Anileridin (Leritin) sentezi

[G.Patton]

Giriş

Anileridin (ticari adı: Leritin) sentetik bir analjezik ilaçtır ve analjezik ajanların piperidin sınıfının bir üyesidir. Petidinden (meperidin) farklı olarak meperidinin N-metil grubunun yerini analjezik aktivitesini artıran bir N-aminofenetil grubu almıştır.

Anileridin artık ABD veya Kanada'da üretilmemektedir. Anileridin, 2014 itibariyle sıfır toplam üretim kotası ile ACSCN 9020 olarak Amerika Birleşik Devletleri'nin 1970 Kontrollü Maddeler Yasası'nın Çizelge II'sinde yer almaktadır. Tuzlar için serbest baz dönüşüm oranı dihidroklorür için 0,83 ve fosfat için 0,73'tür. Ayrıca BM anlaşmaları uyarınca uluslararası kontrol altındadır.

Mevcut buluşun p-aminofenil etamin (6) hammaddesinin molekülünde iki amino içeren, hepsi sülfonat (5) ile, aşağıda gösterilecek olan halka kapanma reaksiyonu meydana gelir, reaksiyon ürünü aşağıdakileri içerir: p-aminofenil etamin ( 6 ) üzerindeki alkilaminin ve sülfonatın ( 5 ) reaksiyona girdiği hedef ürün ( 7 ); p-aminofenil etamin ( 6 ) üzerindeki aromatik aminin ve sülfonatın ( 5 ) reaksiyona girdiği yan ürün ( 8 ); p-aminofenil etamin ( 6 ) üzerindeki alkilaminin ve aromatik aminin hepsinin sülfonat ( 5) ile reaksiyona girdiği yan ürün ( 8 ).

Mevcut buluş, yukarıda bahsedilen halka kapanma reaksiyonunun reaksiyon sıcaklığını, reaksiyon sürelerini, p-aminofenil etamin (6) tüketimini ve alkali tüketimini koşullu filtreleme deneyi ile araştırır, yan ürünlerin oluşumunu önler. Koşullu filtreleme deneyi ile bulunmuştur: Yukarıda bahsedilen halka kapanma reaksiyonunun reaksiyon sıcaklığı 120-140 °C arasında olmalıdır, reaksiyon sıcaklığı 100 °C olduğunda, sadece hedef bileşiğin (4 ) üretim hızı reaksiyonda daha düşüktür (140 °C'yi aşar) ve reaksiyon sıcaklığı daha yüksek olduğunda yan üründe ( 8 ) artışa neden olur; p-aminofenil etamin ( 6) tüketimi, sülfonat ( 5 ) tüketiminin 3-5 katı arasında olmalıdır ve p-aminofenil etamin ( 6 ) tüketimi, 3eq ( 4) sırasında hedef bileşiğin reaksiyon veriminden açıkça daha düşüktür ve p-aminofenil etamin ( 6 ) tüketimi, üretim oranını 5eq'dan daha fazla önemli ölçüde artıramaz.

Alkali; tersiyer amin, piridin, DMAP, 1,8-diazabicylo-11-carbon-7-alken, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, pelin veya saleratus tuzudur.

Çözücü eter, propil eter, izopropil eter, bütil eter, izoamil oksit, heksil eter, etil vinil eter, bütil vinil eter, metil-fenoksit, fenil etil eter, bütil fenilat, amil grubu fenil eter, etil benzil eterdir, dibenzil eter, dioks, trioksan, tetrahidrofuran (THF), glikol dimetil eter, etilen glikol dietil eter, etilen glikol dibutil eter, N, dinetilformamid, N, N-dietilformamid, dimetil sülfoksit (DMSO), asetonitril, metil-formiat, etil format, propil format, bütil format, tetril format, pentil format, metil asetat, etil asetat, propil asetat, bütilasetat, izobütil asetat, pentil asetat, metil propiyonat, etil propiyonat, propil propiyonat, bütil propiyonat, izobütil propiyonat, amil propiyonat, metilen diklorür, kloroform, tetrakol fenixin, monokloroetan veya 1,2-etilen diklorür.

Ekipman ve cam eşyalar.

• 150 mL ve 100 mL Armut şekilli şişe;
• 500 mL Kapalı çelik reaktör [kalın cam duvarlı şampanya şişesi kullanabilirsiniz];
• Isıtıcılımanyetik karıştırıcı;
• ~10 L Azot (N2) veya argon (Ar) balonu (1 atm);
• Retort standı ve aparatı sabitlemek için kelepçe;
• Flaşkromatografi kiti;
• Rotovap makinesi;
• Buchner şişesi ve hunisi [küçük miktarlar için Schott filtresi kullanılabilir];
• Reflü kondansatörü;
• Cam çubuk ve spatula;
• Vakum kaynağı;
• 100 mL x3; 50 mL x2 Beherler;
• Dewar banyosu;
• Katı CO2 (Kuru Buz);
• Banyo gönderin;
• 250 mL x2 Erlenmeyer şişeleri;
• Cam çubuk ve spatula;
• Laboratuvar sınıfı termometre (-50 °C ila 200 °C) ve şişe adaptörü;
• 500 mL Ayırma hunisi;
• 100 mL Damlama hunisi.

Reaktifler.

• Diizopropilamin 3,30 mL, 24 mmol (2);
• Tetrahidrofuran (THF) 120 mL susuz;
• n-Bütil Lityum 10 mL 2.4 mol/L, 24mmol;
• Benzil siyanür 1.17 g, 10 mmol (1);
• Etanal 1.06 g, 24 mmol (3);
• Metilsülfonil klorür 2,74 g, 24 mmol (4);
• Damıtılmış su, 121 mL;
• Etilen diklorür (CH2Cl2) 400 mL;
• Sodyum klorür aq çözeltisi (NaCl) ~200 mL;
• Sodyum sülfat (Na2SO4) veya Magnezyum sülfat (MgSO4);
• Tetrahidrofuran (THF) 100 mL;
• Trietilamin (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
• p-Aminofenil etamin (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanol (EtOH) 10 mL;
• Sülfürik asit 3 mL (H2SO4) konk,
• Potasyum karbonat (K2CO3) sulu çözeltisi;
• Etil asetat (AcOEt) 50 mL.

1-(p-Aminofenetil)-4-fenilpiperidin-4-karboksilik asit etil ester:
Kaynama Noktası: 760 mm Hg'de 491.5±45.0;
Erime Noktası: 83 °C;
Molekül Ağırlığı: 352.47 g/mol;
Yoğunluk: 1.1±0.1 g/mL;
CAS Numarası: 144-14-9.

Prosedür

Metilsülfonik asit-3-siyano grubu-3-fenil penta diester (5)

Diizopropilamin (3.30 mL, 24 mmol) (2) 150 mL armut biçimli balonda 20 mL susuz tetrahidrofuran (THF) içinde çözüldü, inert atmosfer (Ar veya N2) altında -30 °C'de soğutuldu, 2.4 mol/L n-Bütil Lityum (10 mL, 24 mmol) damla damla eklendi, reaksiyon 0.5 saat; Benzil siyanür (1.17 g, 10 mmol) (1) eklendi, reaksiyon 0.5 saat karıştırılmaya devam edildi; Etanal (1.06 g, 24 mmol) ( 3 ) damla damla eklendi, reaksiyon süresi 0.5 saat; Metilsülfonil klorür (2.74 g, 24 mmol) (4 ) damla damla eklendi, reaksiyon 0.5 saat karıştırılmaya devam edildi.5 saat; Reaksiyon 1 saat boyunca yavaşça 0 °C'ye yükseltildi, 1 mL su eklenerek reaksiyon sonlandırıldı; Bir tetrahidrofuran (THF) üzerine 50 mL metilen diklorür ve 20 mL su eklenerek ekstrakte edildi, sulu faz tekrar 50 mL metilen diklorür ile ekstrakte edildi; Organik fazlar birleştirildi, tuzlu su ile yıkandı, susuz sodyum sülfat ile kurutuldu, filtre edildi ve silika jel kolon kromatografisi ile konsantre edildikten sonra %65 verimle beyaz katı elde edildi.

Ara ürün piperidin (7) ve yan ürün piperidinler (8)
Sülfonat ( 5 ) (10,6 g, 29,4 mmol) 100 mL THF içinde çözülür, Et3N (17,6 mL, 145 mmol) ve p-aminofenil etamin ( 6 ) (12,0 g, 88.2 mmol) eklenir, kapalı reaktörde 20 saat reaksiyon 120 °C'ye kadar ısıtılır; Reaksiyon durdurulur, oda sıcaklığına soğutulur, çözücü buharlaştırılır, 200 mL metilen diklorür (CH2Cl2) ve 100 mL su eklenir, karışım ekstrakte edilir, sulu faz tekrar 100 mL metilen diklorür ile ekstrakte edilir; Organik fazlar birleştirilir, tuzlu su ile yıkanır, susuz sodyum sülfat ile kurutulur, filtre edilir ve piperidin (7) elde etmek için ayrılır 38. 20 g, silika jel kolon kromatografisi ile konsantre edildikten sonra verim %91,5; Diğer ürün (8 ) 80,42 g.

1-(p-Aminofenetil)-4-fenilpiperidin-4-karboksilik asit etil ester (Anileridin) (9)
Piperidinler (7 ) (1,98 g, 6,5 mmol) 10 mL etanolde çözülür, 0 °C'ye soğutulur, 3 mL H2SO4 konk. damla damla eklenir, reaksiyon 0 karıştırılır.100 ml armut biçimli balonda 5 saat; reflü kondansatörü ile ılık reaksiyon, reaksiyon 10 saat; Oda sıcaklığına düşürülür, reaksiyon çözeltisi soğuk K2CO3 sulu çözeltisine dökülür, pH 10'a kadar, 100 mL etil asetat ve 50 mL ile bir kez daha ekstrakte edilir; Organik fazlar birleştirilir, tuzlu su ile yıkanır, susuz sodyum sülfat ile kurutulur, filtreler ve anileridin elde etmek için ayrılır 41.85 g (9), silika jel kolon kromatografisi ile konsantre edildikten sonra verim % 80.6.

 

[1thejew1]

Bu altın değerinde, bilgisayarıma geri döndüğümde bazı bilgilerimi paylaşmak zorundayım, binlerce patentim ve video kitaplarım var, muhtemelen en büyük depolardan biri ama ne yazık ki çoğu sadece yarı sıralanmış