Efedrin Kılavuzu

Giriş

Doğal olarak oluşan bir alkaloid olan efedrin, geleneksel tıp ve modern farmakoloji ile iç içe geçmiş zengin bir geçmişe sahiptir. Efedrin ilk olarak 1885 yılında izole edilmiş ve 1926 yılında ticari kullanıma girmiştir. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. Ephedra sinica gibi bitkilerden elde edilen bu bileşik, dekonjestanlardan zayıflama yardımcılarına kadar çeşitli uygulamalar bulmuştur. Bu kapsamlı kılavuz, efedrinin fiziksel ve kimyasal özelliklerini, sentez yöntemlerini, uygulamalarını, yasal durumunu, depolanmasını, bertaraf edilmesini, toksisitesini ve kullanımını düzenleyen kuralları araştırarak efedrine ışık tutmayı amaçlamaktadır.

Efedrin hidroklorür kristalleri

Efedrin Kimyasal Özellikleri

Sempatomimetik amin ve sübstitüe amfetamin olarak sınıflandırılan efedrin, fenilpropanolamin, metamfetamin ve epinefrin (adrenalin) ile moleküler yapı benzerliğini paylaşır. Kimyasal bileşiminde fenetilamin iskeletine sahip bu alkaloid, Ephedraceae familyasının Ephedra cinsi içindeki çeşitli bitkilerde yaygın olarak bulunur. Birincil etki şekli, adrenerjik reseptörler üzerindeki norepinefrin (noradrenalin) aktivitesini artırmayı içerir. Tipik olarak hidroklorür veya sülfat tuzu şeklinde pazarlanır.

Efedrin yapısı

Optik izomerizm gösteren ve iki kiral merkeze sahip olan efedrin, dört stereoizomere yol açar. Geleneksel olarak stereokimyası (1R,2S) ve (1S,2R) olan enantiyomer çifti efedrin olarak adlandırılırken, stereokimyası (1R,2R) ve (1S,2S) olan enantiyomer çifti psödoefedrin olarak adlandırılır. İşlevsel olarak efedrin ikame edilmiş bir amfetamindir ve yapısal olarak metamfetamine benzer, sadece bir hidroksil grubunun (-OH) varlığı ile ayırt edilir.

Piyasada bulunan izomeri özellikle (-)-(1R,2S)-efedrindir. Eski D/L sisteminde, (+)-efedrin D-efedrin olarak tanımlanır ve (-)-efedrin, Fisher projeksiyonunda fenil halkası en alta yerleştirilerek L-efedrin olarak adlandırılır.

D/L sistemi (küçük harflerle) ile d/l sistemi (küçük harflerle) arasında sıklıkla karışıklık yaşandığını ve bunun da yanlış adlandırmalara yol açtığını belirtmek önemlidir. Bu senaryoda, levorotary l-efedrin yanlışlıkla L-efedrin olarak etiketlenir ve dekstrorotary d-pseudoefedrin (diastereomeri) yanlışlıkla D-pseudoefedrin olarak adlandırılır. İki enantiyomer için IUPAC isimleri (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol ve (1S,2R)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol olup eşanlamlısı eritro-efedrindir.

Efedrin izomerleri

Efedrin Fiziksel Özellikleri

Efedrin, bozulmamış beyaz renkte, kokusuz veya hafif aromatik kristal bir tozdur. Kendine özgü acı bir tadı vardır. Biçim açısından efedrin, iyi tanımlanmış geometrik desenlere sahip kristal bir yapı sergiler. Özellikle, efedrin suda kayda değer bir çözünürlük gösterir, bu da farmasötik ve tıbbi preparatlarda formülasyonunu etkileyen bir özelliktir.

Sıcak havalarda yavaşça buharlaşır. Susuz madde 36°C'de, hemihidrat ise 42°C'de erir. Zayıf bir bazdır ve pKa = 9,6'dır. Efedrin ışık ile ayrışır. Yağ içindeki çözeltileri sarımsaklı bir kokuya sahip olabilir. Suda (20'de 1) ve alkol, kloroform, eter, gliserol, zeytinyağı ve sıvı parafinde çözünür (Windholz, 1983). Soğutulduktan sonra petrol eterinde neredeyse çözünmez.

Güçlü bir baz olan efedrin, amonyağı tuzlarından uzaklaştırır. Tuzların suda yüzde 1 ila 10 arasında değişen çözeltilerinin son derece kararlı olduğu görülmüştür. Oda sıcaklığında 6 ay depolandıktan sonra mukavemetinde herhangi bir değişiklik olmamıştır. Çözeltiler kaynama sıcaklığında oldukça kararlıdır.

• Efedrin içermeyen baz (bkz. Şekil 2)
  Moleküler formül: C10H15NO
  Molekül kütlesi: 165,2 g/mol
  Yapısal adı: (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol
• Efedrin Hidroklorür
  Moleküler formül: C10H15ON-HCl
  Prizmatik iğneler, mp 216°C. Alkol ve suda kolaylıkla çözünür. Sulu çözeltisi kaynama sıcaklığında kararlıdır (bkz. Şekil 1).
• Efedrin Sülfat
  Moleküler formül: C10H15ON-H2SO4
  Altıgen plakalar; mp 257°C. Alkolde zor çözünür, suda kolay çözünür, turnusolde nötrdür.
• Efedrin oksalat
  Moleküler formül: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prizmatik iğneler. su; mp 245°C. ayrışma ile; turnusol için nötr; soğuk suda çok az çözünür (bkz. Şekil 3).
• Efedrin Fosfat
  Moleküler formül: C10H15ON-H3PO4.
  Alkolden uzun ipeksi iğneler halinde kristallenir; mp 178°C; turnusolde asit.
• Psödoefedrin
  Saf psödoefedrin alkolden eşkenar dörtgen prizmalar halinde kristallenmiştir, mp 118°C (bkz. Şekil 4). Efedrinin aksine suda çok az çözünürdü. Tuzları hazırlandı ve aşağıdaki fiziksel sabitleri verdi.
• Psödoefedrin Hidroklorür
  Moleküler formül: C10H15ON-HCl.
  Alkolden sert iğneler halinde kristallenir; mp 179-181°C; suda ve alkolde çok çözünür (bkz. Şekil 5).
• Psödoefedrin Sülfat
  Moleküler formül: C10H15ON-H2SO4 .
  Prizmatik iğneler; keskin mp yok; suda ve alkolde kolayca çözünür.
• Psödoefedrin Oksalat
  Moleküler formül: 2C10H15ON-C2H2O4
  İğneler; mp 218°C ayrışma ile; alkolde zor çözünür; soğuk H2O'da çok çözünür; turnusolde nötrdür (bkz. Şekil 6).

Efedrin kristalleri

Efedrin Sentez Yolları

Efedrin elde etmenin birincil yolu, Ephedra bitki cinsinden, özellikle Ephedra sinica'dan geleneksel ekstraksiyon yöntemleridir. Bu doğal yaklaşım, efedrini karmaşık matristen izole etmek için titiz ekstraksiyon ve saflaştırma işlemleri gerektiren bu bitkilerin alkaloid bakımından zengin içeriğinden yararlanır.

Ayrıca, efedrin sentezlemek için L-PAC yolu vardır. Efedrin (3) için bir öncü olan L-Fenilasetilkarbinol (L-PAC; (1)), maya kültürleri kullanılarak benzaldehitin biyotransformasyonu ile üretilir. L-PAC'ın efedrine kimyasal olarak dönüştürülmesinin ekstraksiyon yolundan daha avantajlı olduğu kanıtlanmıştır. L-PAC, metilamin ile kimyasal indirgeyici aminasyon yoluyla optik olarak saf L-efedrine dönüştürülebilir. Kimyasal sentez için mikrodalga ışınlamanın kullanımı, yüksek dönüşüm ve seçicilik sağlayan hızlı reaksiyonlarla klasik kimyasal yollara basit bir alternatif sağladığından, artan bir öneme sahiptir.

Alternatif olarak, kimyasal sentez yöntemleri efedrin üretmek için daha kontrollü ve ölçeklenebilir bir yol sunar. Böyle bir yol, hidrojen gazı ve Adams katalizörü ile katalitik indirgeme yoluyla 1-Fenil-1,2-propandiondand,l-Efedrin sentez yöntemini içerir. 1-Fenil-1,2-propandion uluslararası kimya pazarından satın alınabilir, diğer reaktifleri satın almak o kadar da zor değildir. Bu, hidrojen gazına hafifçe maruz kalmayı kullanan tek potlu bir reaksiyondur.

Bir diğer dikkate değer kimyasal sentez yöntemi, alüminyum klorür varlığında monokloropropiyonik asit klorohidrit ile yoğunlaştırılan benzen başlangıç maddesini kullanır. Elde edilen kloroetil fenil keton, metilamin ile yoğunlaşır ve böylece efedrine indirgenen ikincil bir amin elde edilir.

Propiyofenondan efedrin sentezi, öncü bileşiği istenen alkaloide dönüştüren çok aşamalı bir süreci içerir. Yaygın bir sentetik yol, sentezde önemli bir ara ürün olan propiyofenonun aminasyonudur. Başlangıçta propiyofenon, propanon grubunun 2 karbon atomuna bir brom grubu ekleyerek brominasyona uğrar. Sonraki adımlar, tipik olarak metilamin kullanımı yoluyla yeni oluşan bromoketonun ikamesini içerir. Daha sonra, aminoketon sodyum borohidrit (NaBH4) gibi bir ajan ile doğrudan efedrine indirgenir. Çeşitli yöntemler mevcut olsa da, propiyofenondan sentez, farmasötik uygulamalar için uygun bir ölçekte efedrin üretmek için iyi kurulmuş bir yol sağlar.

Doğal ekstraksiyon ve kimyasal sentez arasındaki seçim maliyet, ölçeklenebilirlik ve nihai ürünün istenen stereokimyası gibi faktörlere bağlıdır. Her yöntem kendi zorluklarını ortaya koyar ve organik kimya prensipleri hakkında incelikli bir bilgi gerektirir.

Efedrin Uygulamaları

Bir merkezi sinir sistemi (MSS) uyarıcısı olan efedrin, anestezi sırasında hipotansiyonu önlemek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Astım, narkolepsi ve obezite gibi durumlar için tarihsel uygulamaları olsa da, bu rahatsızlıklar için tercih edilen bir tedavi değildir. Burun tıkanıklığını hafifletmedeki etkinliği belirsizliğini korumaktadır. Uygulama yöntemleri arasında oral alım ya da kas, damar ya da deri altına enjeksiyon yer almaktadır. İntravenöz kullanım hızlı bir başlangıçla sonuçlanırken, kas enjeksiyonu yaklaşık 20 dakika sürebilir ve oral tüketimin fark edilebilir etkileri bir saate kadar sürebilir. Etki süresi enjeksiyonlar için yaklaşık bir saat, ağızdan alındığında ise dört saate kadardır. Efedrin etkilerini α ve β adrenerjik reseptörlerin aktivitesini artırarak gösterir.

Efedrin Tabletler

İlk olarak 1885 yılında izole edilen efedrin, 1926 yılında ticari kullanıma girmiştir ve Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur ve Ephedra cinsi bitkilerde doğal olarak bulunur. Amerika Birleşik Devletleri'nde, efedrin içeren diyet takviyeleri, má huáng olarak kabul edildiği geleneksel Çin tıbbı dışında, genellikle yasaktır.

Má huáng bitkisi

Tıbbi alanda, efedrinin kardiyovasküler etkileri epinefrinin etkilerini yansıtır, kan basıncını, kalp atış hızını ve kasılmayı artırır. Daha az etkili olmasına rağmen psödoefedrine benzer bir bronkodilatör görevi görür. Efedrin, taşıt tutmasını hafifletmek ve diğer taşıt tutması ilaçlarının neden olduğu yatıştırıcı etkilere karşı koymak için araştırılmıştır. Ayrıca, hem erken çocukluk döneminde hem de yeni bir COLQ mutasyonu olan yetişkinlerde konjenital miyastenik sendromda hızlı ve sürekli etkinliği gözlenmiştir.

Kilo kaybıyla ilgili olarak, efedrin özellikle yağda olmak üzere kısa vadeli mütevazı kilo kaybını kolaylaştırır, ancak uzun vadeli etkisi belirsizliğini korumaktadır. Bileşik, ağırlıklı olarak farelerde bulunan kahverengi yağ dokusunda termojenezi uyarır ve mide boşalmasını azaltır. Kafein ve teofilin gibi metilksantinlerle birlikte efedrin, vücut yağını azaltmayı amaçlayan vücut geliştiriciler arasında popüler olan ECA yığını gibi bileşik ürünler oluşturur. 2021 yılında yapılan sistematik bir incelemede, efedrin ile plaseboya kıyasla 2 kg (4,4 lb) kilo kaybı kaydedilmiş, buna yüksek kalp atış hızı, düşük LDL, yüksek HDL eşlik etmiş ve kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

ECA yağ yakıcı

Dikkat edilmesi gereken bir husus, amfetaminlere yapısal benzerliği nedeniyle efedrinin metamfetamin sentezi için kötüye kullanılmaya açık olduğudur. Efedrinin kimyasal olarak indirgenerek hidroksil grubunun çıkarılması metamfetamin üretiminde bilinen bir yöntemdir. Bu nedenle efedrin, Uyuşturucu ve Psikotrop Maddelerin Kaçakçılığına Karşı Birleşmiş Milletler Sözleşmesi kapsamında tablo-I öncüsü olarak sınıflandırılmıştır.

Metamfetamin sentez formu Efedrin

Efedrin Yasal Durumu

Efedrinin yasal statüsü, çeşitli yetki alanları ve kötüye kullanım potansiyeline ilişkin endişeler tarafından şekillendirilen karmaşık bir dokudur. Sınıflandırması, bu bileşiğin çok yönlü doğasını yansıtacak şekilde küresel olarak değişiklik göstermektedir.

Farmasötikler alanında, efedrin terapötik uygulamalarıyla tanınır ve genellikle kontrollü koşullar altında tıbbi kullanım için mevcuttur. Düzenleyici kurumlar, klinik ortamlarda sorumlu bir şekilde kullanılmasını sağlamak için reçetelenmesi ve uygulanmasına ilişkin katı yönergeler uygulayabilir. Bununla birlikte, efedrinin reçetesiz satılan ürünlere, özellikle de diyet takviyelerine dahil edilmesi düşünüldüğünde yasal manzara daha karmaşık hale gelmektedir.

Amerika Birleşik Devletleri de dahil olmak üzere birçok bölge, efedrin içeren diyet takviyelerine ilişkin sıkı düzenlemeler getirmiştir. Efedrinin kilo verme ve atletik performansı artırma amacıyla kötüye kullanımına ilişkin güvenlik endişeleri nedeniyle, birçok ülke efedrinin bu takviyelere dahil edilmesini yasaklamış veya kısıtlamıştır. Bununla birlikte, özellikle má huáng gibi efedrin içeren formülasyonların tanındığı ve izin verildiği geleneksel Çin tıbbında istisnalar mevcuttur.

Kanada: Efedrin nefes alma amacıyla 8 miligramlık dozlarda OTC olarak satılabilir.
İsveç: Efedrin sadece reçeteyle satılan bir ilaçtır.

Depolama

Bu ilacı oda sıcaklığında, 59 ila 77 °F (15 ila 25 °C) arasında saklayınız. Isı, nem ve ışıktan uzakta saklayınız. Banyoda saklamayınız. Efedrini çocukların ulaşamayacağı yerlerde ve evcil hayvanlardan uzak tutunuz.

Efedrin Farmakoloji ve Toksikoloji

Toksikodinamik
Efedrin, adrenerjik reseptörlerde stimülasyon ve nöronal norepinefrin salınımı oluşturabilir (Kelley 1998).

Farmakodinamik
Efedrin hem alfa hem de beta-adrenerjik aktivitelere ve reseptörler üzerinde hem doğrudan hem de dolaylı etkilere sahiptir. Hem kalp debisini artırarak hem de periferik vazokonstriksiyona neden olarak kan basıncını yükseltir (Shufman ve ark., 1994; Parfitt, 1999). Bronkodilatasyon oluşturabilir. Lokal uygulamada göz bebeklerinin genişlemesine neden olur. Aşırı dozda başlıca metabolik etkileri hiperglisemi ve hipokalemidir. Efedrin merkezi etkili bir solunum uyarıcısıdır ve motor aktiviteyi artırabilir.

Toksisite
Üç ölüm vakasındaki efedrin konsantrasyonları 3,49, 7,85 ve 20,5 mg/L'dir (Kelley 1998). Ancak 23 mg/L seviyelerinde hayatta kalma bildirilmiştir (Basalt ve Cravey 1995)

Sonuç

Sonuç olarak, bu araştırmada efedrinin tarihsel köklerinden günümüzdeki önemine kadar karmaşık yönleri incelenmiştir. Efedrinin kristal yapısı, sentez yöntemleri, çeşitli uygulamaları ve yasal hususları incelenmiştir.