Einführung
In diesem Thema können Sie die Synthese von Tramadol (Ultram) kennen lernen. Dieser synthetische Weg wird als zweistufiger Weg mit zusätzlicher Synthese des 3-Lithiumanisol-Vorläufers in der zweiten Eintopf-Synthesestufe vorgestellt. Diese Methode ist einfach und erfordert keine teuren Glasgeräte oder Reagenzien. Die Synthese von Cyclohexanon (1) aus Cyclohexanol wird im folgenden Thema dargestellt.
Tramadol [2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-ethoxyphenyl)cyclohexanol] hat zwei stereogene Zentren am Cyclohexanring. Somit kann 2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol in vier verschiedenen Konfigurationsformen vorliegen: Der Syntheseweg führt zum Racemat (1:1-Gemisch) des (1R,2R)-Isomers und des (1S,2S)-Isomers als Hauptprodukte. Geringe Mengen der racemischen Mischung des (1R,2S)-Isomers und des (1S,2R)-Isomers werden ebenfalls gebildet. Die Isolierung des (1R,2R)-Isomers und des (1S,2S)-Isomers aus dem diastereomeren Minor-Racemat [(1R,2S)-Isomer und (1S,2R)-Isomer] erfolgt durch Umkristallisation der Hydrochloride. Der Wirkstoff Tramadol ist ein Racemat aus den Hydrochloriden des (1R,2R)-(+)- und des (1S,2S)-(-)-Enantiomers. Die Auflösung des Racemats [(1R,2R)-(+)-Isomer / (1S,2S)-(-)-Isomer] wurde mit (R)-(-)- oder (S)-(+)-Mandelsäure beschrieben. Dieses Verfahren findet keine industrielle Anwendung, da Tramadol trotz der bekannten unterschiedlichen physiologischen Wirkungen der (1R,2R)- und (1S,2S)-Isomere als Racemat verwendet wird, da das Racemat bei Tieren und Menschen eine höhere analgetische Wirkung als eines der Enantiomere zeigte.
Tramadol [2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-ethoxyphenyl)cyclohexanol] hat zwei stereogene Zentren am Cyclohexanring. Somit kann 2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol in vier verschiedenen Konfigurationsformen vorliegen: Der Syntheseweg führt zum Racemat (1:1-Gemisch) des (1R,2R)-Isomers und des (1S,2S)-Isomers als Hauptprodukte. Geringe Mengen der racemischen Mischung des (1R,2S)-Isomers und des (1S,2R)-Isomers werden ebenfalls gebildet. Die Isolierung des (1R,2R)-Isomers und des (1S,2S)-Isomers aus dem diastereomeren Minor-Racemat [(1R,2S)-Isomer und (1S,2R)-Isomer] erfolgt durch Umkristallisation der Hydrochloride. Der Wirkstoff Tramadol ist ein Racemat aus den Hydrochloriden des (1R,2R)-(+)- und des (1S,2S)-(-)-Enantiomers. Die Auflösung des Racemats [(1R,2R)-(+)-Isomer / (1S,2S)-(-)-Isomer] wurde mit (R)-(-)- oder (S)-(+)-Mandelsäure beschrieben. Dieses Verfahren findet keine industrielle Anwendung, da Tramadol trotz der bekannten unterschiedlichen physiologischen Wirkungen der (1R,2R)- und (1S,2S)-Isomere als Racemat verwendet wird, da das Racemat bei Tieren und Menschen eine höhere analgetische Wirkung als eines der Enantiomere zeigte.
Ausrüstung und Glaswaren.
- 100 mL und 50 mL Rundkolben;
- Rückflusskühler;
- Rotationsverdampfer;
- Vakuumquelle;
- Dewar-Bad;
- 100 mL x2; 50 mL x2 Bechergläser;
- 1-L-Buchner-Kolben und Trichter (oder Schott-Filter);
- Laborwaage (0,1 - 500 g ist geeignet);
- 10 mL Tropftrichter;
- 100 mL Scheidetrichter;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- Stickstoff- oder Argonballon; 10-20 L (1 atm) sind ausreichend;
- MagnetischerRührer;
- Glasstab.
Reagenzien.
- Eisessig, 20 mL;
- Dimethylaminhydrochlorid 0,652 g, 8 mmol;
- Cyclohexanon (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehyd 0,24 g, 8 mmol;
- Aceton ~100 mL;
- 3-Bromanisol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahydrofuran (THF) 10 mL;
- n-Butyllithium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Trockeneis (festes CO2);
- Destilliertes Wasser, 30 mL;
- Diethylether (Et2O) 95 mL;
- Natriumsulfat (NaSO4) oder Magnesiumsulfat (MgSO4) 100 g, wasserfrei;
- Salzsäure (HCl) Diethylether-Lösung.
Tramadolhydrochlorid [(±)-trans-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(m-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid]
Siedepunkt: 388.1 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 180-181 °C;
Molekulargewicht: 299.836 g/mol;
Dichte: 1.047 g/mL (20 °C);
CAS-Nummer: 36282-47-0.
2-Dimethylaminomethylcyclohexanonhydrochlorid (2)
Ein Gemisch aus Eisessig (20 mL), Dimethylaminhydrochlorid (0,652 g, 8 mmol), Cyclohexanon (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) und Paraformaldehyd (0,24 g, 8 mmol) wurde 3 Stunden lang in einem 100-mL-Rundkolben mit Rückflusskühler unter Rückfluss gehalten. Die Essigsäure und der Überschuss an Cyclohexanon wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Kristallisation aus Aceton gereinigt, wobei (2) als weiße Kristalle (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C, erhalten wurde.
Tramadolhydrochlorid (5)
Zu einer Lösung von 3-Bromanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) in trockenem THF (10 mL) wurde 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) bei -78 °C (mit Trockeneis im Dewar-Bad) unter inerter Atmosphäre (Argon oder Stickstoff) in einem 50-mL-Birnenkolben tropfenweise zugegeben.
Zu einer Lösung von 3-Bromanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) in trockenem THF (10 mL) wurde 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) bei -78 °C (mit Trockeneis im Dewar-Bad) unter inerter Atmosphäre (Argon oder Stickstoff) in einem 50-mL-Birnenkolben tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch wurde 45 Minuten lang bei gleicher Temperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 2-Dimethylaminomethyl-cyclohexanon (2) (0,62 g, 4 mmol freie Base) in trockenem THF tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei -78 °C 2 h lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Wasser (30 mL) wurde zugegeben und das Produkt mit Ethylether (3 x 30 mL) extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, über den Buchner-Kolben filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 mL mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethylether behandelt; der Ethylether wurde im Vakuum eingedampft und der resultierende Feststoff durch Kristallisation aus Aceton gereinigt. Tramadolhydrochlorid (1) wurde als weiße Kristalle erhalten (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
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