Introduzione
In questo argomento è possibile apprendere la sintesi del Tramadolo (Ultram). Questa via sintetica si presenta come un percorso a due fasi con la sintesi aggiuntiva del precursore 3-litio anisolo nella seconda fase di sintesi one-pot. Questo metodo è elementare e non necessita di molta vetreria o reagenti costosi. La sintesi del cicloesanone (1) dal cicloesanolo è rappresentata nel tema seguente.
Il tramadolo [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etossifenil)cicloesanolo] ha due centri stereogenici sull'anello cicloesanico. Pertanto, il 2-(dimetilaminometil)-1-(3-etossifenil)cicloesanolo può esistere in quattro diverse forme configurazionali: La via sintetica porta al racemato (miscela 1:1) dell'isomero (1R,2R)e dell'isomero (1S,2S)come prodotti principali. Si formano anche quantità minori della miscela racemica dell'(1R,2S)-isomero e dell'(1S,2R)-isomero. L'isolamento dell'(1R,2R)-isomero e dell'(1S,2S)-isomero dal racemato minore diastereomerico [(1R,2S)-isomero e (1S,2R)-isomero] avviene mediante ricristallizzazione dei cloridrati. Il farmaco tramadolo è un racemo dei cloridrati degli enantiomeri (1R,2R)-(+)- e (1S,2S)-(-)-. La risoluzione del racemato [(1R,2R)-(+)-isomero / (1S,2S)-(-)-isomero] è stata descritta utilizzando acido (R)-(-)- o (S)-(+)-mandelico. Questo processo non trova applicazione industriale, poiché il tramadolo viene utilizzato come racemato, nonostante siano noti i diversi effetti fisiologici degli isomeri (1R,2R)- e (1S,2S)-, poiché il racemato ha mostrato un'attività analgesica superiore a quella di entrambi gli enantiomeri negli animali e nell'uomo.
Il tramadolo [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etossifenil)cicloesanolo] ha due centri stereogenici sull'anello cicloesanico. Pertanto, il 2-(dimetilaminometil)-1-(3-etossifenil)cicloesanolo può esistere in quattro diverse forme configurazionali: La via sintetica porta al racemato (miscela 1:1) dell'isomero (1R,2R)e dell'isomero (1S,2S)come prodotti principali. Si formano anche quantità minori della miscela racemica dell'(1R,2S)-isomero e dell'(1S,2R)-isomero. L'isolamento dell'(1R,2R)-isomero e dell'(1S,2S)-isomero dal racemato minore diastereomerico [(1R,2S)-isomero e (1S,2R)-isomero] avviene mediante ricristallizzazione dei cloridrati. Il farmaco tramadolo è un racemo dei cloridrati degli enantiomeri (1R,2R)-(+)- e (1S,2S)-(-)-. La risoluzione del racemato [(1R,2R)-(+)-isomero / (1S,2S)-(-)-isomero] è stata descritta utilizzando acido (R)-(-)- o (S)-(+)-mandelico. Questo processo non trova applicazione industriale, poiché il tramadolo viene utilizzato come racemato, nonostante siano noti i diversi effetti fisiologici degli isomeri (1R,2R)- e (1S,2S)-, poiché il racemato ha mostrato un'attività analgesica superiore a quella di entrambi gli enantiomeri negli animali e nell'uomo.
Apparecchiature e vetreria.
- Matracci a fondo tondo da 100 mL e 50 mL;
- Condensatore a ricaduta;
- Evaporatore rotante;
- Fonte di vuoto;
- Bagno di Dewar;
- 100 mL x2; 50 mL x2 Becher;
- Pallone Buchner da 1 L e imbuto (o filtro Schott);
- Bilancia da laboratorio (adatta da 0,1 a 500 g);
- Imbuto a goccia da 10 mL;
- Imbuto separatore da 100 mL;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Pallone di azoto o argon da 10-20 L (1 atm);
- Agitatore magnetico;
- bacchetta di vetro.
Reagenti.
- Acido acetico glaciale, 20 mL;
- Dimetilammina cloridrato 0,652 g, 8 mmol;
- Cicloesanone (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldeide 0,24 g, 8 mmol;
- Acetone ~100 mL;
- 3-Bromoanisolo (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetraidrofurano (THF) 10 mL;
- n-Butilitio (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Ghiaccio secco (CO2 solido);
- Acqua distillata, 30 mL;
- Etere dietilico (Et2O) 95 mL;
- Solfato di sodio (NaSO4) o solfato di magnesio (MgSO4) 100 g anidri;
- Acido cloridrico (HCl) in soluzione di etere etilico.
Tramadolo cloridrato [(±)-trans-2-[(Dimetilamino)metil]-1-(m-metossifenil)cicloesanolo cloridrato]
Punto di ebollizione: 388.1 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 180-181 °C;
Peso molecolare: 299,836 g/mol;
Densità: 1,047 g/mL (20 °C);
Numero CAS: 36282-47-0.
Cloridrato di 2-dimetilaminometilcicloesanone (2)
Una miscela di acido acetico glaciale (20 mL), dimetilammina cloridrato (0,652 g, 8 mmol), cicloesanone (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) e paraformaldeide (0,24 g, 8 mmol), è stata fatta rifluire per 3 h in un pallone a fondo tondo da 100 mL con condensatore a riflusso. L'acido acetico e l'eccesso di cicloesanone sono stati rimossi in vacuo e il residuo è stato purificato per cristallizzazione da acetone ottenendo (2) come cristalli bianchi (1,16 g, 76%), mp 154-155 °C.
Tramadolo cloridrato (5)
A una soluzione di 3-bromoanisolo (3) (0,823 g, 4,4 mmol) in THF secco (10 mL), è stato aggiunto per caduta 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) a -78 °C (con ghiaccio secco in bagno di Dewar) sotto atmosfera inerte (argon o nitrogeno) in un matraccio a forma di pera da 50 mL.
A una soluzione di 3-bromoanisolo (3) (0,823 g, 4,4 mmol) in THF secco (10 mL), è stato aggiunto per caduta 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) a -78 °C (con ghiaccio secco in bagno di Dewar) sotto atmosfera inerte (argon o nitrogeno) in un matraccio a forma di pera da 50 mL.
La miscela è stata agitata alla stessa temperatura per 45 minuti e poi è stata aggiunta per caduta una soluzione di 2-dimetilaminometilcicloesanone (2) (0,62 g, 4 mmol di base libera) in THF secco. La miscela risultante è stata agitata a -78 °C per 2 h e il solvente è stato rimosso in vacuo.
È stata aggiunta acqua (30 mL) e il prodotto è stato estratto con etere etilico (3 x 30 mL). Gli estratti sono stati essiccati su solfato di sodio, filtrati su matraccio Buchner ed evaporati sotto vuoto. Il residuo è stato trattato con 5 mL di etere etilico saturo di cloruro di idrogeno; l'etere etilico è stato evaporato in vacuo e il solido risultante è stato purificato per cristallizzazione da acetone. Ilcloridrato di tramadolo (1) è stato ottenuto come cristalli bianchi (0,94 g, 78,6 %), con una temperatura massima di 168-175 °C.
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