Zoals eerder is uitgelegd, heeft elke variant van de formaldehyde-methode om dextroamfetamine om te zetten in dextromethamfetamine geen praktische waarde, hoewel er onbeduidende hoeveelheden kunnen worden verkregen. Dit geldt ongeacht de soorten reagentia/reactanten die worden gebruikt of hun relatieve verhouding. Deze conclusie komt definitief naar voren uit de grote hoeveelheid gepubliceerde literatuur (papers, patenten etc.) en uit de feitelijke experimenten met verschillende primaire amines, anders dan amfetamine zelf. Het kan echter niet worden uitgesloten dat sommige onderzoekers de reactie hebben geprobeerd en de resultaten ergens hebben gepubliceerd.
Ook is eerder uitgelegd dat de praktische scheiding van mengsels van amfetamine, methamfetamine en
N,N-dimethylamfetamine erg moeilijk is. Het gebruik van voorbereidende gaschromatografie of voorbereidende HPLC zou waarschijnlijk effectief zijn, maar zeer onpraktisch en duur. Standaard gefractioneerde destillatie, onder verminderde druk, kan het mengsel niet scheiden, omdat de kookpunten van de drie amines erg dicht bij elkaar liggen (alle drie hebben ze een kookpunt in het bereik van ~200-210oC/760 mmHg, of ~90oC/15 mmHg). In principe is het mogelijk om de scheiding te bereiken met gefractioneerde destillatie met een spinningband gefractioneerde kolom, Fig. 1, hoewel de apparatuur erg duur is (zie bijvoorbeeld
https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).
Fig. 1
Ook zijn er, zoals eerder genoemd, alternatieve methoden om dextroamfetamine om te zetten
1 in dextromethamfetamine
3. Twee daarvan worden hier in detail getoond.
Opmerking. De specifieke transformaties in schema 1 en 2 zijn niet experimenteel uitgevoerd en zullen naar verwachting alleen verlopen naar analogie van de vele soortgelijke reacties die wel zijn uitgevoerd. Hoewel het dus zeer waarschijnlijk is, is er geen garantie dat de opbrengsten en de vereiste condities zullen zijn zoals getoond. In de praktijk betekent dit dat iedereen die de synthese uitvoert een aantal experimenten zal moeten doen, waarbij de reactieomstandigheden worden aangepast en variaties worden gemaakt in temperaturen, reactietijden, relatieve hoeveelheden van de reactanten en reagentia etc.
Goede theoretische kennis van organische chemie en vaardigheid in experimentele organische synthese is vereist. Ook een goed uitgerust laboratorium is een vereiste.
METHODE 1.
Omzetting van dextroamfetamine
1 in formamide
2gevolgd door de reductie van de formamidecarbonylgroep tot methylgroep. Het product is dextromethamfetamine
3Schema 1
De meeste primaire amines (als ze niet sterisch gehinderd zijn) reageren direct met ethylformiaat, wat resulteert in de overeenkomstige formamide. (Mechanistisch gezien is de reactie aminolyse). In het algemeen kan de carbonylgroep van carboxamiden, inclusief formamiden, gereduceerd worden tot de methyleengroep met behulp van verschillende reductiemiddelen. Hiertoe behoren LiAlH4 (lithiumaluminiumhydride), DIBAL-H (di-isobutylaluminiumhydride), verschillende boranen (bijvoorbeeld BH3) enz.
Een eenvoudig en makkelijk te gebruiken reductiereagens bestaat uit een mengsel van natriumborohydride (NaBH4) en elementair jodium (I2) in tetahydrofuraan (THF). Het werd voor het eerst beschreven in een artikel dat in 1992 werd gepubliceerd en wordt sindsdien veel gebruikt.
(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (De experimentele details staan in het originele artikel, dat kan worden gedownload met DOI-nr. 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 van het adres
https://sci-hub.se/. Het is ook te vinden in veel latere artikelen.
Schema 1
De alternatieve reagentia voor de reductie zijn LiAlH4 en DIBAL-H, hierboven genoemd. Hoewel ze zeer effectief zijn, zijn ze moeilijker te hanteren, pyrofoor en kunnen ze exploderen in contact met water, alcoholen etc. (Beide zijn in de handel verkrijgbaar, de laatste voornamelijk in de oplossing).
METHODE 2, Schema 2.
Vorming, alkylering en splitsing van BOC-derivaat (carbamaat) van dextroamfetamine 1
Primaire amines reageren gemakkelijk met veel acylerende middelen (bijv. carbonzuurchloriden, anhydriden etc.), waardoor de overeenkomstige carboxamiden ontstaan. Wanneer een standaardreagens bekend als BOC-anhydride wordt gebruikt, is het product een BOC-carbamaat. In het geval van dextroamfetamine 1is de structuur van het resulterende carbamaat 4Schema 2. De reactie van de introductie van de BOC-groep verloopt normaal gesproken soepel, in bijna kwantitatieve opbrengsten. Carbamaten zoals 4bezitten een licht zuur waterstof, weergegeven in magenta, dat kan worden verwijderd door sterke basen, meestal natriumhydride, NaH. Dit resulteert in de vorming van een zout 4awaarbij het anion een matig sterk nucleofiel is en kan worden N-gealkyleerd met verschillende halogeenalkanen, in dit geval methyljodide. Het N-gemethyleerde carbamaat 5 moet in goede opbrengst worden verkregen. De laatste stap is de splitsing van de BOC-groep, wat een zuur-gekatalyseerde reactie is. Het verloopt gemakkelijk en levert de vrije aminogroep, in de vorm van het zout. (Deze algemene reactie is goed bekend uit de peptidechemie).
Er is een aantal literatuurrapporten dat de deprotonatie- en alkyleringsstap kan worden uitgevoerd met waterig NaOH in plaats van NaH in een watervrij oplosmiddel (DMF). Deze reacties verlopen onder faseovergangscondities (PTC), d.w.z. in aanwezigheid van quaternaire ammoniumzouten, zoals TEBA of TBAB, Schema 2B. De quaternaire zouten worden vaak in stoichiometrische hoeveelheden gebruikt, hoewel de katalytische varianten ook veel voorkomen. De tweede fase in de reactie is een organisch oplosmiddel dat niet mengbaar is met water, meestal tolueen. In het algemeen is het minder waarschijnlijk dat PTC-reacties een goede opbrengst opleveren (als die er al zijn, omdat ze volledig kunnen mislukken). Ook worden er vaak meer nevenproducten aangetroffen. Toch zijn ze het proberen waard.
