Декстрометамфетамин фрон Декстроамфетамин с помощта на мравчена киселина и формалдехид възможно ли е или ще бъде рацемичен метамфетамин.

[BlueDex]

Чудех се дали декстрометамфетаминът може да се направи от декстроамфетамин или ще бъде рацемичен. Идеята е около 5-10 % от Декстроамфетамина да се превърне в Декстрометамфетамин, като към Декстроамфетамина се добавят 10 % мравчена киселина в лек излишък, може би 11 %, и 10 % формалдехид, за да се получи Декстрометамфетамин 10 % и да се ограничи Декстрометамфетаминът. Възможно ли е това, или ще се получи рацемичен метамфетамин и следи от диметамфетамин

което прави декстрометамфетамина до 8-10 %.

Ограничете декстрометамфетамина до 1% или по-малко.

Излишъкът от декстроамфетамин се използва, за да се ограничи образуването на декстродиметамфетамин.

И така, дали това ще бъде декстрометамфетамин, или рацемичен метамфетамин?!

 

[Doktor Faust]

Краткият отговор е: при условията на реакцията е почти невъзможно да се получи някакво значително количество метамфетамин, като се започне от амфетамин. Единственият продукт е N,N-диметиламфетамин, заедно с нереагиралия амфетамин.

Въпросната реакция е процедура на Eschweiler-Clarke, т.е. изчерпателно метилиране на първични (и вторични) амини, като се използват формалдехид и мравчена киселина. Това е стар, но много ефективен метод за получаване на третични N,N-диметил-алкилни амини.

Малко вероятно е при условията на реакцията да се получи значително количество вторичен амин (т.е. метамфетамин), независимо от стехиометрията. Вторичните амини обикновено са по-реактивни от първичните, така че те бързо реагират по-нататък, като се получават третични амини. Освен това реакцията изисква повишени температури (~100oC), което допълнително намалява селективността и възможността за образуване на вторични амини.

В случай че се използват ограничени количества мравчена киселина и формалдехид (всяко количество, по-ниско от стехиометричното), типичният състав на реакционната смес трябва да бъде както е показано по-долу:

По този начин желаният продукт 3 (декстрометамфетамин или рацемичен метамфетамин) ще отсъства почти сигурно. (Всеки експериментален анализ на реакционната смес изисква най-малко газова хроматография, за предпочитане съчетана газова хроматография-масспектрометрия).

Освен това, дори и да се получи някакъв метамфетамин, сместа (1 + 2 +3) би било почти невъзможно да се разделят в препаративен мащаб (напр. >1 g) поради сходните температури на кипене и други характеристики (и трите амина са доста летливи, което на практика изключва възможността за колонна хроматография). Единственият избор би бил препаративна газова хроматография или препаративна HPLC, като и двете са изключително скъпи за въпросните съединения. По този начин целият експеримент би бил практически безполезен.


От механична гледна точка реакцията включва прехвърляне на хидрид от мравчена киселина, както е показано по-долу:

Въпросът за рацемизацията е по-сложен, но той се отнася само за третичния амин. 2. Възможната рацемизация може да настъпи чрез киселинно катализирано равновесие на имините 1a и 1b, показано по-долу. Възможно е и трансаминиране, което води до кетон 4 и метиламин 5. Всички тези реакции са само възможни и няма вероятност да протекат в значителна степен.

Следователно е разумно да се очаква N,N-диметиламин 2 в добри добиви като единствен продукт, вероятно с малка или никаква рацемизация.

По принцип селективното превръщане на първични амини във вторични (напр. амфетамин в метамфетамин) изисква различни синтетични подходи. Например редукция на вторични формамиди с LiAlH4 или DIBAL-H, или алтернативно N-алкилиране на амидатни аниони, получени от вторични карбоксамиди, като формамиди, или BOC карбонати, последвано от киселинна хидролиза. Съществуват и някои други методи.

И накрая, метамфетаминът (декстро или рацемичен) обикновено не се получава от амфетамин в значителен мащаб поради относителната сложност на процедурите и ниската икономическа ефективност. Въпреки това не е невъзможно, макар и не по процедурата на Ешвайлер-Кларк.

 

[BlueDex]

Така че повишената температура означава N,N-диметилдекстроамфетамин 5% и остатък 95% амфетамин. Това е само за преобразуване на 10% от декстроамфетамина в декстрометамфетамин. Може би би било по-добре да се използва Формалдехид за превръщане на 10% от Декстроамфетамина, като се използва Паладий върху въглерод и Алуминиева амалгама Галинстан и само 1% Мравчена киселина в инертна атмосфера от въглероден диоксид. Идеята ми е само 10% от декстроамфетамина да се превърне в декстрометамфетамин. Така че може би Формалдехид 10% от него и Декстроамфетамин и Паладий върху въглеродна и алуминиева амалгама Галинстан и 1% от мравчена киселина и инертна атмосфера от въглероден диоксид. Температура 30°С и време за реакция 24 часа, след което може би 5-10 % ще бъдат декстрометамфетамин. Ако могат да се използват фенил-2-пропанон и метиламин, тогава може да се получи рацемичен метамфетамин. Ако се използват циклохексил-2-пропанон и метиламин, ще се получи пропилхекседрин.

Монометилиране на амфетамини - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Както беше обяснено по-рано, всяка вариация на формалдехидния подход за превръщане на декстроамфетамин в декстрометамфетамин няма практическа стойност, въпреки че могат да се получат незначителни количества. Това важи независимо от вида на използваните реагенти/реактанти или тяхното относително съотношение. Заключението се налага окончателно от голяма част от публикуваната литература (статии, патенти и др.), както и от реалните експерименти с различни първични амини, различни от самия амфетамин. Въпреки това не може да се изключи, че някои изследователи са се опитали да осъществят реакцията и са публикували някъде резултатите.

Също така, както беше обяснено по-рано, практическото разделяне на всяка смес, съдържаща амфетамин, метамфетамин и N,N-диметил амфетамин, е много трудно. Използването на препаративна газова хроматография или препаративна HPLC вероятно би било ефективно, но крайно непрактично и скъпо. Стандартната фракционна дестилация при понижено налягане не може да отдели сместа, тъй като температурите на кипене на трите амина са много близки ( и трите имат b.p. в диапазона ~200-210oC/760 mmHg или ~90oC/15 mmHg). По принцип е възможно разделянето да се осъществи чрез фракционна дестилация с въртяща се лентова фракционна колона, фиг. 1, въпреки че оборудването е много скъпо (вж. например https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Фиг. 1

Споменати са и алтернативните методи за преобразуване на декстроамфетамин 1 в декстрометамфетамин 3. Два от тях са показани подробно тук.

Забележка. Специфичните трансформации, показани в схеми 1 и 2, не са извършвани експериментално и се очаква да протичат само по аналогия с многобройните подобни реакции, които са били действително извършени. Следователно, въпреки че е много вероятно, няма гаранция, че добивите и необходимите условия ще бъдат такива, каквито са показани. На практика това означава, че всеки, който извършва синтеза, ще трябва да направи някои експерименти, като коригира условията на реакцията и прави промени в температурите, времето на реакцията, относителните количества на реагентите и реактивните вещества и т.н.

Задължителни са добрите теоретични познания по органична химия, както и уменията за експериментален органичен синтез. Освен това трябва да разполагате с добре оборудвана лаборатория.

МЕТОД 1.

Преобразуване на декстроамфетамин 1 във формамид 2, последвано от редукция на карбонилната група на формамида до метилова група. Продуктът е декстрометамфетамин 3, Схема 1
Повечето първични амини (ако не са стерилно възпрепятствани) реагират директно с етилформат, в резултат на което се получава съответният формамид. (От механична гледна точка реакцията е аминолиза). По принцип карбонилната група на карбоксамидите, включително формамидите, може да се редуцира до метиленовата група, като се използват различни редуциращи агенти. Те включват LiAlH4 (литиев алуминиев хидрид), DIBAL-H (ди-изобутилов алуминиев хидрид), различни борани (напр. BH3) и др.
Един прост и лесен за използване редуциращ реагент се състои от смес от натриев борхидрид (NaBH4) и елементарен йод (I2) в тетахидрофуран (THF). Той е описан за първи път в статия, публикувана през 1992 г., и оттогава се използва широко.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Експерименталните подробности са дадени в оригиналния документ, който може да бъде изтеглен, като се използва DOI № 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 от адреса https://sci-hub.se/. Той се среща и в много по-късни документи.

Схема 1

Алтернативните реагенти за редукцията са LiAlH4 и DIBAL-H, споменати по-горе. Макар и много ефективни, те са по-трудни за обработка, пирофорни са и могат да експлодират при контакт с вода, алкохоли и т.н. (И двата са широко достъпни в търговската мрежа, като последният е предимно в разтвор).



МЕТОД 2, схема 2.

Образуване, алкилиране и разцепване на BOC производно (карбамат) на декстроамфетамин 1

Първичните амини реагират лесно с много ацилиращи агенти (напр. хлориди на карбоксилни киселини, анхидриди и др.), като се получават съответните карбоксамиди. Когато се използва стандартен реагент, известен като BOC анхидрид, продуктът е BOC карбамат. В случая на декстроамфетамин 1, структурата на получения карбамат е 4, Схема 2. Реакцията на въвеждане на BOC група обикновено протича гладко, с почти количествени добиви. Карбамати като 4, притежават слабо кисел водород, показан в пурпурно, който може да бъде отстранен със силни основи, обикновено натриев хидрид, NaH. Това води до образуване на сол 4a, в която анионът е умерено силен нуклеофил и може да бъде N-алкилиран с различни халогенни алкани, в този случай метил йодид. N-метилираният карбамат 5 трябва да се получи с добри добиви. Последната стъпка представлява разцепване на BOC групата, което е реакция, катализирана с киселина. Тя протича лесно и осигурява свободната аминогрупа под формата на сол (тази обща реакция е добре позната от пептидната химия).

В литературата има редица сведения, че етапът на депротониране и алкилиране може да се осъществи, като се използва воден NaOH вместо NaH в безводен разтворител (DMF). Тези реакции протичат при условия на фазов трансфер (PTC), т.е. в присъствието на четвъртични амониеви соли, като TEBA или TBAB, схема 2B. Четвъртичните соли често се използват в стехиометрични количества, въпреки че каталитичните варианти също са често срещани. Втората фаза в реакцията е органичен разтворител, несмесващ се с вода, обикновено толуол. По принцип при реакциите от този тип е по-малко вероятно да се осигурят добри добиви (ако изобщо има такива, тъй като те могат да се провалят напълно). Освен това често се срещат повече странични продукти. Въпреки това си струва да се опитат.