Dekstrometamfetamiini fron Dekstroamfetamiini käyttäen muurahaishappoa ja formaldehydiä onko se mahdollista vai tuleeko siitä raseeminen metamfetamiini.

[BlueDex]

Mietin, voisiko dekstrometamfetamiinia valmistaa dekstroamfetamiinista vai olisiko se raseeminen. Ajatuksena on muuttaa noin 5-10 % dekstroamfetamiinista dekstrometamfetamiiniksi lisäämällä dekstroamfetamiiniin 10 % muurahaishappoa hieman liikaa, ehkä 11 %, ja formaldehydiä 10 %, jotta saataisiin dekstrometamfetamiinia 10 % ja rajoitettaisiin dekstrometamfetamiinia. Onko se mahdollista, vai tuleeko se olemaan raseemista metamfetamiinia ja pieniä määriä dimetamfetamiinia?

jolloin dekstrometamfetamiinista tulee 8-10 prosenttia.

Rajoita dekstrometamfetamiinin valmistus ehkä 1 prosenttiin tai alle.

Ylimääräistä dekstroamfetamiinia käytetään rajoittamaan dekstrodimetamfetamiinin muodostumista.

Onko se siis dekstrometamfetamiinia vai raskeemista metamfetamiinia?!

 

[Doktor Faust]

Lyhyt vastaus on: reaktio-olosuhteissa on lähes mahdotonta saada merkittävää määrää metamfetamiiniaamfetamiinista lähtien. Ainoa tuote on N,N-dimetyyliamfetamiiniyhdessä reagoimattoman amfetamiini.

Kyseinen reaktio on Eschweiler-Clarke-menetelmä, eli primaaristen (ja sekundaaristen) amiinien tyhjentävä metylointi formaldehydiä ja muurahaishappoa käyttäen. Tämä on vanha mutta erittäin tehokas menetelmä tertiääristen N,N-dimetyylialkyyliamiinien valmistamiseksi.

On epätodennäköistä, että reaktio-olosuhteissa saataisiin merkittäviä määriä sekundaarista amiinia (esim. metamfetamiinia) stoikiometriasta riippumatta. Sekundaariset amiinit ovat yleensä reaktiivisempia kuin primaariset, joten ne reagoivat nopeasti edelleen, jolloin syntyy tertiäärisiä amiineja. Lisäksi reaktio vaatii korkeita lämpötiloja (~100oC), mikä vähentää edelleen selektiivisyyttä ja sekundaaristen amiinien muodostumisen mahdollisuutta.

Jos muurahaishappoa ja formaldehydiä käytetään rajallinen määrä (mikä tahansa määrä, joka on pienempi kuin stoikiometrinen), reaktioseoksen tyypillisen koostumuksen tulisi olla alla esitetyn kaltainen:

Näin saadaan haluttu tuote 3 (Reaktioseoksen kokeellinen analysointi edellyttää vähintään kaasukromatografiaa, mieluiten yhdistettyä kaasukromatografia-massaspektrometriaa).

Lisäksi, vaikka metamfetamiinia syntyisikin jonkin verran, seos (1 + 2 +3) olisi lähes mahdotonta erottaa preparatiivisessa mittakaavassa (esim. > 1 g), koska kiehumispisteet ja muut ominaisuudet ovat samankaltaiset (kaikki kolme amiinia ovat melko haihtuvia, mikä käytännössä estää kolonnikromatografian). Ainoa vaihtoehto olisi preparatiivinen kaasukromatografia tai preparatiivinen HPLC, jotka molemmat ovat erittäin kalliita kyseisille yhdisteille. Näin ollen koko koe olisi käytännössä hyödytön.


Mekanistisesti reaktioon liittyy hydridin siirtyminen muurahaishaposta, kuten alla on esitetty:

Raseemisoitumista koskeva kysymys on monimutkaisempi, mutta sillä on merkitystä vain tertiäärisen amiinin osalta. 2. Mahdollinen raseemisoituminen voi tapahtua imiinien happokatalyyttisen tasapainon kautta. 1a ja 1b, joka on esitetty alla. Myös transaminaatio on mahdollista, jolloin syntyy ketoneita. 4 ja metyyliamiiniin 5. Kaikki nämä reaktiot ovat vain mahdollisia, eikä niitä todennäköisesti tapahdu merkittävässä määrin.

Näin ollen on kohtuullista odottaa, että N,N-dimetyyliamini2 hyvänä saantona ainoana tuotteena, todennäköisesti vain vähän tai ei lainkaan rasemisoituen.

Yleensä primaaristen amiinien selektiivinen muuntaminen sekundaarisiksi amiineiksi (esim. amfetamiini metamfetamiiniksi) edellyttää erilaisia synteettisiä lähestymistapoja. Esimerkiksi sekundaaristen formamidien pelkistäminen LiAlH4:llä tai DIBAL-H:lla tai vaihtoehtoisesti sekundaarisista karboksamideista, kuten formamideista, tai BOC-karbonaateista peräisin olevien amidaattianionien N-alkylointi, jota seuraa happohydrolyysi. Myös joitakin muita menetelmiä on olemassa.

Metamfetamiinia (dekstro- tai raseemista) ei yleensä valmisteta amfetamiinista merkittävässä mittakaavassa menetelmien suhteellisen monimutkaisuuden ja alhaisen kustannustehokkuuden vuoksi. Se ei kuitenkaan ole mahdotonta, vaikkakaan ei Eschweiler-Clarke-menetelmällä.

 

[BlueDex]

Kohonnut lämpötila tarkoittaa siis N,N-dimetyylidekstroamfetamiinia 5 % ja jäljelle jäävää 95 % amfetamiinia. Se oli vain muuntaa 10 % dekstroamfetamiinista dekstrometamfetamiiniksi. Ehkä olisi parempi käyttää formaldehydiä muunnettaessa 10 % dekstroamfetamiinista käyttämällä Palladium on Carbon- ja Aluminium Galinstan-amalgaamia ja vain 1 % muurahaishappoa hiilidioksidin inertissä ilmakehässä. Ajatukseni on muuntaa vain 10 prosenttia dekstroamfetamiinista dekstrometamfetamiiniksi. Joten ehkä formaldehydiä 10 % siitä ja dekstroamfetamiinia ja Palladiumia hiili ja alumiini Galinstan-amalgaamilla ja 1 % muurahaishappoa ja hiilidioksidia inertissä ilmakehässä. Lämpötila 30°C ja reaktioaika 24 tuntia ja sitten ehkä 5-10% on dekstrometamfetamiinia. Jos fenyyli-2-propanonia ja metyyliamiinia voidaan käyttää, se voi olla raseemista metamfetamiinia. Jos käytetään sykloheksyyli-2-propanonia ja metyyliamiinia, saadaan propyyliheksedriiniä.

Amfetamiinien monometylointi - [www.rhodium.ws].

 

[Doktor Faust]

Kuten aiemmin selitettiin, millään formaldehydimenetelmän muunnoksella dekstroamfetamiinin muuntamiseksi dekstrometamfetamiiniksi ei ole käytännön arvoa, vaikka siitä saatetaankin saada merkityksettömiä määriä. Tämä pätee riippumatta käytettyjen reagenssien/reagenssien tyypistä tai niiden suhteellisesta suhteesta. Tämä päätelmä käy lopullisesti ilmi suuresta määrästä julkaistua kirjallisuutta (artikkelit, patentit jne.) sekä erilaisilla primääriamiineilla tehdyistä todellisista kokeista, jotka koskevat muita kuin itse amfetamiinia. Ei kuitenkaan voida sulkea pois sitä, että jotkut tutkijat ovat yrittäneet reaktiota ja julkaisseet tulokset jossain.

Aiemmin on myös selitetty, että minkä tahansa amfetamiinia, metamfetamiinia ja N,N-dimetyyliamfetamiinia sisältävän seoksen erottaminen käytännössä on hyvin vaikeaa. Preparatiivisen kaasukromatografian tai preparatiivisen HPLC:n käyttö olisi todennäköisesti tehokasta, mutta erittäin epäkäytännöllistä ja kallista. Tavallisella fraktiotislauksella alennetussa paineessa ei voida erottaa seosta, koska kolmen amiinin kiehumispisteet ovat hyvin lähellä toisiaan (kaikkien kolmen kiehumispisteet ovat välillä ~200-210oC/760 mmHg tai ~90oC/15 mmHg). Periaatteessa erottelu on mahdollista toteuttaa käyttämällä fraktiotislausta, jossa käytetään spinning-band-fraktiokolonnia (kuva 1), vaikka laitteet ovatkin hyvin kalliita (ks. esimerkiksi https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Kuva 1

Aiemmin mainittiin myös vaihtoehtoiset menetelmät dekstroamfetamiinin muuntamiseksi. 1 dekstrometamfetamiiniksi 3. Kaksi niistä esitetään tässä yksityiskohtaisesti.

Huom. Kaavoissa 1 ja 2 esitettyjä erityisiä muunnoksia ei ole tehty kokeellisesti, ja niiden odotetaan etenevän vain analogisesti lukuisten vastaavien, todellisuudessa tehtyjen reaktioiden kanssa. Näin ollen ei ole mitään takeita siitä, että saannot ja vaaditut olosuhteet ovat esitetyn kaltaiset, vaikka se onkin hyvin todennäköistä. Käytännössä tämä tarkoittaa, että synteesin toteuttajan on tehtävä kokeita, säädettävä reaktio-olosuhteita ja vaihdeltava lämpötiloja, reaktioaikoja, reagoivien aineiden ja reagenssien suhteellisia määriä jne.

Orgaanisen kemian hyvä teoreettinen tietämys sekä kokeellisen orgaanisen synteesin osaaminen on pakollista. Lisäksi tarvitaan hyvin varustettu laboratorio.

MENETELMÄ 1.

Dekstroamfetamiinin muuntaminen 1 formamidiksi 2, minkä jälkeen formamidin karbonyyliryhmä pelkistetään metyyliryhmäksi. Tuote on dekstrometamfetamiini. 3, kaavio 1
Useimmat primaariset amiinit (jos ne eivät ole steriilisesti estyneitä) reagoivat suoraan etyyliformiaatin kanssa, jolloin saadaan vastaava formamidi. (Mekanistisesti reaktio on aminolyysi). Yleensä karboksamidien, myös formamidien, karbonyyliryhmä voidaan pelkistää metyleeniryhmäksi käyttämällä erilaisia pelkistimiä. Näitä ovat LiAlH4 (litiumalumiinihydridi), DIBAL-H (di-isobutyylialumiinihydridi), erilaiset booraanit (esim. BH3) jne.
Yksinkertainen ja helppokäyttöinen pelkistysreagenssi koostuu natriumboorihydridin (NaBH4) ja alkujodin (I2) seoksesta tetahydrofuraanissa (THF). Se kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1992 julkaistussa artikkelissa, ja sitä on siitä lähtien käytetty laajalti.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Kokeelliset yksityiskohdat esitetään alkuperäisessä julkaisussa, joka on ladattavissa osoitteesta https://sci-hub.se/ käyttäen DOI-numeroa 10.1016/S0040-4020(01)81236-9. Se esiintyy myös monissa myöhemmissä julkaisuissa.

Kaavio 1

Vaihtoehtoisia reagensseja pelkistämiseen ovat edellä mainitut LiAlH4 ja DIBAL-H. Vaikka ne ovat erittäin tehokkaita, niitä on vaikeampi käsitellä, ne ovat pyroforisia ja voivat räjähtää joutuessaan kosketuksiin veden, alkoholien jne. kanssa (molempia on laajalti saatavilla kaupallisesti, jälkimmäistä pääasiassa liuoksena).



MENETELMÄ 2, kaavio 2.

Dekstroamfetamiinin BOC-johdannaisen (karbamaatin) muodostaminen, alkylointi ja pilkkominen. 1

Primaariset amiinit reagoivat helposti monien asylointiaineiden (esim. karboksyylihappokloridien, anhydridien jne.) kanssa, jolloin saadaan vastaavia karboksamideja. Kun käytetään standardireagenssia, joka tunnetaan nimellä BOC-anhydridi, tuote on BOC-karbamaatti. Dekstroamfetamiinin tapauksessa 1tuloksena syntyvän karbamaatin rakenne on 4, Kaavio 2. BOC-ryhmän käyttöönoton reaktio etenee yleensä sujuvasti ja lähes kvantitatiivisin saannoin. Karbamaatit, kuten 4kaltaisilla karbameeneilla on magentalla merkitty lievästi hapan vety, joka voidaan poistaa vahvoilla emäksillä, tyypillisesti natriumhydridillä, NaH. Sen seurauksena muodostuu suola 4a, jossa anioni on kohtalaisen vahva nukleofiili ja joka voidaan N-alkyloida erilaisilla halogeenialkaaneilla, tässä tapauksessa metyylijodidilla. N-metyloitu karbamaatti 5 pitäisi saada hyvällä saannolla. Viimeinen vaihe on BOC-ryhmän pilkkominen, joka on happokatalyyttinen reaktio. Se etenee helposti ja tuottaa vapaan aminoryhmän suolan muodossa (tämä yleinen reaktio tunnetaan hyvin peptidikemiasta).

Kirjallisuudessa on useita raportteja siitä, että deprotonointi- ja alkylointivaihe voidaan toteuttaa käyttämällä NaH:n sijasta vesipitoista NaOH:ta vedettömässä liuottimessa (DMF). Nämä reaktiot etenevät faasisiirto-olosuhteissa (PTC) eli kvaternääristen ammoniumsuolojen, kuten TEBA:n tai TBAB:n, läsnä ollessa, kaavio 2B. Kvaternäärisiä suoloja käytetään usein stoikiometrisinä määrinä, vaikka katalyyttiset muunnokset ovat myös yleisiä. Reaktion toinen faasi on veden kanssa sekoittumaton orgaaninen liuotin, yleensä tolueeni. Yleisesti ottaen PTC-reaktioilla on epätodennäköisempää saada hyviä saantoja tämäntyyppisissä reaktioissa (jos sellaisia on, koska ne voivat epäonnistua kokonaan). Myös sivutuotteita esiintyy usein enemmän. Ne ovat kuitenkin kokeilemisen arvoisia.