Kaip paaiškinta anksčiau, bet koks formaldehido metodo variantas, skirtas dekstromamfetamimui paversti dekstrometamfetaminu, neturi praktinės vertės, nors ir galima gauti nedidelius kiekius. Tai pasakytina nepriklausomai nuo naudojamų reagentų ir (arba) reagentų tipų ar jų santykinio santykio. Ši išvada galutinai paaiškėja iš didelės dalies paskelbtos literatūros (straipsnių, patentų ir kt.), taip pat iš realių eksperimentų su įvairiais pirminiais aminais, išskyrus patį amfetaminą. Tačiau negalima atmesti, kad kai kurie tyrėjai bandė šią reakciją ir kažkur paskelbė rezultatus.
Be to, kaip paaiškinta anksčiau, praktiškai atskirti bet kokį mišinį, kuriame yra amfetamino, metamfetamino ir
N,N-dimetilamfetamino, yra labai sunku. Preparatyvinės dujų chromatografijos arba preparatyvinės HPLC naudojimas tikriausiai būtų veiksmingas, tačiau labai nepraktiškas ir brangus. Standartiniu frakciniu distiliavimu, esant sumažintam slėgiui, mišinio atskirti negalima, nes trijų aminų virimo temperatūros yra labai artimos (visų trijų aminų b.p. yra ~200-210oC/760 mmHg arba ~90oC/15 mmHg). Iš principo galima atskirti naudojant frakcinę distiliaciją su sukamąja juostine frakcine kolonėle (1 pav.), nors įranga yra labai brangi (žr., pvz.,
https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).
1 pav.
Taip pat anksčiau minėta, kad yra alternatyvių dekstromfetamino konversijos metodų
1 į dekstrometamfetaminą
3. Du iš jų čia pateikiami gana išsamiai.
Pastaba. Schemose Nr. 1 ir Nr. 2 parodytos specifinės transformacijos nebuvo atliktos eksperimentiškai, tik tikimasi, kad jos vyks analogiškai daugeliui panašių reakcijų, kurios buvo atliktos iš tikrųjų. Taigi, nors ir labai tikėtina, nėra jokios garantijos, kad išeiga ir reikiamos sąlygos bus tokios, kaip parodyta. Praktiškai tai reiškia, kad kiekvienas, atliekantis sintezę, turės atlikti tam tikrus eksperimentus, koreguodamas reakcijos sąlygas ir keisdamas temperatūrą, reakcijos laiką, santykinius reagentų ir reagentų kiekius ir t. t.
Geros teorinės organinės chemijos žinios ir eksperimentinės organinės sintezės įgūdžiai yra privalomi. Taip pat reikia turėti gerai įrengtą laboratoriją.
1 METODAS.
Dekstromamfetamino konversija
1 į formamidą
2, po to formamido karbonilo grupė redukuojama iki metilo grupės. Produktas yra dekstrometamfetaminas
3, 1 schema
Dauguma pirminių aminų (jei jie neturi sterinių kliūčių) tiesiogiai reaguoja su etilformiatu, todėl susidaro atitinkamas formamidas. (Mechaniškai ši reakcija yra aminolizė). Apskritai karboksamidų, įskaitant formamidus, karbonilinę grupę galima redukuoti iki metileno grupės, naudojant įvairius reduktorius. Tai LiAlH4 (ličio aliuminio hidridas), DIBAL-H (di-izobutilo aliuminio hidridas), įvairūs boranai (pvz., BH3) ir kt.
Paprastą ir lengvai naudojamą redukuojantį reagentą sudaro natrio borhidrido (NaBH4) ir elementaraus jodo (I2) mišinys tetahidrofurane (THF). Pirmą kartą jis buvo aprašytas 1992 m. paskelbtame straipsnyje ir nuo to laiko plačiai naudojamas.
(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Eksperimentinė informacija pateikta originaliame straipsnyje, kurį galima atsisiųsti naudojant DOI Nr. 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 iš adreso
https://sci-hub.se/. Ji taip pat pateikiama daugelyje vėlesnių straipsnių.
1 schema
Alternatyvūs redukavimo reagentai yra LiAlH4 ir DIBAL-H, minėti pirmiau. Nors jie yra labai veiksmingi, su jais sunkiau dirbti, jie yra piroforiški ir gali sprogti susidūrę su vandeniu, alkoholiais ir t. t. (Abu šiuos reagentus galima plačiai įsigyti prekyboje, pastarasis dažniausiai yra tirpale).
2 METODAS, 2 schema.
Dekstromamfetamino BOC darinio (karbamato) susidarymas, alkilinimas ir skilimas 1
Pirminiai aminai lengvai reaguoja su daugeliu acilinimo agentų (pvz., karboksirūgščių chloridais, anhidridais ir t. t.), sudarydami atitinkamus karboksamidus. Naudojant standartinį reagentą, vadinamą BOC anhidridu, gaunamas produktas yra BOC karbamatas. Dekstromamfetamino atveju 1, gauto karbamato struktūra yra tokia 4, 2 schema. BOC grupės įvedimo reakcija paprastai vyksta sklandžiai, gaunama beveik kiekybinė išeiga. Karbamatai, pvz. 4, turi silpnai rūgštų vandenilį, parodytą purpurine spalva, kurį galima pašalinti stipriomis bazėmis, paprastai natrio hidridu (NaH). Dėl to susidaro druska 4a, kurios anijonas yra vidutiniškai stiprus nukleofilas ir gali būti N-alkilinamas įvairiais halogeniniais alkanais, šiuo atveju metiljodidu. N-metilintas karbamatas 5 turėtų būti gaunamas geras išeigos kiekis. Paskutinis etapas - BOC grupės atskyrimas, kuris yra rūgšties katalizuojama reakcija. Ji vyksta lengvai ir suteikia laisvą aminogrupę druskos pavidalu (ši bendra reakcija gerai žinoma iš peptidų chemijos).
Literatūroje yra nemažai duomenų, kad deprotonavimo ir alkilinimo etapą galima atlikti naudojant vandeninį NaOH, o ne NaH bevandeniame tirpiklyje (DMF). Šios reakcijos vyksta fazės perdavimo sąlygomis (PTC), t. y. dalyvaujant ketvirtinėms amonio druskoms, tokioms kaip TEBA arba TBAB (2B schema). Ketvirtinės druskos dažnai naudojamos stechiometriniais kiekiais, nors dažnai pasitaiko ir katalizinių variantų. Antroji reakcijos fazė yra organinis tirpiklis, nesimaišantis su vandeniu, paprastai toluenas. Apskritai PTC reakcijos metu šio tipo reakcijose mažiau tikėtina užtikrinti gerą išeigą (jei tokia yra, nes jos gali visiškai nepavykti). Be to, dažnai pasitaiko daugiau šalutinių produktų. Nepaisant to, jas verta išbandyti.
