Dextrometamfetamin fron Dextroamfetamin hangyasav és formaldehid segítségével lehetséges, vagy racém metamfetamin lesz.

[BlueDex]

Arra lennék kíváncsi, hogy a dextrometamfetaminból Dextroamfetamin készíthető-e, vagy racém lenne. Az elképzelés az, hogy a Dextroamfetamin körülbelül 5-10% -át Dextrometamfetaminná alakítjuk úgy, hogy 10% hangyasavat adunk enyhe többletet, talán 11%-ot és 10% formaldehidet a Dextroamfetaminhoz, hogy 10% Dextrometamfetamint kapjunk, és korlátozzuk a Dextrodimetamfetamint. Lehetséges ez, vagy racém metamfetamin és nyomokban dimetamfetamin lesz belőle?

Így a dextrometamfetamin legfeljebb 8-10%-ra emelkedik.

A dextrodimetamfetamint korlátozza talán 1%-ra vagy kevesebbre.

A dextroamfetamin feleslegét a dextrodimetamfetamin képződésének korlátozására használják.

Szóval akkor most Dextrometamfetamin, vagy Racémiai metamfetamin lesz?!

 

[Doktor Faust]

A rövid válasz a következő: a reakciókörülmények között szinte lehetetlen jelentős mennyiségű metamfetamin, amfetaminból kiindulva. Az egyetlen termék N,N-dimetil-amfetamin, a nem reagált amfetamin.

A szóban forgó reakció az Eschweiler-Clarke eljárás, azaz primer (és szekunder) aminok kimerítő metilálása formaldehid és hangyasav felhasználásával. Ez egy régi, de igen hatékony módszer a tercier N,N-dimetil-alkil-aminok előállítására.

Nem valószínű, hogy a reakció körülményei között jelentős mennyiségű másodlagos amin (pl. metamfetamin) keletkezik, függetlenül a sztöchiometriától. A másodlagos aminok általában reaktívabbak, mint az elsődlegesek, így gyorsan tovább reagálnak, tercier aminokat eredményezve. Ezenkívül a reakcióhoz magas hőmérsékletre (~100oC) van szükség, ami tovább csökkenti a szelektivitást és a másodlagos amin képződésének lehetőségét.

Abban az esetben, ha korlátozott mennyiségű hangyasavat és formaldehidet használunk (a sztöchiometrikusnál kisebb mennyiséget), a reakcióelegy tipikus összetételének az alábbiakban láthatónak kell lennie:

Így a kívánt termék 3 (a reakcióelegy bármilyen kísérleti elemzése legalább gázkromatográfiát, lehetőleg kapcsolt gázkromatográfia-tömegspektrometriát igényel).

Továbbá, még ha keletkezik is némi metamfetamin, a keverék (1 + 2 +3) szinte lehetetlen lenne preparatív méretekben (pl. >1 g) szétválasztani a hasonló forráspontok és egyéb jellemzők miatt (mindhárom amin meglehetősen illékony, ami gyakorlatilag kizárja az oszlopkromatográfiát). Az egyetlen választás a preparatív gázkromatográfia vagy a preparatív HPLC lenne, mindkettő rendkívül költséges a szóban forgó vegyületek esetében. Így az egész kísérlet gyakorlatilag haszontalan lenne.


Mechanisztikailag a reakció a hangyasavból történő hidridátadással jár, ahogy az alábbiakban látható:

A racemizációval kapcsolatos kérdés összetettebb, azonban csak a tercier amin esetében releváns. 2. Az esetleges racemizáció az iminek savakkal katalizált egyensúlyán keresztül történhet 1a és a 1b, az alábbiakban látható. Transzamináció is lehetséges, ami ketonokhoz vezet. 4 és metilamin 5. Mindezek a reakciók csak egy lehetőség, nem valószínű, hogy jelentős mértékben lezajlanak.

Így ésszerű az N,N-dimetil-amin N,N-dimetil-amin2 jó hozamú, egyetlen termékként, valószínűleg kevés vagy semmilyen racemizációval.

Általában az elsődleges aminok szelektív átalakítása másodlagos aminokká (pl. amfetaminból metamfetamin) különböző szintetikus megközelítéseket igényel. Például a másodlagos formamidok redukciója LiAlH4 vagy DIBAL-H segítségével, vagy alternatívaként a másodlagos karboxamidokból, például formamidokból vagy BOC-karbonátokból származó amidát-anionok N-alkilezése, majd savas hidrolízis. Léteznek más módszerek is.

Végül, a metamfetamint (dextro vagy racém) általában nem állítják elő amfetaminból jelentős mennyiségben, az eljárások viszonylagos bonyolultsága és alacsony költséghatékonysága miatt. Ez azonban nem lehetetlen, bár nem az Eschweiler-Clarke-eljárás alkalmazásával.

 

[BlueDex]

Tehát az emelkedett hőmérséklet N,N-dimetildextroamfetamin 5%-ot és maradék 95% amfetamint jelent. Csak a dextroamfetamin 10%-át kellett átalakítani dextrometamfetaminná. Talán jobb lenne formaldehidet használni a Dextroamfetamin 10%-ának átalakítására Palládium a szénen és alumínium Galinstan amalgámmal és csak 1% hangyasavval szén-dioxid inert atmoszférában. Az elképzelésem az, hogy a dextroamfetamin csak 10%-át alakítsam át dextrometamfetaminná. Tehát talán 10% Formaldehid és 10% Dextroamfetamin és Palládium a Szén és Alumínium Galinstan amalgámon és 1% hangyasav és szén-dioxid inert atmoszférában. Hőmérséklet 30°C és reakcióidő 24 óra, és akkor talán 5-10% lesz a dextrometamfetamin. Ha fenil-2-propanon és metilamin használható, akkor racém metamfetamin lehet. Ha ciklohexil-2-propanont és metilamint használnak, akkor propilhexedrint kapnak.

Amfetaminok monometilezése - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Amint azt korábban kifejtettük, a formaldehides megközelítés bármely változata a dextroamfetamim dextrometamfetaminná történő átalakítására nem rendelkezik gyakorlati értékkel, bár jelentéktelen mennyiségeket lehet nyerni. Ez igaz, függetlenül a felhasznált reagensek/reaktánsok típusától vagy azok egymáshoz viszonyított arányától. A következtetés véglegesen kiderül a publikált szakirodalom nagy részéből (tanulmányok, szabadalmak stb.), valamint a különböző primer aminokkal végzett tényleges kísérletekből, kivéve magát az amfetamint. Nem zárható ki azonban, hogy egyes kutatók megkísérelték a reakciót, és az eredményeket valahol közzétették.

Az előzőekben is kifejtettük, hogy az amfetamint, metamfetamint és N,N-dimetil-amfetamint tartalmazó keverékek gyakorlati szétválasztása nagyon nehéz. A preparatív gázkromatográfia vagy a preparatív HPLC alkalmazása valószínűleg hatékony lenne, de rendkívül kivitelezhetetlen és költséges. A szokásos frakcionált desztilláció csökkentett nyomáson nem tudja szétválasztani az elegyet, mivel a három amin forráspontja nagyon közel van egymáshoz ( mindháromnak a b.p. értéke ~200-210oC/760 mmHg, illetve ~90oC/15 mmHg tartományban van). Elvileg lehetséges az elválasztás frakcionált desztillációval, forgószalagos frakcionált oszlopon (1. ábra), bár a berendezés nagyon drága (lásd például https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

ábra

A dextroamfetamin átalakítására a korábban említett alternatív módszerek is léteznek. 1 dextrometamfetaminná történő átalakítása 3. Ezek közül kettőt mutatunk be itt részletesen.

Megjegyzés. Az 1. és 2. sémában bemutatott konkrét átalakulásokat kísérletileg nem végezték el, és csak a ténylegesen elvégzett számos hasonló reakció analógiájára várható. Így, bár nagyon valószínű, nincs garancia arra, hogy a hozamok és a szükséges feltételek a bemutatottaknak megfelelően alakulnak. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy bárkinek, aki a szintézist végzi, kísérleteket kell végeznie, beállítva a reakciókörülményeket, és változtatva a hőmérsékletet, a reakcióidőt, a reaktánsok és reagensek relatív mennyiségét stb.

A szerves kémia jó elméleti ismeretei, valamint a kísérleti szerves szintézisben való jártasság kötelező. Továbbá egy szilárdan felszerelt laboratórium.

MÓDSZER 1.

A dextroamfetamin átalakítása 1 formamiddá történő átalakítása 2, majd a formamid karbonilcsoportjának metilcsoporttá történő redukciója. A termék a dextrometamfetamin 3, 1. séma
A legtöbb primer amin (ha nincs sztérikusan akadályozva) közvetlenül reagál etil-formiáttal, ami a megfelelő formamidot eredményezi. (Mechanisztikailag a reakció aminolízis). Általában a karboxamidok, köztük a formamidok karbonilcsoportja különböző redukálószerek segítségével metiléncsoportra redukálható. Ezek közé tartozik a LiAlH4 (lítium-alumínium-hidrid), DIBAL-H (di-izobutil-alumínium-hidrid), különböző boránok (pl. BH3) stb.
Egy egyszerű és könnyen használható redukáló reagens nátrium-borohidrid (NaBH4) és elemi jód (I2) keverékéből áll, tetahidrofuránban (THF). Először egy 1992-ben megjelent tanulmányban írták le, és azóta széles körben használják.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (A kísérleti részleteket az eredeti cikk tartalmazza, amely letölthető, a DOI-szám 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 használatával a https://sci-hub.se/ címről. Számos későbbi cikkben is megtalálható.

1. séma

A redukcióhoz a fent említett alternatív reagensek a LiAlH4 és a DIBAL-H. Bár nagyon hatékonyak, nehezebben kezelhetők, piroforikusak és vízzel, alkoholokkal stb. érintkezve robbanhatnak (mindkettő széles körben kapható a kereskedelemben, az utóbbi főleg oldatban).



MÓDSZER 2, 2. séma.

A dextroamfetamin BOC-származékának (karbamát) képzése, alkilezése és hasítása 1

A primer aminok könnyen reagálnak számos acilező szerrel (pl. karbonsav-kloridokkal, anhidridekkel stb.), és a megfelelő karboxamidokat adják. A BOC-anhidrid néven ismert standard reagens alkalmazásakor a termék BOC-karbamát. A dextroamfetamin esetében 1a keletkező karbamát szerkezete a következő 4, 2. séma. A BOC-csoport bevezetésének reakciója általában simán, közel mennyiségi hozammal megy végbe. Az olyan karbamátok, mint 4, rendelkeznek egy enyhén savas hidrogénnel, amelyet magenta színnel ábrázolunk, és amely erős bázisokkal, tipikusan nátrium-hidriddel, NaH, eltávolítható. Ez egy só képződését eredményezi 4aképződik, ahol az anion mérsékelten erős nukleofil, és különböző halogén alkánokkal, jelen esetben metil-jodiddal N-alkilezhető. Az N-metilált karbamát 5 jó hozammal nyerhető. Az utolsó lépés a BOC-csoport leválasztása, amely egy savakkal katalizált reakció. Könnyen lezajlik, és a szabad aminocsoportot só formájában szolgáltatja (ez az általános reakció jól ismert a peptidkémia területéről).

Számos irodalmi beszámoló van arról, hogy a deprotonálási és alkilezési lépés NaH helyett vizes NaOH alkalmazásával is elvégezhető vízmentes oldószerben (DMF). Ezek a reakciók fázistranszfer körülmények között (PTC), azaz kvaterner ammóniumsók, mint például TEBA vagy TBAB jelenlétében zajlanak (2B. séma). A kvaterner sókat gyakran sztöchiometrikus mennyiségben használják, bár a katalitikus változatok is gyakoriak. A reakció második fázisa egy vízzel nem keverhető szerves oldószer, általában toluol. Általában a PTC-reakciókban kevésbé valószínű, hogy jó hozamot biztosítanak az ilyen típusú reakciókban (ha egyáltalán van ilyen, mivel teljesen meghiúsulhatnak). Emellett gyakran több melléktermékkel is találkozunk. Ennek ellenére érdemes megpróbálni őket.