminę jest bardzo trudne. Zastosowanie preparatywnej chromatografii gazowej lub preparatywnej HPLC prawdopodobnie byłoby skuteczne, ale wysoce niepraktyczne i kosztowne. Standardowa destylacja frakcyjna pod zmniejszonym ciśnieniem nie może rozdzielić mieszaniny, ponieważ temperatury wrzenia trzech amin są bardzo zbliżone (wszystkie trzy mają temperaturę wrzenia w zakresie ~200-210oC/760 mmHg lub ~90oC/15 mmHg). Zasadniczo możliwe jest uzyskanie separacji przy użyciu destylacji frakcyjnej z kolumną frakcyjną z pasmem wirującym, Rys. 1, chociaż sprzęt jest bardzo drogi (patrz na przykład https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Rys. 1

Wspomniano również wcześniej, że istnieją alternatywne metody przekształcania dekstroamfetaminy 1 w dekstrometamfetaminę 3. Dwie z nich zostały tutaj szczegółowo przedstawione.

Uwaga. Konkretne transformacje pokazane w schematach 1 i 2 nie zostały przeprowadzone eksperymentalnie i oczekuje się, że będą przebiegać jedynie przez analogię do licznych podobnych reakcji, które zostały faktycznie przeprowadzone. Tak więc, chociaż jest to bardzo prawdopodobne, nie ma gwarancji, że wydajność i wymagane warunki będą takie, jak pokazano. W praktyce oznacza to, że każdy, kto przeprowadza syntezę, będzie musiał przeprowadzić pewne eksperymenty, dostosowując warunki reakcji i zmieniając temperatury, czasy reakcji, względne ilości reagentów i odczynników itp.

Wymagana jest dobra wiedza teoretyczna z zakresu chemii organicznej, a także biegłość w eksperymentalnej syntezie organicznej. Niezbędne jest również solidnie wyposażone laboratorium.

METODA 1.

Konwersja dekstroamfetaminy 1 w formamid 2a następnie redukcja grupy karbonylowej formamidu do grupy metylowej. Produktem jest dekstrometamfetamina 3Schemat 1
Większość amin pierwszorzędowych (jeśli nie są one sterycznie utrudnione) reaguje bezpośrednio z mrówczanem etylu, w wyniku czego powstaje odpowiedni formamid. (Mechanistycznie, reakcja ta jest aminolizą). Ogólnie rzecz biorąc, grupa karbonylowa karboksyamidów, w tym formamidów, może zostać zredukowana do grupy metylenowej przy użyciu różnych środków redukujących. Należą do nich LiAlH4 (wodorek glinu litu), DIBAL-H (wodorek glinu diizobutylu), różne borany (np. BH3) itp.
Prosty i łatwy w użyciu odczynnik redukujący składa się z mieszaniny borohydryku sodu (NaBH4) i pierwiastkowego jodu (I2) w tetahydrofuranie (THF). Został on po raz pierwszy opisany w artykule opublikowanym w 1992 roku i od tego czasu jest szeroko stosowany.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Szczegóły eksperymentu są podane w oryginalnym artykule, który można pobrać, używając DOI nr 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 z adresu https://sci-hub.se/. Można go również znaleźć w wielu późniejszych artykułach.

Schemat 1

Alternatywnymi odczynnikami do redukcji są LiAlH4 i DIBAL-H, wspomniane powyżej. Chociaż są one bardzo skuteczne, są trudniejsze w obsłudze, piroforyczne i mogą eksplodować w kontakcie z wodą, alkoholami itp. (Oba są szeroko dostępne w handlu, ten ostatni głównie w roztworze).



METODA 2, schemat 2.

Tworzenie, alkilowanie i rozszczepianie pochodnej BOC (karbaminianu) dekstroamfetaminy 1

Aminy pierwszorzędowe łatwo reagują z wieloma czynnikami acylującymi (np. chlorki kwasów karboksylowych, bezwodniki itp.), dając odpowiednie karboksyamidy. Gdy stosowany jest standardowy odczynnik znany jako bezwodnik BOC, produktem jest karbaminian BOC. W przypadku dekstroamfetaminy 1struktura powstałego karbaminianu jest następująca 4Schemat 2. Reakcja wprowadzenia grupy BOC zwykle przebiega płynnie, z wydajnością zbliżoną do ilościowej. Karbaminiany takie jak 4posiadają lekko kwaśny wodór, pokazany w kolorze magenta, który może być usunięty przez silne zasady, zazwyczaj wodorek sodu, NaH. Powoduje to powstanie soli 4aw której anion jest umiarkowanie silnym nukleofilem i może być N-alkilowany różnymi alkanami halogenowymi, w tym przypadku jodkiem metylu. N-metylowany karbaminian 5 powinien być otrzymany z dobrą wydajnością. Ostatnim etapem jest odszczepienie grupy BOC, które jest reakcją katalizowaną kwasem. Przebiega ona łatwo i dostarcza wolnej grupy aminowej w postaci soli (ta ogólna reakcja jest dobrze znana z chemii peptydów).

Istnieje wiele doniesień literaturowych, że etap deprotonowania i alkilowania można przeprowadzić przy użyciu wodnego NaOH zamiast NaH w bezwodnym rozpuszczalniku (DMF). Reakcje te przebiegają w warunkach przeniesienia fazowego (PTC), tj. w obecności czwartorzędowych soli amoniowych, takich jak TEBA lub TBAB, Schemat 2B. Czwartorzędowe sole są często stosowane w ilościach stechiometrycznych, chociaż powszechne są również warianty katalityczne. Drugim etapem reakcji jest rozpuszczalnik organiczny niemieszający się z wodą, zwykle toluen. Ogólnie rzecz biorąc, reakcje PTC rzadziej zapewniają dobre wydajności w reakcjach tego typu (jeśli w ogóle, ponieważ mogą one całkowicie zawieść). Ponadto często napotyka się więcej produktów ubocznych. Niemniej jednak warto spróbować.