Sentetik psikoaktif maddelere bağımlılığın gelişmesi, dünyanın çoğu ülkesinde artık ulusal önem kazanmış olan ilgili bir sosyal sorundur. Bu konu, ilk olarak, psikoaktif madde kullanımına dahil olan kişilerin sayısındaki hızlı artış ve ikinci olarak, bu kişilerin antisosyal davranışlarının sonuçları nedeniyle küresel bir dikkat gerektirmektedir: suç işleme, psikoaktif madde kullanımının neden olduğu çeşitli hastalıkların gelişimi.
Bu psikoaktif maddelerden biri de tütsülenen bitkisel karışımdır - "baharat". Kimyasal madde uygulanmış otlar şeklinde piyasada mevcuttur ve gençler arasında hızla popülerlik kazanmıştır.
Sigara karışımlarının bir parçası olan maddelerin sınıflandırılması:
1. Klasik kannabinoidler-okannabinol, esrarda bulunan diğer kimyasal bileşikler ve yapısal olarak ilişkili sentetik analoglar, örneğin AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Klasik olmayan kannabinoidler-sikloheksilfenoller veya 3-arilsikloheksanoller, örneğin CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (ve C6-9 homologları);
3. Hibrit kannabinoidler-klasik ve klasik olmayan kannabinoidlerin yapısal özelliklerinin kombinasyonları, örneğin AM-4030;
4. Eikosanoidler - anandamid (AEA) gibi endokannabinoidler ve bunların sentetik analogları, örneğin metanandamid (AM-356);
5. Diğer. Diğer yapısal türleri içerirler - diarylpyrazoles (örneğin, Rimonabant), naphthoylpyrroles (örneğin, JWH-307), naphthylmethylindenes (örneğin, JWH-176) ve indazolcarboxamides (örneğin, APINACA).
6. Aminoalkilindoller, bunlar da aşağıdaki gruplara ayrılabilir:
* fenilasetilindoller (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoller (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindoller (JWH-184);
* siklopropoil-idoller (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoller (AB-001, AM-1248);
* İndol karboksamidler (APICA, STS-135);
* naftoylindoller (örneğin, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Yukarıda belirtilen bileşik sınıflarının birçok türevi ve analogu, aromatik siklik sistemlerden birine bağlanan halojen, alkil, alkoksil veya diğer sübstitüentlerle sentezlenebilir.
Klasik kannabinoidlerin etkisi.
Bugüne kadar, biyolojik aktivite açısından hem D8-THC hem de D9-THC'yi önemli ölçüde aşan düzinelerce tetrahidrokanabinol türevi iyi bilinmektedir. Bunlar arasında JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103'ün yanı sıra D9-THC-3-dimetilheptil, kannabinol-3-dimetilheptil, 1-hidroksi-kannabinol-3-dimetilheptil, 11-COOH-kannabinol-3-dimetilheptil bulunmaktadır. CB1 reseptörleri için yüksek afinite ve 3. pozisyonda çeşitli radikaller içeren D8-THC türevlerinde belirgin biyolojik aktivite tespit edilmiştir. Bu ajanların tümü tetrahidrokannabinol yapısına sahiptir. HU-210'un özellikleri aşağıda daha ayrıntılı olarak açıklanmaktadır.
Kannabinoid reseptörünün uyarılma sürecinin bir guanin nükleotid bağlayıcı protein (G-proteini) ile etkileşimini içerdiği bilinmektedir. Böyle bir etkileşim olmadan, endokannabinoid nörotransmisyonda yer alan transdüktör sistemlerinin (adenilat siklaz, mitojenle aktive olan protein kinazlar, kalsiyum ve potasyum kanalları) müteakip modülasyonu mümkün değildir.
Kannabinoid agonistlerinin reseptörün G-proteini ile etkileşimini başlatma yeteneği genellikle 35S-guanosin-5'-(- tiyo)-trifosfat (35S-GTPS) bağlanmasındaki artış ile tahmin edilir. HU-210'un 35S-GTPS'nin çeşitli hücresel sistemlerde ifade edilen insan CB1 reseptörlerine bağlanmasını artırdığı ve bu göstergede D9-tetrahidrokannabinol ve diğer CB1 agonistlerini önemli ölçüde geride bıraktığı bulunmuştur. Örneğin, HEK-239 hücrelerinde ifade edilen birinci alt tip reseptörlerle ilgili olarak, HU-210'un 35S-GTPS'nin bağlanmasını artırma kabiliyeti CP-55940 için göstergeyi 11-17 kat ve WIN-55212-2 için 79 kat aşmıştır. İnsan CB1 reseptörleri aynı hücresel sistemde - HEK-239 hücrelerinde - ifade edilmiştir. HU-210 etkisi CP-55940'tan 24 kat ve WIN-55212-2'den 872 kat daha yüksekti. Fare beyninin sinaptik membranlarının preparatlarında, C57BL/6 HU-210, D9-tetrahidrokannabinol ile karşılaştırıldığında 35S-GTPS'nin bağlanmasını daha aktif bir şekilde uyarmıştır. D9-THC'yi 28 kat, CP-55940'ı 2 kat, WIN-55212-2'yi 59 kat, JWH-073'ü 12 kat geride bırakmıştır. CP-55940 ve WIN-55212-2 bileşiklerinin kannabinoid sistemlere karşı yüksek biyolojik aktivite ile karakterize edildiği ve etkili CB1 reseptör agonistleri olarak bilimsel araştırmalarda yaygın olarak kullanıldığı akılda tutulmalıdır.
Forskolin tarafından uyarılan adenilat siklaz aktivitesinin kannabinoid inhibisyonu, farmakolojik etkilerinin önemli bir nörokimyasal eşdeğeri olarak kabul edilir. HU-210 bu göstergede kanabinoid CP-55940, anandamid, WIN-55212-2 ve D9-THC'den daha üstündür ve bu da ajanın yüksek biyolojik potansiyeline işaret etmektedir. Böylece, D9-tetrahidrokannabinolün adenilat siklaza (CHO hücrelerinde ifade edilen) yönelik IC50 değeri 16.51.2 nM, HU-210 için ise 0.1970.012 nM olmuştur.
Yukarıdakilerden de anlaşılacağı üzere, liste 1 HU-210'un klasik kannabinoidleri CB1 reseptörleri için belirgin bir afiniteye sahiptir ve bu göstergede D9-THC'yi geride bırakmaktadır. Bu, söz konusu psikoaktif maddenin belirgin bir biyolojik aktiviteye ve önemli bir bağımlılık potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir, çünkü diğer reseptörlerin agonistlerinde olduğu gibi kannabinoid agonistleri için de reseptör afinitesi ile biyolojik etkilerin şiddeti arasında doğrudan bir korelasyon gözlenmektedir. Fareler üzerinde yapılan deneylerde HU-210, D9-tetrahidrokannabinolü SDA'yı inhibe etme kabiliyetinde 2900 kat, hipotermik etkisinde 900 kat, antinosiseptif aktivitesinde 240 kat aşmıştır.
HU-210'un yüksek bağımlılık potansiyeli sentezinden sonraki ilk yıllarda ortaya çıkmıştır. Erkek Sprague-Dowley sıçanları ve güvercinler üzerinde yapılan ayrımcılık testinde, HU-210'un bağımlılık yapıcı aktivitesi, D9-THC için aynı göstergeyi sırasıyla 66 ve 80 kat aşmıştır. Maddeleri ayırt etmeyi (ayırt etmeyi) öğrenme yönteminin kullanıldığı çalışmalarda, HU-210'un bağımlılık potansiyeli, yüksek afiniteli CB1 agonistleri CP-55940 ve BAY 38-7271'den birçok kat ve D9-tetrahidrokanabinol ile karşılaştırıldığında on kat daha yüksekti.
Klasik olmayan kannabinoidlerin etkisi.
CP-47497'nin özelliklerini inceleme tarihinde iki aşama vardır. Başlangıçta, belirgin bir bağımlılık potansiyeli de dahil olmak üzere, bu ilacın yüksek biyolojik etkinliği belirlenmiştir. Maddenin farmakolojik aktivitesinin D9-tetrahidrokannabinolden yaklaşık 10 kat daha yüksek olduğuna inanılmaktadır. Daha sonra, yeni CB1 - ve CB2-reseptör ligandları tanıtıldıkça, birinci alt tip kannabinoid reseptörlerinin CP-47497 ve homologlarına yüksek afinitesi hakkında bilgiler ortaya çıkmaya başladı. Gösterildiği gibi, en yüksek afinite CP-47497 ve CP-47497-C8'de tespit edilmiştir.
Çalışmada ilk olarak CP-47497'ye maruziyetteki davranışsal eşdeğerler değerlendirilmiştir. Ajanın kemirgenlerdeki antinosiseptif potansiyeli (kuyruk tabanını sıkma, kuyruk fiske testi vb. yöntemler kullanıldı) morfin ile karşılaştırılabilirdi ve D9-tetrahidrokanabinolü birkaç kat aştı. CP-47497 maddesi, D9-THC ile karşılaştırıldığında, kemirgenlerde spontan motor aktivitenin inhibisyonu, konvülsif aktivitenin zayıflaması (elektrokonvülsif şok), hipotermik etki ve köpeklerde ataksi indüksiyonu test edilirken çok daha etkili olduğu görülmüştür. Bağımlılık potansiyeli (sıçanlarda ayrımcılık yönteminin sonuçlarına göre) de D9-tetrahidrokannabinol göstergesinden çok daha yüksekti.
Siklohekzan halkasının 4. pozisyonunda propanol yerine n-butanol içeren bir homolog olan CP-55940 yüksek biyolojik aktivite göstermektedir. Bu bileşiğin afinitesi CP-47497 (Ki = 1.12 ± 0.17 nM) için karşılık gelen göstergeden çok daha yüksektir ve analjezik aktivite (fareler üzerinde kıvranma testi ile değerlendirilmiştir) CP-47497'nin benzer bir etkisine kıyasla 4 kattan daha yüksektir. Pozisyon 4'te propil siklohekzan içeren başka bir homologun antinosiseptif etkisi CP-47497'ninkinden 6 kat daha yüksektir ve Ki 1.30 ± 0.57 nM idi. CP-55940 molekülünün yapısı siklohekzan halkasının sikloheptan ile değiştirilmesiyle değiştirildiğinde, CB1 reseptörlerine afinite (Ki = 0.17 ± 0.04 nM) ve analjezik aktivite artmıştır (16 kat).
Aminoalkilindoller, indolilnaftilmetanlar, indenler, piroller ve diğer kannabinoidler.
Aminoalkilindollerin atası WIN-55212-2'nin ilk sentezi 1991 yılında gerçekleştirilmiştir. Ardından, WIN-55212-2'nin yüksek biyolojik aktivitesi (radyoligand çalışmalarında ve izole organlar üzerindeki deneylerde) ve bağımlılık potansiyeli de (bir ayrımcılık eğitimi yöntemi) gösterilmiştir. WIN-55212-2, kannabinoid reseptörlerinin farmakolojik probu olarak geniş bir uygulama alanı bulmuştur. Ayrıca radyo ligand olarak da başarıyla kullanılmaktadır (3H-WIN-55212-2).
Aminoalkilindollerin agonistik aktivitesi, 35S-Gtp'nin kemirgen beyninin membranlarına spesifik bağlanmasındaki artışla tahmin edilebilir. JWH-073'ün GTP analoğunun fare beyninin sinaptik membranlarına bağlanmasını EC50 = 34 nM ile bazal seviyeden %59 oranında arttırdığı gösterilmiştir. D9-THC için karşılık gelen değerler sırasıyla %40 ve 81 nM'dir. Diğer ajanların agonistik etkinliği önemli ölçüde daha yüksekti: HU- 210 için maksimum kazanç ЕС50= 2,9 nM'de %110 idi; CP-55940 için aynı göstergeler -%120 ve 6,1 nM; CP-55244 için -%120 ve 0,12 nM. Biyolojik materyal olarak fare serebellar membranları kullanıldığında, 35S-GTPgS'nin JWH-073 bağlanma aktivitesi daha düşüktü: maksimum artış %53, ЕС50 = 490 nM'ye ulaştı. CP-55940 için karşılık gelen değerler %134 ve 20 nM; D9-THC için %54 ve 260 nM idi.
"Yeni kannabinoid" gruplarının adenilat siklaz aktivitesi üzerindeki etkileri JWH-018 örneği ile gösterilebilir. Çalışmada, forskolin tarafından uyarılan adenilat siklaz aktivitesini inhibe etme yeteneği üzerindeki kannabinoid etkisi (nM cinsinden değerler; insan CB1 reseptörleri ve adenilat siklaz CHO hücrelerinde birlikte eksprese edilmiştir) aşağıdaki gibi olmuştur: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Dikkate alınan grupların maddeleri arasında, kannabinoid reseptörleri için yüksek afiniteye sahip ajanlar vardır. Örneğin, JWH-048 bileşiği CB1 reseptörlerine afinite bakımından D9-ТHK'dan 4 kat daha yüksekti ve vejetatif ve davranışsal göstergeleri (SDA'nın inhibisyonu, antinosiseptif etki, hipotermik etki) değiştirme kabiliyeti bakımından esrar alkaloidinden daha düşük değildi. CB1 reseptörleri için yüksek afinite JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 ve JWH-262'de de bulunmuştur. CB1 ligandı 3H-CP-55940'ın kemirgen beyninin sinaptik membranları ile spesifik bağlanmasının inhibisyon sabitleri 6.6 ± 0.7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0.1 nM; 0.65 ± 0.03 nM; 0.46 ± 0.03 nM; 33.0 ± 0.9 nM; 1.5 ± 0.2 nM; 8.4 ± 1.8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4.6 ± 0.6 nM ve 28 ± 3 nM, sırasıyla.
D9-tetrahidrokannabinol için benzer bir gösterge 41 ± 2 nM idi. Aminoalkilindol JWH-398 (1-pentil-3-(4-kloro-1-naftol)indol sigara karışımlarından izole edilmiştir. Bu maddenin CB1 reseptörleri için afinitesi yüksektir (Ki = 2.3 nM).
1-pentil-3-fenilasetilindoller (naftalin radikali içermez) CB1 reseptörlerine afinite bakımından D9-tetrahidrokannabinolden daha üstündür: JWH-203-5.1 kat; JWH - 204-3.2 kat; JWH - 249-4.9 kat; JWH - 250-3.7 kat; JWH - 251-1.4 kat; JWH - 252-1.8 kat; JWH - 302-2.4 kat; JWH - 305-2.7 kat; JWH - 306-1.6 kat; JWH - 311-1.8 kat.
Alman Bayer AG şirketinin laboratuvarında sentezlenen bir bileşik olan BAY 38-7271, birinci alt tip reseptörler için yüksek bir afiniteye sahiptir. Sıçan ve insan beyinlerinin sinaptik membranları ve klonlanmış insan CB1 reseptörleri ile yapılan radyoligand deneylerinde 3H-BAY 38-7271 ayrışma sabiti değerleri 1.84-2.91 nM arasında değişmiştir. Paralel bir dizi deneyde, genel olarak tanınan bir ligand olan 3H-CP-55940 için de benzer değerler elde edilmiştir. BAY 38-7271 agonistik etkinlik açısından (insan serebral korteksinin ve tüm sıçan beyninin sinaptik membranlarına artan 35S-Gtp bağlanma derecesi ile değerlendirilmiştir), D9-tetrahidrokannabinolden kat kat üstündü. BAY 38-7271'in biyolojik aktivitesi (intraperitoneal veya intravenöz enjeksiyondan sonra sıçanlarda hipotermiye neden olma yeteneği) HU-210 için aynı göstergeye kıyasla daha düşük olarak tanımlanır, ancak CP-55940 ve WIN-55212-2 ile karşılaştırılabilirdi. Benzer deneysel koşullar altında, hipotermik aktivite açısından BAY 38-7271'e kıyasla önemli ölçüde daha düşüktü. BAY 38-7271'in bağımlılık potansiyeli sıçanlar üzerinde maddelerin ayrım (ayırt etme) yöntemi kullanılarak değerlendirilmiş, HU-210 ve CP-55940 için benzer göstergelere kıyasla daha düşük, ancak D9-tetrahidrokanabinol için karşılık gelen parametreden on kat daha yüksek bulunmuştur. Kannabinoidlerin listelenen tüm davranışsal eşdeğerleri CB1-reseptör antagonistleri rimonabant (SR-141716A) tarafından önlenmiştir. Bu da bağımlılık yapıcı etkilerin birinci alt tipteki reseptörler aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir.
Vücut üzerindeki etkinin klinik yönleri.
CB1 reseptörleri, G-proteinine bağlı reseptörler ailesine aittir ve beynin motor aktivite, bilişsel işlevler, duygusal tepkiler, motive davranış ve homeostazın kontrolü ile ilişkili alanlarında yaygın olarak dağılmıştır. Psikoaktif etkiyle ilgili olarak, birinci alt tipteki kannabinoid reseptörlerinin ligandları en önemlileridir. Bunların aktivasyonu öfori, sedasyon, spontan motor aktivitede azalma (SDA), antinosiseptif etkiler, hipotermi, katalepsi ile temsil edilir. Bu davranışsal ve fizyolojik eşdeğerlerin kombinasyonu, kannabinoidlerin bağımlılık potansiyelinin temelini oluşturur. Bir kişinin ruhsal durumu üzerindeki etkisinden bahsediyorsak, bu listeye halüsinojenik bir etki de ekleyebiliriz.
CB2 reseptörleri, merkezi sinir sisteminin hem içinde hem de dışında, esas olarak bağışıklık hücrelerinde bulunur. Bu reseptörlerin işleyişi, sitokin emisyonunun ve bağışıklık hücrelerinin göçünün modülasyonunu içerir. Beyinde CB2 reseptörleri mikroglia, kan damarları ve bazı nöronlarda bulunur.
"Baharat" bileşiminin bir parçası olan psikoaktif maddeler, çoğu vücut sistemi üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir. Beyin hasarı en belirgin olanıdır. Bileşimin içilmesi, beyin damarlarında akut bir spazma yol açar - bu, toksik maddelerin beyin dokusuna geçişini azaltmak için refleks olarak gerçekleşir. Vazokonstriksiyon hipoksiye, beyin hücrelerinin canlılığının azalmasına ve ölümlerine yol açar.
Ayrıca, sigara karışımlarının merkezi sinir sistemi üzerinde büyük bir etkisi vardır. Duman bileşenlerinin merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi, sigara "baharatına" bağımlılığa neden olur. Sonuç olarak, çeşitli reaksiyonlar ortaya çıkabilir: öfori hali, sebepsiz histeri veya kahkaha patlamaları, koordinasyon ve oryantasyon bozuklukları, görsel ve işitsel halüsinasyonlar, kişinin davranışlarını kontrol etme yeteneğinin mutlak kaybı. Merkezi sinir sisteminin tüm bu reaksiyonları ortaya çıktığında zaten insan hayatını tehdit etmektedir. Bu karışımlardan oluşan uyuşturucuların etkisi altında kalan insanların yüksek bir binanın son katından atladığı veya buzlu suda yüzdüğü çok sayıda vaka vardır.
Düzenli olarak "baharat" içildiğinde, merkezi sinir sisteminde geri dönüşü olmayan bozukluklar meydana gelir. Kalıcı dikkat bozuklukları, hafızada zayıflama ve zekada azalma, depresyon ve intihar eğilimi olabilir. Diğer şeylerin yanı sıra, "baharat" içenlerin merkezi sinir sistemindeki ciddi lezyonlar nedeniyle sakat kalma riski çok yüksektir.
Dumanda toksik maddeler varsa, bulantı ve kusma, hızlı kalp atışı ve yüksek tansiyon, spazmlar ve konvülsiyonlar, bayılma ve koma gibi toksik reaksiyonlar meydana gelebilir. Baharat karışımlarının içilmesinin sonuçlarını ortadan kaldırmanın zorluğu, çoğu durumda narkotik bileşiklerin testler sırasında hastaların kanında tespit edilmemesidir, bu da teşhis ve uygun tedaviyi önemli ölçüde zorlaştırır. Bu tür sigara karışımlarının sistematik kullanımı fiziksel ve zihinsel adaptasyonu tetikler. Sonuç olarak, yoksunluk sendromu vücut ağrıları, mide bulantısı, ateş gibi semptomlara neden olur. Karışımın içilmesi zihinsel bir bozukluğa da yol açar. Hafıza, zihinsel aktivite ve dikkat tehdit altındadır. Diğer klinik gözlemlere göre, uzun süreli "baharat" kullanımı karaciğer, cinsel ve kardiyovasküler sistemler üzerinde olumsuz bir etkiye sahiptir. "Baharat" içmek ayrıca ereksiyonu etkiler, spermatozoa hareketliliğini yavaşlatır ve kadınlarda adet döngüsünü bozar. Sentetik kannabinoidlerin sigara karışımlarının bir parçası olarak uzun süreli kullanımı kanser ve zihinsel bozuklukların gelişmesine neden olabilir.
Karaciğer de büyük zarar görür. Hücreleri, baharatın toksik bileşenlerinin zararlı etkilerine maruz kalır, özellikle de nadir olmayan bir durum olan aşırı doz durumunda tehlikelidir. Zararlı maddelerin bir kısmı karaciğer hücreleri tarafından nötralize edilir ve bu süreçte çok sayıda hücre ölür; geri kalan maddeler ise kan yoluyla vücuda taşınır. Boşaltım sistemi üzerindeki etki büyük ölçüde böbrek hasarına yansır. Toksik maddelerin kalıntıları idrarla atıldığında, böbrek parankimi hasar görür ve skleroz oluşur (bağ dokusu ile yer değiştirme). Sigara karışımlarının aktif maddeleri, solunduğunda dumanla birlikte akciğerler yoluyla vücuda girer. Maddelerin çoğu pulmoner kılcal damarların duvarlarından geçerek neredeyse serbestçe kan dolaşımına girer ve tüm vücuda yayılır.
Bu nedenle, sigara karışımlarının bileşimi izlenirken, tüm sentetik kanabitoid türlerinin vücudun reseptörleri üzerinde farklı etkileri olduğu fark edilmiştir, bu nedenle aşırı dozun ne zaman meydana geldiğini söylemek imkansızdır. "Baharat "ın bir parçası olan psikoaktif maddeler, endokannabinoid sinyal sistemine ait CB1 ve CB2 kannabinoid reseptörlerini etkiler. Dahası, karışımın bileşimine bağlı olarak etki farklıdır. Örneğin, birinci alt tip kannabinoid reseptörleri için yüksek bir afiniteye sahip olan ve in vitro deneylerde agonistik aktiviteye sahip olan O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol bileşiği, fareler üzerinde yapılan deneylerde (sedatif, antinosiseptif, kataleptojenik ve hipotermik etkilerin değerlendirilmesi) minimal düzeyde aktifti. Kannabinoid 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC, CB1-reseptörlerinin yüksek afiniteli ligandlarına aittir (afinite olarak D9-THC'yi 3 kat aşar), ancak biyolojik aktiviteye sahip değildir. Düzenli "baharat" kullanımı ile tüm vücut zarar görür. Karaciğer fonksiyonları bozulur, merkezi sinir sistemi fonksiyonları baskılanır, boşaltım ve solunum sistemi organları da zarar görür.
Bu psikoaktif maddelerden biri de tütsülenen bitkisel karışımdır - "baharat". Kimyasal madde uygulanmış otlar şeklinde piyasada mevcuttur ve gençler arasında hızla popülerlik kazanmıştır.
Sigara karışımlarının bir parçası olan maddelerin sınıflandırılması:
1. Klasik kannabinoidler-okannabinol, esrarda bulunan diğer kimyasal bileşikler ve yapısal olarak ilişkili sentetik analoglar, örneğin AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Klasik olmayan kannabinoidler-sikloheksilfenoller veya 3-arilsikloheksanoller, örneğin CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (ve C6-9 homologları);
3. Hibrit kannabinoidler-klasik ve klasik olmayan kannabinoidlerin yapısal özelliklerinin kombinasyonları, örneğin AM-4030;
4. Eikosanoidler - anandamid (AEA) gibi endokannabinoidler ve bunların sentetik analogları, örneğin metanandamid (AM-356);
5. Diğer. Diğer yapısal türleri içerirler - diarylpyrazoles (örneğin, Rimonabant), naphthoylpyrroles (örneğin, JWH-307), naphthylmethylindenes (örneğin, JWH-176) ve indazolcarboxamides (örneğin, APINACA).
6. Aminoalkilindoller, bunlar da aşağıdaki gruplara ayrılabilir:
* fenilasetilindoller (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoller (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindoller (JWH-184);
* siklopropoil-idoller (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoller (AB-001, AM-1248);
* İndol karboksamidler (APICA, STS-135);
* naftoylindoller (örneğin, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Yukarıda belirtilen bileşik sınıflarının birçok türevi ve analogu, aromatik siklik sistemlerden birine bağlanan halojen, alkil, alkoksil veya diğer sübstitüentlerle sentezlenebilir.
Klasik kannabinoidlerin etkisi.
Bugüne kadar, biyolojik aktivite açısından hem D8-THC hem de D9-THC'yi önemli ölçüde aşan düzinelerce tetrahidrokanabinol türevi iyi bilinmektedir. Bunlar arasında JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103'ün yanı sıra D9-THC-3-dimetilheptil, kannabinol-3-dimetilheptil, 1-hidroksi-kannabinol-3-dimetilheptil, 11-COOH-kannabinol-3-dimetilheptil bulunmaktadır. CB1 reseptörleri için yüksek afinite ve 3. pozisyonda çeşitli radikaller içeren D8-THC türevlerinde belirgin biyolojik aktivite tespit edilmiştir. Bu ajanların tümü tetrahidrokannabinol yapısına sahiptir. HU-210'un özellikleri aşağıda daha ayrıntılı olarak açıklanmaktadır.
Kannabinoid reseptörünün uyarılma sürecinin bir guanin nükleotid bağlayıcı protein (G-proteini) ile etkileşimini içerdiği bilinmektedir. Böyle bir etkileşim olmadan, endokannabinoid nörotransmisyonda yer alan transdüktör sistemlerinin (adenilat siklaz, mitojenle aktive olan protein kinazlar, kalsiyum ve potasyum kanalları) müteakip modülasyonu mümkün değildir.
Kannabinoid agonistlerinin reseptörün G-proteini ile etkileşimini başlatma yeteneği genellikle 35S-guanosin-5'-(- tiyo)-trifosfat (35S-GTPS) bağlanmasındaki artış ile tahmin edilir. HU-210'un 35S-GTPS'nin çeşitli hücresel sistemlerde ifade edilen insan CB1 reseptörlerine bağlanmasını artırdığı ve bu göstergede D9-tetrahidrokannabinol ve diğer CB1 agonistlerini önemli ölçüde geride bıraktığı bulunmuştur. Örneğin, HEK-239 hücrelerinde ifade edilen birinci alt tip reseptörlerle ilgili olarak, HU-210'un 35S-GTPS'nin bağlanmasını artırma kabiliyeti CP-55940 için göstergeyi 11-17 kat ve WIN-55212-2 için 79 kat aşmıştır. İnsan CB1 reseptörleri aynı hücresel sistemde - HEK-239 hücrelerinde - ifade edilmiştir. HU-210 etkisi CP-55940'tan 24 kat ve WIN-55212-2'den 872 kat daha yüksekti. Fare beyninin sinaptik membranlarının preparatlarında, C57BL/6 HU-210, D9-tetrahidrokannabinol ile karşılaştırıldığında 35S-GTPS'nin bağlanmasını daha aktif bir şekilde uyarmıştır. D9-THC'yi 28 kat, CP-55940'ı 2 kat, WIN-55212-2'yi 59 kat, JWH-073'ü 12 kat geride bırakmıştır. CP-55940 ve WIN-55212-2 bileşiklerinin kannabinoid sistemlere karşı yüksek biyolojik aktivite ile karakterize edildiği ve etkili CB1 reseptör agonistleri olarak bilimsel araştırmalarda yaygın olarak kullanıldığı akılda tutulmalıdır.
Forskolin tarafından uyarılan adenilat siklaz aktivitesinin kannabinoid inhibisyonu, farmakolojik etkilerinin önemli bir nörokimyasal eşdeğeri olarak kabul edilir. HU-210 bu göstergede kanabinoid CP-55940, anandamid, WIN-55212-2 ve D9-THC'den daha üstündür ve bu da ajanın yüksek biyolojik potansiyeline işaret etmektedir. Böylece, D9-tetrahidrokannabinolün adenilat siklaza (CHO hücrelerinde ifade edilen) yönelik IC50 değeri 16.51.2 nM, HU-210 için ise 0.1970.012 nM olmuştur.
Yukarıdakilerden de anlaşılacağı üzere, liste 1 HU-210'un klasik kannabinoidleri CB1 reseptörleri için belirgin bir afiniteye sahiptir ve bu göstergede D9-THC'yi geride bırakmaktadır. Bu, söz konusu psikoaktif maddenin belirgin bir biyolojik aktiviteye ve önemli bir bağımlılık potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir, çünkü diğer reseptörlerin agonistlerinde olduğu gibi kannabinoid agonistleri için de reseptör afinitesi ile biyolojik etkilerin şiddeti arasında doğrudan bir korelasyon gözlenmektedir. Fareler üzerinde yapılan deneylerde HU-210, D9-tetrahidrokannabinolü SDA'yı inhibe etme kabiliyetinde 2900 kat, hipotermik etkisinde 900 kat, antinosiseptif aktivitesinde 240 kat aşmıştır.
HU-210'un yüksek bağımlılık potansiyeli sentezinden sonraki ilk yıllarda ortaya çıkmıştır. Erkek Sprague-Dowley sıçanları ve güvercinler üzerinde yapılan ayrımcılık testinde, HU-210'un bağımlılık yapıcı aktivitesi, D9-THC için aynı göstergeyi sırasıyla 66 ve 80 kat aşmıştır. Maddeleri ayırt etmeyi (ayırt etmeyi) öğrenme yönteminin kullanıldığı çalışmalarda, HU-210'un bağımlılık potansiyeli, yüksek afiniteli CB1 agonistleri CP-55940 ve BAY 38-7271'den birçok kat ve D9-tetrahidrokanabinol ile karşılaştırıldığında on kat daha yüksekti.
Klasik olmayan kannabinoidlerin etkisi.
CP-47497'nin özelliklerini inceleme tarihinde iki aşama vardır. Başlangıçta, belirgin bir bağımlılık potansiyeli de dahil olmak üzere, bu ilacın yüksek biyolojik etkinliği belirlenmiştir. Maddenin farmakolojik aktivitesinin D9-tetrahidrokannabinolden yaklaşık 10 kat daha yüksek olduğuna inanılmaktadır. Daha sonra, yeni CB1 - ve CB2-reseptör ligandları tanıtıldıkça, birinci alt tip kannabinoid reseptörlerinin CP-47497 ve homologlarına yüksek afinitesi hakkında bilgiler ortaya çıkmaya başladı. Gösterildiği gibi, en yüksek afinite CP-47497 ve CP-47497-C8'de tespit edilmiştir.
Çalışmada ilk olarak CP-47497'ye maruziyetteki davranışsal eşdeğerler değerlendirilmiştir. Ajanın kemirgenlerdeki antinosiseptif potansiyeli (kuyruk tabanını sıkma, kuyruk fiske testi vb. yöntemler kullanıldı) morfin ile karşılaştırılabilirdi ve D9-tetrahidrokanabinolü birkaç kat aştı. CP-47497 maddesi, D9-THC ile karşılaştırıldığında, kemirgenlerde spontan motor aktivitenin inhibisyonu, konvülsif aktivitenin zayıflaması (elektrokonvülsif şok), hipotermik etki ve köpeklerde ataksi indüksiyonu test edilirken çok daha etkili olduğu görülmüştür. Bağımlılık potansiyeli (sıçanlarda ayrımcılık yönteminin sonuçlarına göre) de D9-tetrahidrokannabinol göstergesinden çok daha yüksekti.
Siklohekzan halkasının 4. pozisyonunda propanol yerine n-butanol içeren bir homolog olan CP-55940 yüksek biyolojik aktivite göstermektedir. Bu bileşiğin afinitesi CP-47497 (Ki = 1.12 ± 0.17 nM) için karşılık gelen göstergeden çok daha yüksektir ve analjezik aktivite (fareler üzerinde kıvranma testi ile değerlendirilmiştir) CP-47497'nin benzer bir etkisine kıyasla 4 kattan daha yüksektir. Pozisyon 4'te propil siklohekzan içeren başka bir homologun antinosiseptif etkisi CP-47497'ninkinden 6 kat daha yüksektir ve Ki 1.30 ± 0.57 nM idi. CP-55940 molekülünün yapısı siklohekzan halkasının sikloheptan ile değiştirilmesiyle değiştirildiğinde, CB1 reseptörlerine afinite (Ki = 0.17 ± 0.04 nM) ve analjezik aktivite artmıştır (16 kat).
Aminoalkilindoller, indolilnaftilmetanlar, indenler, piroller ve diğer kannabinoidler.
Aminoalkilindollerin atası WIN-55212-2'nin ilk sentezi 1991 yılında gerçekleştirilmiştir. Ardından, WIN-55212-2'nin yüksek biyolojik aktivitesi (radyoligand çalışmalarında ve izole organlar üzerindeki deneylerde) ve bağımlılık potansiyeli de (bir ayrımcılık eğitimi yöntemi) gösterilmiştir. WIN-55212-2, kannabinoid reseptörlerinin farmakolojik probu olarak geniş bir uygulama alanı bulmuştur. Ayrıca radyo ligand olarak da başarıyla kullanılmaktadır (3H-WIN-55212-2).
Aminoalkilindollerin agonistik aktivitesi, 35S-Gtp'nin kemirgen beyninin membranlarına spesifik bağlanmasındaki artışla tahmin edilebilir. JWH-073'ün GTP analoğunun fare beyninin sinaptik membranlarına bağlanmasını EC50 = 34 nM ile bazal seviyeden %59 oranında arttırdığı gösterilmiştir. D9-THC için karşılık gelen değerler sırasıyla %40 ve 81 nM'dir. Diğer ajanların agonistik etkinliği önemli ölçüde daha yüksekti: HU- 210 için maksimum kazanç ЕС50= 2,9 nM'de %110 idi; CP-55940 için aynı göstergeler -%120 ve 6,1 nM; CP-55244 için -%120 ve 0,12 nM. Biyolojik materyal olarak fare serebellar membranları kullanıldığında, 35S-GTPgS'nin JWH-073 bağlanma aktivitesi daha düşüktü: maksimum artış %53, ЕС50 = 490 nM'ye ulaştı. CP-55940 için karşılık gelen değerler %134 ve 20 nM; D9-THC için %54 ve 260 nM idi.
"Yeni kannabinoid" gruplarının adenilat siklaz aktivitesi üzerindeki etkileri JWH-018 örneği ile gösterilebilir. Çalışmada, forskolin tarafından uyarılan adenilat siklaz aktivitesini inhibe etme yeteneği üzerindeki kannabinoid etkisi (nM cinsinden değerler; insan CB1 reseptörleri ve adenilat siklaz CHO hücrelerinde birlikte eksprese edilmiştir) aşağıdaki gibi olmuştur: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Dikkate alınan grupların maddeleri arasında, kannabinoid reseptörleri için yüksek afiniteye sahip ajanlar vardır. Örneğin, JWH-048 bileşiği CB1 reseptörlerine afinite bakımından D9-ТHK'dan 4 kat daha yüksekti ve vejetatif ve davranışsal göstergeleri (SDA'nın inhibisyonu, antinosiseptif etki, hipotermik etki) değiştirme kabiliyeti bakımından esrar alkaloidinden daha düşük değildi. CB1 reseptörleri için yüksek afinite JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 ve JWH-262'de de bulunmuştur. CB1 ligandı 3H-CP-55940'ın kemirgen beyninin sinaptik membranları ile spesifik bağlanmasının inhibisyon sabitleri 6.6 ± 0.7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0.1 nM; 0.65 ± 0.03 nM; 0.46 ± 0.03 nM; 33.0 ± 0.9 nM; 1.5 ± 0.2 nM; 8.4 ± 1.8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4.6 ± 0.6 nM ve 28 ± 3 nM, sırasıyla.
D9-tetrahidrokannabinol için benzer bir gösterge 41 ± 2 nM idi. Aminoalkilindol JWH-398 (1-pentil-3-(4-kloro-1-naftol)indol sigara karışımlarından izole edilmiştir. Bu maddenin CB1 reseptörleri için afinitesi yüksektir (Ki = 2.3 nM).
1-pentil-3-fenilasetilindoller (naftalin radikali içermez) CB1 reseptörlerine afinite bakımından D9-tetrahidrokannabinolden daha üstündür: JWH-203-5.1 kat; JWH - 204-3.2 kat; JWH - 249-4.9 kat; JWH - 250-3.7 kat; JWH - 251-1.4 kat; JWH - 252-1.8 kat; JWH - 302-2.4 kat; JWH - 305-2.7 kat; JWH - 306-1.6 kat; JWH - 311-1.8 kat.
Alman Bayer AG şirketinin laboratuvarında sentezlenen bir bileşik olan BAY 38-7271, birinci alt tip reseptörler için yüksek bir afiniteye sahiptir. Sıçan ve insan beyinlerinin sinaptik membranları ve klonlanmış insan CB1 reseptörleri ile yapılan radyoligand deneylerinde 3H-BAY 38-7271 ayrışma sabiti değerleri 1.84-2.91 nM arasında değişmiştir. Paralel bir dizi deneyde, genel olarak tanınan bir ligand olan 3H-CP-55940 için de benzer değerler elde edilmiştir. BAY 38-7271 agonistik etkinlik açısından (insan serebral korteksinin ve tüm sıçan beyninin sinaptik membranlarına artan 35S-Gtp bağlanma derecesi ile değerlendirilmiştir), D9-tetrahidrokannabinolden kat kat üstündü. BAY 38-7271'in biyolojik aktivitesi (intraperitoneal veya intravenöz enjeksiyondan sonra sıçanlarda hipotermiye neden olma yeteneği) HU-210 için aynı göstergeye kıyasla daha düşük olarak tanımlanır, ancak CP-55940 ve WIN-55212-2 ile karşılaştırılabilirdi. Benzer deneysel koşullar altında, hipotermik aktivite açısından BAY 38-7271'e kıyasla önemli ölçüde daha düşüktü. BAY 38-7271'in bağımlılık potansiyeli sıçanlar üzerinde maddelerin ayrım (ayırt etme) yöntemi kullanılarak değerlendirilmiş, HU-210 ve CP-55940 için benzer göstergelere kıyasla daha düşük, ancak D9-tetrahidrokanabinol için karşılık gelen parametreden on kat daha yüksek bulunmuştur. Kannabinoidlerin listelenen tüm davranışsal eşdeğerleri CB1-reseptör antagonistleri rimonabant (SR-141716A) tarafından önlenmiştir. Bu da bağımlılık yapıcı etkilerin birinci alt tipteki reseptörler aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir.
Vücut üzerindeki etkinin klinik yönleri.
CB1 reseptörleri, G-proteinine bağlı reseptörler ailesine aittir ve beynin motor aktivite, bilişsel işlevler, duygusal tepkiler, motive davranış ve homeostazın kontrolü ile ilişkili alanlarında yaygın olarak dağılmıştır. Psikoaktif etkiyle ilgili olarak, birinci alt tipteki kannabinoid reseptörlerinin ligandları en önemlileridir. Bunların aktivasyonu öfori, sedasyon, spontan motor aktivitede azalma (SDA), antinosiseptif etkiler, hipotermi, katalepsi ile temsil edilir. Bu davranışsal ve fizyolojik eşdeğerlerin kombinasyonu, kannabinoidlerin bağımlılık potansiyelinin temelini oluşturur. Bir kişinin ruhsal durumu üzerindeki etkisinden bahsediyorsak, bu listeye halüsinojenik bir etki de ekleyebiliriz.
CB2 reseptörleri, merkezi sinir sisteminin hem içinde hem de dışında, esas olarak bağışıklık hücrelerinde bulunur. Bu reseptörlerin işleyişi, sitokin emisyonunun ve bağışıklık hücrelerinin göçünün modülasyonunu içerir. Beyinde CB2 reseptörleri mikroglia, kan damarları ve bazı nöronlarda bulunur.
"Baharat" bileşiminin bir parçası olan psikoaktif maddeler, çoğu vücut sistemi üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir. Beyin hasarı en belirgin olanıdır. Bileşimin içilmesi, beyin damarlarında akut bir spazma yol açar - bu, toksik maddelerin beyin dokusuna geçişini azaltmak için refleks olarak gerçekleşir. Vazokonstriksiyon hipoksiye, beyin hücrelerinin canlılığının azalmasına ve ölümlerine yol açar.
Ayrıca, sigara karışımlarının merkezi sinir sistemi üzerinde büyük bir etkisi vardır. Duman bileşenlerinin merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi, sigara "baharatına" bağımlılığa neden olur. Sonuç olarak, çeşitli reaksiyonlar ortaya çıkabilir: öfori hali, sebepsiz histeri veya kahkaha patlamaları, koordinasyon ve oryantasyon bozuklukları, görsel ve işitsel halüsinasyonlar, kişinin davranışlarını kontrol etme yeteneğinin mutlak kaybı. Merkezi sinir sisteminin tüm bu reaksiyonları ortaya çıktığında zaten insan hayatını tehdit etmektedir. Bu karışımlardan oluşan uyuşturucuların etkisi altında kalan insanların yüksek bir binanın son katından atladığı veya buzlu suda yüzdüğü çok sayıda vaka vardır.
Düzenli olarak "baharat" içildiğinde, merkezi sinir sisteminde geri dönüşü olmayan bozukluklar meydana gelir. Kalıcı dikkat bozuklukları, hafızada zayıflama ve zekada azalma, depresyon ve intihar eğilimi olabilir. Diğer şeylerin yanı sıra, "baharat" içenlerin merkezi sinir sistemindeki ciddi lezyonlar nedeniyle sakat kalma riski çok yüksektir.
Dumanda toksik maddeler varsa, bulantı ve kusma, hızlı kalp atışı ve yüksek tansiyon, spazmlar ve konvülsiyonlar, bayılma ve koma gibi toksik reaksiyonlar meydana gelebilir. Baharat karışımlarının içilmesinin sonuçlarını ortadan kaldırmanın zorluğu, çoğu durumda narkotik bileşiklerin testler sırasında hastaların kanında tespit edilmemesidir, bu da teşhis ve uygun tedaviyi önemli ölçüde zorlaştırır. Bu tür sigara karışımlarının sistematik kullanımı fiziksel ve zihinsel adaptasyonu tetikler. Sonuç olarak, yoksunluk sendromu vücut ağrıları, mide bulantısı, ateş gibi semptomlara neden olur. Karışımın içilmesi zihinsel bir bozukluğa da yol açar. Hafıza, zihinsel aktivite ve dikkat tehdit altındadır. Diğer klinik gözlemlere göre, uzun süreli "baharat" kullanımı karaciğer, cinsel ve kardiyovasküler sistemler üzerinde olumsuz bir etkiye sahiptir. "Baharat" içmek ayrıca ereksiyonu etkiler, spermatozoa hareketliliğini yavaşlatır ve kadınlarda adet döngüsünü bozar. Sentetik kannabinoidlerin sigara karışımlarının bir parçası olarak uzun süreli kullanımı kanser ve zihinsel bozuklukların gelişmesine neden olabilir.
Karaciğer de büyük zarar görür. Hücreleri, baharatın toksik bileşenlerinin zararlı etkilerine maruz kalır, özellikle de nadir olmayan bir durum olan aşırı doz durumunda tehlikelidir. Zararlı maddelerin bir kısmı karaciğer hücreleri tarafından nötralize edilir ve bu süreçte çok sayıda hücre ölür; geri kalan maddeler ise kan yoluyla vücuda taşınır. Boşaltım sistemi üzerindeki etki büyük ölçüde böbrek hasarına yansır. Toksik maddelerin kalıntıları idrarla atıldığında, böbrek parankimi hasar görür ve skleroz oluşur (bağ dokusu ile yer değiştirme). Sigara karışımlarının aktif maddeleri, solunduğunda dumanla birlikte akciğerler yoluyla vücuda girer. Maddelerin çoğu pulmoner kılcal damarların duvarlarından geçerek neredeyse serbestçe kan dolaşımına girer ve tüm vücuda yayılır.
Bu nedenle, sigara karışımlarının bileşimi izlenirken, tüm sentetik kanabitoid türlerinin vücudun reseptörleri üzerinde farklı etkileri olduğu fark edilmiştir, bu nedenle aşırı dozun ne zaman meydana geldiğini söylemek imkansızdır. "Baharat "ın bir parçası olan psikoaktif maddeler, endokannabinoid sinyal sistemine ait CB1 ve CB2 kannabinoid reseptörlerini etkiler. Dahası, karışımın bileşimine bağlı olarak etki farklıdır. Örneğin, birinci alt tip kannabinoid reseptörleri için yüksek bir afiniteye sahip olan ve in vitro deneylerde agonistik aktiviteye sahip olan O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol bileşiği, fareler üzerinde yapılan deneylerde (sedatif, antinosiseptif, kataleptojenik ve hipotermik etkilerin değerlendirilmesi) minimal düzeyde aktifti. Kannabinoid 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC, CB1-reseptörlerinin yüksek afiniteli ligandlarına aittir (afinite olarak D9-THC'yi 3 kat aşar), ancak biyolojik aktiviteye sahip değildir. Düzenli "baharat" kullanımı ile tüm vücut zarar görür. Karaciğer fonksiyonları bozulur, merkezi sinir sistemi fonksiyonları baskılanır, boşaltım ve solunum sistemi organları da zarar görür.
Last edited by a moderator: