Dextrometamfetamin fron Dextroamfetamin pomocí kyseliny mravenčí a formaldehydu je to možné, nebo půjde o racemický metamfetamin.

[BlueDex]

Zajímalo by mě, zda lze dextrometamfetamin vyrobit z dextroamfetaminu, nebo zda bude racemický. Představa je taková, že se asi 5 až 10 % dextroamfetaminu přemění na dextrometamfetamin přidáním 10 % kyseliny mravenčí v mírném nadbytku možná 11 % a formaldehydu 10 % k dextroamfetaminu, aby se získalo 10 % dextrometamfetaminu a omezilo se množství dextrodimetamfetaminu. Je to možné, nebo to bude racemický metamfetamin a stopové množství dimetamfetaminu?

čímž se Dextrometamfetamin dostane na 8 % až 10 %.

Dextrodimetamfetamin omezte možná na 1 % nebo méně.

Nadbytek dextromamfetaminu se používá k omezení tvorby dextrodimetamfetaminu.

Bude to tedy dextrometamfetamin, nebo racemický metamfetamin?!

 

[Doktor Faust]

Stručná odpověď zní: za daných reakčních podmínek je téměř nemožné získat jakékoli významné množství metamfetaminu, počínaje amfetaminem. Jediným produktem je N,N-dimethylamfetaminspolu s nezreagovaným amfetaminem.

Jedná se o Eschweilerův-Clarkeův postup, tj. vyčerpávající methylaci primárních (a sekundárních) aminů za použití formaldehydu a kyseliny mravenčí. Jedná se o starou, ale velmi účinnou metodu přípravy terciárních N,N-dimethyl-alkyl aminů.

Je nepravděpodobné, že by se za těchto reakčních podmínek získalo nějaké významné množství sekundárního aminu (tj. metamfetaminu), bez ohledu na stechiometrii. Sekundární aminy jsou obecně reaktivnější než primární, takže rychle reagují dále a vznikají terciární aminy. Reakce navíc vyžaduje zvýšené teploty (~100oC), což dále snižuje selektivitu a možnost vzniku sekundárních aminů.

V případě, že se použije omezené množství kyseliny mravenčí a formaldehydu (jakékoli množství nižší než stechiometrické), mělo by být typické složení reakční směsi takové, jak je uvedeno níže:

Takto vznikne požadovaný produkt 3 (dextrometamfetamin nebo racemický metamfetamin) bude téměř jistě nepřítomen. (Jakákoli experimentální analýza reakční směsi vyžaduje přinejmenším plynovou chromatografii, nejlépe spojenou plynovou chromatografii s hmotnostní spektrometrií).

Kromě toho, i když se nějaký metamfetamin vytvoří, směs (1 + 2 +3) by bylo téměř nemožné oddělit v preparativním měřítku (např. > 1 g), a to kvůli podobným bodům varu a dalším vlastnostem (všechny tři aminy jsou poměrně těkavé, což prakticky vylučuje sloupcovou chromatografii). Jedinou možností by byla preparativní plynová chromatografie nebo preparativní HPLC, přičemž obě metody jsou pro dané sloučeniny extrémně nákladné. Celý experiment by tak byl prakticky zbytečný.


Mechanicky reakce zahrnuje přenos hydridu z kyseliny mravenčí, jak je uvedeno níže:

Otázka týkající se racemizace je složitější, avšak týká se pouze terciárního aminu. 2. K možné racemizaci může dojít prostřednictvím kyselinou katalyzované rovnováhy iminů 1a a 1b, jak je znázorněno níže. Je také možná transaminace, která vede ke vzniku ketonu 4 a methylaminu 5. Všechny tyto reakce jsou pouze možné, není pravděpodobné, že by probíhaly ve významném rozsahu.

Lze tedy očekávat, že N,N-dimethyl-amin2 v dobrých výtěžcích jako jediný produkt, pravděpodobně s malou nebo žádnou racemizací.

Obecně platí, že selektivní přeměna primárních aminů na sekundární (např. amfetaminu na metamfetamin) vyžaduje různé syntetické přístupy. Například redukce sekundárních formamidů pomocí LiAlH4 nebo DIBAL-H, nebo alternativně N-alkylace amidátových aniontů, odvozených od sekundárních karboxamidů, jako jsou formamidy, nebo BOC uhličitany, s následnou kyselou hydrolýzou. Existují i některé další metody.

A konečně, metamfetamin (dextro nebo racemický) se z amfetaminu běžně nepřipravuje ve větším měřítku, a to z důvodu relativní složitosti postupů a nízké nákladové efektivnosti. Není to však nemožné, i když ne Eschweilerovým-Clarkeovým postupem.

 

[BlueDex]

Zvýšená teplota tedy znamená N,N-Dimethyldextroamfetamin 5 % a zbytek 95 % amfetaminu. Šlo jen o převedení 10 % dextroamfetaminu na dextrometamfetamin. Možná by bylo lepší použít formaldehyd k přeměně 10 % dextroamfetaminu pomocí palladia na uhlíku a hliníkového galinstanového amalgámu a pouze 1 % kyseliny mravenčí v inertní atmosféře oxidu uhličitého. Můj nápad je převést pouze 10 % dextroamfetaminu na dextrometamfetamin. Takže možná Formaldehyd 10 % z toho a Dextroamfetamin a Palladium na uhlíku a Hliníkový galinstanový amalgám a 1 % kyseliny mravenčí a inertní atmosféra oxidu uhličitého. Teplota 30 °C a reakční doba 24 hodin a pak možná 5-10 % bude dextrometamfetamin. Pokud lze použít fenyl-2-propanon a methylamin, pak může jít o racemický methamphetamin. Pokud se použije cyklohexyl-2-propanon a methylamin, získá se propylethedrin.

Monomethylace amfetaminů - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Jak již bylo vysvětleno dříve, jakákoli varianta formaldehydového přístupu k přeměně dextroamfetaminu na dextrometamfetamin nemá praktickou hodnotu, i když by bylo možné získat zanedbatelné množství. To platí bez ohledu na typy použitých činidel/reaktantů nebo jejich relativní poměr. Tento závěr definitivně vyplývá z velkého množství publikované literatury (článků, patentů atd.), jakož i ze skutečných experimentů s různými primárními aminy, jinými než samotný amfetamin. Nelze však vyloučit, že se někteří badatelé o reakci pokusili a výsledky někde publikovali.

Již dříve bylo také vysvětleno, že praktická separace jakékoli směsi, obsahující amfetamin, metamfetamin a N,N-dimethyl amfetamin, je velmi obtížná. Použití preparativní plynové chromatografie nebo preparativní HPLC by pravděpodobně bylo účinné, ale velmi nepraktické a nákladné. Standardní frakční destilace za sníženého tlaku nemůže směs oddělit, protože body varu těchto tří aminů jsou si velmi blízké ( všechny tři mají bod varu v rozmezí ~200-210oC/760 mmHg, resp. ~90oC/15 mmHg). V zásadě je možné dosáhnout separace pomocí frakční destilace s rotační pásmovou frakční kolonou, obr. 1, i když je toto zařízení velmi drahé (viz např. https://brinstrument. com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Obr. 1

Již dříve byly zmíněny také alternativní metody přeměny dextroamfetaminu. 1 na dextrometamfetamin 3. Dvě z nich jsou zde uvedeny poněkud podrobněji.

Poznámka. Specifické transformace uvedené ve schématu 1 a 2 nebyly experimentálně provedeny a předpokládá se, že budou probíhat pouze analogicky k četným podobným reakcím, které byly skutečně provedeny. Ačkoli je to tedy velmi pravděpodobné, není zaručeno, že výtěžky a požadované podmínky budou takové, jak je uvedeno. V praxi to znamená, že každý, kdo provádí syntézu, bude muset provést několik experimentů, upravit reakční podmínky a provést změny teplot, reakčních časů, relativních množství reaktantů a činidel atd.

Dobré teoretické znalosti v organické chemii i zběhlost v experimentální organické syntéze jsou povinné. Rovněž solidně vybavená laboratoř.

METODA 1.

Přeměna dextroamfetaminu 1 na formamid 2, po níž následuje redukce karbonylové skupiny formamidu na methylovou skupinu. Produktem je dextrometamfetamin 3, Schéma 1
Většina primárních aminů (pokud nejsou stericky brzděny) reaguje přímo s ethylmravenčanem, přičemž vzniká odpovídající formamid. (Mechanisticky se jedná o aminolýzu). Obecně lze karbonylovou skupinu karboxamidů, včetně formamidů, redukovat na methylenovou skupinu, a to pomocí různých redukčních činidel. Mezi ně patří LiAlH4 (hydrid lithného hliníku), DIBAL-H (di-isobutyl-hydrid hliníku), různé borany (např. BH3) atd.
Jednoduché a snadno použitelné redukční činidlo sestává ze směsi borohydridu sodného (NaBH4) a elementárního jódu (I2) v tetahydrofuranu (THF). Poprvé bylo popsáno v článku publikovaném v roce 1992 a od té doby se hojně používá.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Podrobnosti o experimentu jsou uvedeny v původním článku, který lze stáhnout s použitím DOI č. 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 z adresy https://sci-hub.se/. Najdeme jej také v mnoha pozdějších článcích.

Schéma 1

Alternativními činidly pro redukci jsou výše uvedené LiAlH4 a DIBAL-H. Jsou sice velmi účinná, ale hůře se s nimi manipuluje, jsou pyroforická a mohou explodovat při styku s vodou, alkoholy apod. (Obě jsou běžně komerčně dostupná, druhá z nich hlavně v roztoku).



METODA 2, Schéma 2.

Vznik, alkylace a štěpení BOC derivátu (karbamátu) dextroamfetaminu 1

Primární aminy snadno reagují s mnoha acylačními činidly (např. chloridy karboxylových kyselin, anhydridy atd.) za vzniku odpovídajících karboxamidů. Při použití standardního činidla známého jako BOC anhydrid je produktem BOC karbamát. V případě dextroamfetaminu 1je struktura výsledného karbamátu následující 4, Schéma 2. Reakce zavádějící skupinu BOC probíhá obvykle hladce, s téměř kvantitativními výtěžky. Karbamáty jako 4, mají mírně kyselý vodík, znázorněný purpurově, který lze odstranit silnými zásadami, obvykle hydridem sodným, NaH. Výsledkem je vznik soli 4a, kde aniont je středně silný nukleofil a může být N-alkylován různými halogenalkany, v tomto případě methyljodidem. N-methylovaný karbamát 5 by měl být získán v dobrých výtěžcích. Poslední krok představuje odštěpení BOC skupiny, což je reakce katalyzovaná kyselinou. Probíhá snadno a poskytuje volnou aminoskupinu ve formě soli (tato obecná reakce je dobře známá z peptidové chemie).

V literatuře je řada údajů o tom, že deprotonace a alkylace může být provedena za použití vodného NaOH místo NaH v bezvodém rozpouštědle (DMF). Tyto reakce probíhají za podmínek fázového přenosu (PTC), tj. v přítomnosti kvartérních amoniových solí, jako je TEBA nebo TBAB, Schéma 2B. Kvartérní soli se často používají ve stechiometrickém množství, i když běžné jsou i katalytické varianty. Druhou fází reakce je organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, obvykle toluen. Obecně je méně pravděpodobné, že PTC reakce zajistí dobré výtěžky v reakcích tohoto typu (pokud vůbec nějaké jsou, protože mohou zcela selhat). Často se také vyskytuje více vedlejších produktů. Přesto stojí za to je vyzkoušet.