Amfetamin

[HEISENBERG]

Genel bilgiler

Amfetamin (alfa-metilfenetilamin, amfetamin ve speed olarak da bilinir) fenetilamin sınıfının klasik bir uyarıcı maddesidir. Metamfetamin, MDMA, katinon ve bupropion içeren çeşitli bir grup olan sübstitüe amfetaminlerin ana bileşiğidir. Etki mekanizması, dopamin ve norepinefrin nörotransmitterlerinin salınımını teşvik etmeyi içerir.

Amfetamin, 100 yıldan uzun bir süre önce keşfedilmiş bir madde olup, en kısıtlı kontrollü ilaçlardan biridir. Önceleri çok çeşitli durumlar için kullanılırken, bu durum kullanımının son derece kısıtlı olduğu bu noktaya kadar değişmiştir. Kimyasal formülü alpha-methylphenethylamine olan amfetamin 1910 yılında keşfedilmiş ve ilk olarak 1927 yılında sentezlenmiştir. İlaç kaynaklı anesteziyi azalttığı ve uyarılma ve uykusuzluk ürettiği kanıtlandıktan sonra, amfetamin rasemik karışımı 1935 yılında Smith, Kline ve French tarafından tescil edilmiştir. Amfetamin yapısı bir kiral merkez sunar ve dekstro- ve levo-izomerler şeklinde bulunur. Smith, Kline ve French'in ilk ürünü 1976 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.

1930'larda "Benzedrine" adı altında dekonjestan olarak reçetesiz satılmıştır. Alkol akşamdan kalması, narkolepsi, depresyon ve obezite gibi bir dizi rahatsızlığı tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaya başlandı. İkinci Dünya Savaşı sırasında, amfetamin askerlerde uyanıklığı teşvik etmek için kullanıldı. Bu kullanım büyük bir aşırı amfetamin üretimine yol açmış ve savaşın sona ermesinden sonra tüm fazlalık karaborsaya düşerek kötüye kullanımın başlamasına neden olmuştur. Bağımlılık ve kötüye kullanım sorunları nedeniyle, sonunda Birleşmiş Milletler 1971 "Psikotropik Maddeler Sözleşmesi" kapsamında kontrollü bir madde olarak listelenmiştir.

Amfetamin şu anda öncelikle dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), narkolepsi ve obeziteyi tedavi etmek için kullanılan reçeteli bir ilaçtır. Buna ek olarak, performans arttırıcı ve eğlence amaçlı bir madde olarak yaygın yasadışı kullanım görmektedir.

Fiziksel özellikleri

• Formül C9H13N
• Molar kütle 135.210 g/mol
• Yoğunluk 25 °C'de 0,936 g/cm3
• Erime noktası 11,3 °C (52,3 °F)
• Kaynama noktası 760 mmHg'de 200-203 °C (397 °F)

Kimyasal özellikler

Amfetaminin serbest bazı, karakteristik "balıksı" bir kokuya ve keskin, yakıcı bir tada sahip, suda az çözünen, organik çözücülerde kolayca çözünen, kaynama noktası 200-203 °C olan renksiz uçucu yağlı bir sıvıdır.

Amfetamin, C9H13N kimyasal formülüne sahip memeli nörotransmitteri fenetilaminin bir metil homologudur. Birincil amine bitişik karbon atomu stereojenik bir merkezdir ve amfetamin iki enantiyomerin rasemik 1:1 karışımından oluşur. Bu rasemik karışım optik izomerlerine ayrılabilir : levoamfetamin ve dekstroamfetamin (l- ve d- izomerleri). Amfetaminin sıkça hazırlanan katı tuzları arasında amfetamin hidroklorür, fosfat, sülfat bulunur. Dekstroamfetamin sülfat en yaygın enantiyopür tuzdur. Amfetamin aynı zamanda bir dizi psikoaktif türev içeren kendi yapısal sınıfının ana bileşiğidir.

Sentez yolları

En popüler amfetamin sentez yollarının bir listesi vardır. Hepsinin kendi avantajları ve dezavantajları vardır. En popüler seçici olmayan sentez, alüminyum(Al) amalgam ile gerçekleştirilebilen P2NP indirgemesidir. Ayrıca, katalizör (PtO2 veya Pd/C) ve aşırı basınç ile NaBH4, LAH veya hidrojen gazı ile indirgemek mümkündür. P2NP, nitroetanın benzaldehit ile basit kondensasyonu ile sentezlenebilir.

Gizli amfetamin üretiminin en yaygın yöntemlerinden biri, fenilasetonun (fenil-2-propanon, P2P) formik asit varlığında formamid veya amonyum format ile yoğunlaştırılması ve ardından elde edilen N-formilamfetaminin asit hidrolizinden oluşan Leuckart reaksiyonudur.

Bir mphetamin, bir metal katalizör varlığında fenilasetonun (P2P) indirgeyici aminasyonu ile de hazırlanabilir. Reaksiyon bir ara imin oluşumu ile ilerler. Reaksiyon örnekleri şunlardır: Fenilasetonun amonyak ile heterojen katalitik indirgenmesi. Katalizör karbon üzerinde paladyum, platin oksit veya Raney nikel olabilir. Alüminyum, çinko veya magnezyum amalgamları ile restorasyon.

Gerekirse, amfetamin stereoizomerleri dekstroamfetamin ve levoamfetamin tartarik asit kullanılarak ayrılabilir. Ek olarak, dekstroamfetaminin stereoselektif sentezi için fenilasetonun S-α-metilbenzilamin ile indirgeyici aminasyonundan oluşan bir yöntem yayınlanmıştır. Elde edilen imin, Pd/C veya Raney nikel ile indirgenir ve hidroklorür olarak yeniden kristallendirilir. N-benzil grubu daha sonra yüksek optik saflıkta dekstroamfetamin oluşturmak için odun kömürü üzerinde paladyum varlığında hidrojenolize edilir.

Analiz ve saflaştırma

Amfetaminin herhangi bir sentez yönteminde toksik ve tehlikeli maddeler kullanılır. "Ürün Yıkama" ve daha gelişmiş bir yöntem olan "Asit-baz Ekstraksiyonu" olmak üzere iki amfetamin saflaştırma yöntemi vardır.

İlaç yıkama, hemen hemen her sentezin önemli ve son bir parçasıdır. Bazen birkaç kez tekrarlanır. Yöntem herkes tarafından kullanılabilir, beceri gerektirmez, ürün ve sunum kalitesini önemli ölçüde artırabilir. Yöntem küçük miktarlar için idealdir. Yıkama, P2NP, alkaliler, asitler ve benzerlerinin kalıntıları için endikedir. Yıkama, kirletici maddeleri (asetaminofen, kafein vb.) ve cıva tuzlarını çıkarmayacaktır.

En erişilebilir ve bu nedenle daha kolay olanı amfetamini izopropil alkol (IPA) ile yıkamaktır. Kullanımı daha zor olan ise susuz asetondur. IPA su içermez ve bu nedenle amf tuzunu çözmez. Proses başarısının anahtarı su eksikliğidir. Amph'ın kirleticilerle çözünmesini önlemek için gereklidir çünkü bunlar dışarı atılacaktır.

Bir saflaştırma yöntemi olarak asit-baz ekstraksiyonu (ABE), yüksek kaliteli bir ilaç elde etmenizi sağlar. Yöntem, mevcut reaktiflerin, araçların ve aletlerin kullanılması nedeniyle iyidir.

Amfetamin, kafein, nişasta, Cinnarizine ve Piracetam gibi nootropikler, a-PVP, metamfetamin ve diğer uyarıcılar ve eczane maddeleri tarafından kabul edilemez derecede sık kesilir. Amfetamininizi kontrol etmek için birkaç yöntem vardır. En popüler ve en kolay yol Uyuşturucu test reaktifleridir. Amfetamin değerlendirme protokolünde diğer yöntemler hakkında bilgi edinebilirsiniz.

Reaktiflerle test edildikten sonra farklı amfetamin örneklerinin resimleri var

Etkiler ve dozaj

Öznel etkiler arasında stimülasyon, odaklanma artışı, motivasyon artışı, libido artışı, iştah bastırma ve öfori yer alır. Genellikle ağızdan alınır, ancak aynı zamanda insuflate edilebilir, enjekte edilebilir veya rektal olarak da uygulanabilir. Düşük dozlar odaklanmayı ve üretkenliği artırma eğilimindeyken, yüksek dozlar sosyalliği, cinsel isteği ve öforiyi artırma eğilimindedir.

Amfetamin yüksek kötüye kullanım potansiyeline sahiptir. Kronik kullanım (yani yüksek doz, tekrarlanan uygulama) kompulsif yeniden dozlama, artan tolerans ve psikolojik bağımlılık ile ilişkilidir. Ek olarak, kötüye kullanım, özellikle yüksek tansiyon ve artmış inme riski gibi kardiyovasküler sorunlar olmak üzere bir dizi sağlık sorunuyla ilişkilendirilmiştir. Bu maddeyi kullanırken zarar azaltma uygulamalarının kullanılması şiddetle tavsiye edilir.

[SPOILER=Fiziksel etkiler]

Stimülasyon - Amfetaminin çok enerjik ve uyarıcı olduğu bildirilmiştir. Dans etmek, sosyalleşmek, koşmak veya temizlik yapmak gibi fiziksel aktiviteleri teşvik edebilir. Amfetaminin ürettiği özel uyarım tarzı zorlama olarak tanımlanabilir. Bu, yüksek dozlarda hareketsiz kalmanın zor veya imkansız hale geldiği anlamına gelir. Çene sıkma, istemsiz bedensel sarsıntılar ve titreşimler ortaya çıkar, bu da tüm vücudun aşırı titremesine, ellerin dengesizliğine ve genel bir ince motor kontrol kaybına neden olur. Bu durum, deneyimin dengelenmesi sırasında yerini hafif yorgunluk ve genel bitkinliğe bırakır.

• Spontane bedensel hisler - Amfetaminin "yüksek vücut" hissi, tüm vücudu saran orta derecede öforik bir karıncalanma hissi olarak tanımlanabilir. Bu his, başlangıçla birlikte istikrarlı bir şekilde yükselen ve zirveye ulaşıldığında sınırına ulaşan tutarlı bir varlığı sürdürür.

• Fiziksel öfori

• Anormal kalp atışı

• Artmış kalp atış hızı

• Artmış kan basıncı - 40 mg d-AMP alan naif kullanıcılardan yaklaşık 30 mmHg sistolik ve 20 mmHg diyastolik.

• İştah bastırma

• Bronkodilatasyon

• Dehidrasyon

• Ağız kuruluğu

• Sık idrara çıkma

• İdrar yapma zorluğu

• Artan vücut ısısı

• Artan terleme

• Mani - Amfetamin, bipolar bozukluk veya şizofreni spektrumunda olanlar gibi genetik olarak yatkın bireylerde mani üretebilir. Daha yüksek dozlar ve uyku yoksunluğu riski artırıyor gibi görünmektedir.

• Mide bulantısı - Bu etki dozlamadan önce ve deneyim boyunca yemek yiyerek hafifletilebilir.

• Gözbebeği genişlemesi - Bu etki yalnızca yaygın ve yüksek dozlarda görülür ve iniş sırasında daha belirgindir.

• Refleks senkop

• Dayanıklılık artırma

• Diş gıcırdatma - Yüksek dozlarda diş gıcırdatma görülebilir. Ancak, MDMA'ya göre daha az yoğundur.

• Geçici erektil disfonksiyon

• Vazokonstriksiyon - Amfetamin kullanımı kan damarlarının daralmasına neden olarak vücudun bazı bölgelerine yeterli kan ulaşmamasına yol açar. Bu durum özellikle el ve ayak parmaklarında karıncalanma veya ağrı, soğukluk hissi, uyuşukluk, solukluk veya cilt renginde değişikliklere neden olabilir.

[/SPOILER]

[SPOILER=Görsel efekt]

• Amfetaminin görsel etkileri tutarsızdır ve sadece yüksek dozlarda hafifçe fark edilir. Bunlar bir şekilde hezeyan görselleriyle karşılaştırılabilir ve daha karanlık alanlarda daha kolay ortaya çıkar.

[/SPOILER]

[SPOILER=Distortions]

• Sürüklenme - Bu etki genellikle hafiftir ve zar zor fark edilir ve yalnızca daha yüksek dozlarda veya esrarla birleştirildiğinde ortaya çıkar. Genellikle bu 1-2. seviye sürüklenmeden oluşur.

• Parlaklık değişikliği - Amfetamin, gözbebeği genişletici etkilerinin bir sonucu olarak mekanların daha parlak görünmesine neden olabilir.
• İzleyiciler - Bu etki düşük dozajlarda fark edilemez. Daha yüksek dozlarda ve özellikle uykusuz kalındığında daha belirgin hale gelir, öte yandan bu maddenin diğer etkileri tarafından kolayca provoke edilebilir. Dönüşümler - Bu etki çok nadiren ve tipik olarak yalnızca kullanıcı yüksek dozlar aldığında, inişe geçtiğinde veya alışılmadık derecede uzun süre uyanık kaldığında ortaya çıkar. Meydana geldiklerinde genellikle çok hafiftirler.

[/SPOILER]

[SPOILER=Halüsinatif durumlar]

• Dönüşümler - Bu etki çok nadiren ve tipik olarak yalnızca kullanıcı yüksek dozlar aldığında, inişe geçtiğinde veya alışılmadık derecede uzun süre uyanık kaldığında ortaya çıkar. Meydana geldiklerinde genellikle çok hafiftirler.

• Geometri - Bu etki bazı amfetamin ve ilgili madde kullanıcıları tarafından, tipik olarak kişi uyumaya çalışırken daha ağır dozlarda bildirilmiştir. Basit, algoritmik, sentetik, loş ışıklı, çok renkli, parlak, keskin kenarlı, uzaklaştırılmış, pürüzsüz, açısal, sürükleyici ve aşamalı olarak tanımlanabilir. Tipik olarak 3. seviyede ortaya çıkar, ancak esrar veya DXM gibi maddelerle birleştiğinde 4. ve 5. seviyeye ilerleyebilir.

[/SPOILER]

[SPOILER=Bilişsel etkiler]

• Analiz geliştirme
• Bilişsel coşku
• Kompulsif yeniden dozlama
• Ego enflasyonu
• Duygu bastırma - Bu etki tipik olarak hafif ve yaygın dozlarda en yoğundur ve eğlence amaçlı kullanımdan ziyade tıbbi kullanımdan daha yaygın olarak rapor edilir.
• Odaklanma artışı - Bu etki en çok düşük ila orta dozlarda etkilidir çünkü daha yüksek dozlar genellikle konsantrasyonu bozar.
• Artan libido - Amfetamin kullanımı cinsel güçlenme hissine neden olabilirken, kan damarlarının daralması ereksiyon olmayı veya ereksiyonu sürdürmeyi zorlaştırabilir.
• Artan müzik beğenisi
• Sinirlilik - Bu durumun yüksek dozlarda ortaya çıkması daha olasıdır.
• Hafıza geliştirme
• Motivasyon artırma
• Psikoz - Bu etki yalnızca yatkın bireylerde veya kronik, yüksek sıklıkta kullanımdan sonra ya da uyku yoksunluğuna bağlı olarak ortaya çıkar.
• Telkin edilebilirliğin bastırılması
• Düşünce hızlandırma
• Düşünce organizasyonu
• Zaman çarpıtması - Bu, zamanın hızlandığı ve ayıkken normalde olduğundan çok daha hızlı geçtiği deneyimi olarak tanımlanabilir.
• Uyanıklık

[/SPOILER]

[SPOILER=After effects]

Bir uyarıcı deneyiminin dengelenmesi sırasında ortaya çıkan etkiler, zirve sırasında ortaya çıkan etkilere kıyasla genellikle olumsuz ve rahatsız edici hissedilir. Bu genellikle "düşüş" olarak adlandırılır ve nörotransmitter tükenmesi nedeniyle ortaya çıkar. Etkileri genellikle şunları içerir:

• Anksiyete - Anksiyete, bazı kullanıcılarda düşüş sırasında ciddi seviyelere ulaşabilir.
• İştah bastırma
• Bilişsel yorgunluk
• Depresyon
• Artan kalp hızı - Amfetaminin kan konsantrasyonu ve çoğu subjektif etki uygulamadan yaklaşık 3 saat sonra en yüksek seviyeye ulaşırken, kalp hızı çok daha sonra, uygulamadan 10 saat sonra zirve yapar.
• Sinirlilik
• Motivasyon bastırma
• Huzursuz bacaklar
• Uyku felci - Bazı kullanıcılar amfetamin kullandıktan sonra uyku felci geçirdiklerini belirtmektedir.
• Rüya bastırma
• Düşünce yavaşlaması
• Uyanıklık - Tekrarlanan bir dizi amfetamin dozunu takip eden uykusuzluk bazı kullanıcılarda bir günden daha uzun sürebilir.
• Motivasyonun bastırılması - Deneyimler hafif motivasyon kaybından aşırı ilgisizlik durumlarına kadar değişebilir. Bu etki yaygın ve ağır dozlarda daha belirgindir.

[/SPOILER]

Farmakoloji

Amfetamin davranışsal etkilerini, beynin ödül ve yürütme işlevi yollarında norepinefrin ve dopamin nörotransmitterlerinin sinyal aktivitesini artırarak gösterir. Amfetaminin pekiştirici ve motivasyonel etkileri çoğunlukla mezolimbik yoldaki artmış dopaminerjik aktiviteden kaynaklanmaktadır.

Amfetaminin öforik ve lokomotor uyarıcı etkileri, striatumdaki sinaptik dopamin ve norepinefrin konsantrasyonlarını artırma büyüklüğüne ve hızına bağlıdır.

İz aminle ilişkili reseptör 1'in (TAAR1) güçlü bir tam agonistidir ve veziküler monoamin taşıyıcı 2 (VMAT2) ile etkileşime girer. TAAR1 ve VMAT2 üzerindeki kombine etki, sinapslarda dopamin ve norepinefrin konsantrasyonlarının artmasına neden olur ve bu da nöronal aktiviteyi uyarır.

Dekstroamfetamin, TAAR1'in levoamfetamine göre daha güçlü bir agonistidir. Sonuç olarak, dekstroamfetamin levoamfetaminden daha fazla, yaklaşık üç ila dört kat daha fazla MSS uyarımı üretir, ancak levoamfetamin biraz daha güçlü kardiyovasküler ve periferik etkilere sahiptir.

Amfetaminin biyoyararlanımı tam olarak bilinmemektedir, ancak ağız yoluyla %75'in üzerinde ve enjeksiyon veya burun içi uygulama ile daha yüksek olduğuna inanılmaktadır. Emilimi ve atılımı pH'a bağlı olabilir. Zayıf bir baz olduğundan, ortam ne kadar bazik olursa ilacın o kadar büyük bir kısmı lipitte çözünen bir formda bulunur ve lipit bakımından zengin hücre membranlarından emilimi yüksek oranda tercih edilir. Amfetaminin zirve yanıtı oral uygulamadan 1-3 saat sonra ve enjeksiyondan yaklaşık 15 dakika sonra ortaya çıkar. Tam amfetamin emilimi genellikle 4-6 saat sonra gerçekleşir. Bazik form bağırsakta daha kolay emilir ve böbrekler tarafından daha az kolaylıkla uzaklaştırılır, bu da potansiyel olarak yarı ömrünü arttırır. Böbrekler tarafından atılım yoluyla uzaklaştırılır ve küçük bir miktarı hepatik enzimler tarafından uzaklaştırılır.

Yasa dışı piyasa verileri

Amfetamin tipi uyarıcıların (ATS) küresel arzı

2020'de 525 tonun üzerinde rekor miktarda ATS ele geçirilmiş olup, bu miktar 1. yıla göre %15'lik bir artışa işaret etmekte ve 2010-2020 döneminde gözlemlenen artış eğilimini devam ettirmektedir. Elegeçirilenmetamfetamin miktarları bu 10 yıllık dönemde beş kat artarken, ele geçirilen amfetamin miktarları neredeyse dört katına çıkmış ve ele geçirilen"ecstasy" miktarlarıüçkattan fazla artmıştır.

Amfetamin kullanımı artmaya devam etmiş ancak 2020 yılında tedavi talebinde azalma belirtileri görülmüştür. Öncelikle genel nüfus anketlerine kendi bildirdikleri yanıtlara dayanarak, 15-64 yaş arası toplam 34 milyon kişinin veya küresel nüfusun yüzde 0,7'sinin geçen yıl amfetamin kullandığı ve 20 milyon kişinin (yüzde 0,4) "ecstasy" türü maddeler kullandığı tahmin edilmektedir. Bu kullanıcılardan bazıları her iki tür maddeyi de kullanmıştır. En yaygın kullanılan iki amfetamin amfetamin ve metamfetamindir.

Amfetamin kullanımına ilişkin küresel tahmin 2010'da da benzerdir; geçen yıl 33 milyon kullanıcı veya 15-64 yaş arası nüfusun %0,7'si. Ancak, ele geçirmeler ve fiyatlar gibi diğer piyasa göstergelerinin son on yılda bir genişlemeye işaret ettiği Asya'daki başlıca tüketici ülkelerden veri eksikliği nedeniyle bu tahminler dikkatle yorumlanmalıdır. Ulusal uzmanlar tarafından UNODC'ye bildirilen eğilim algılarına dayanan nitel bilgiler, son on yılda hem amfetamin kullanımı hem de amfetamin tedavisi gören kişi sayısı açısından sürekli bir artış olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, 2020 verileri bu artış eğiliminin durakladığını ve COVID-19 salgınının bir sonucu olarak tedavide genel bir azalma ile tutarlı olarak amfetamin tedavisi gören kişi sayısının azalmış olabileceğini göstermektedir. e Bu tür nitel bilgilerden elde edilen eğilimler, amfetamin pazarının küresel olarak genişlemeye devam ettiğini gösteren fiyatlar ve ele geçirmeler gibi mevcut arz göstergeleri ile tutarlıdır. Bu türden nitel bilgiler metodolojik sınırlamalardan muzdariptir, ancak uyuşturucu kullanım anketlerinin düzenli olarak uygulanmadığı ülkelere ilişkin küçük ölçekli çalışmaları ve uzman gözlemlerini dikkate alması açısından bir avantaja sahiptir. "Ecstasy" kullanımındaki eğilimlere ilişkin nitel bilgiler, UNODC tarafından yeni veri toplama aracının (2020'de kullanıma giren güncellenmiş yıllık rapor anketi) uygulanmasından önce ülkeler tarafından farklı kategoriler altında raporlanmıştır, bu nedenle "ecstasy" kullanımındaki eğilimlere ilişkin nitel raporlar 2019-2020 dönemiyle sınırlıdır. Bu raporlar küresel olarak ılımlı bir artışa işaret etmektedir. Aynı zamanda, "ecstasy "nin eğlence amaçlı kullanıldığı ülkelerde yapılan çalışmalar, bu ülkelerde pandemi sırasında "ecstasy" kullanımının diğer tüm uyuşturuculardan daha fazla azaldığını göstermektedir. Coğrafi kapsamı Avrupa, Kuzey Amerika ve Asya ile Okyanusya'nın bazı bölgeleriyle sınırlı olan atık su analizi de 2019-2020 yılları arasında "ecstasy" kullanımının amfetamin kullanımından daha fazla azaldığını göstermektedir. Analiz edilen yerlerin çoğunda MDMA tüketiminde artış tespit edilirken, bu yerlerin küçük bir çoğunluğunda amfetamin kullanımında artış ve metamfetamin kullanımında azalma tespit edilmiştir. 2021'in ilk atık su analiz verileri, Kanalizasyon Analizi CORe grubu tarafından izlenen ve çoğu Avrupa'da bulunan lokasyonların çoğunda 2020 ve 2021 yılları arasında amfetamin tüketiminde genel bir artış; yaklaşık aynı sayıda lokasyonda metamfetamin tüketiminde bir artış ve bir düşüş; ve lokasyonların büyük çoğunluğunda MDMA tüketiminde sürekli bir düşüş olduğunu göstermektedir.

 

[Doktor Faust]

Amfetamin

TASLAK

Amfetamin Sentetik Prosedürleri ve İlgili Hususlara İlişkin Yorumlar, İlaveler ve Önerilen Düzeltmeler

Bu belge bir taslak olup, amfetamin ve analoglarının hazırlanmasına yönelik genel sentetik prosedürlere, özellikle de büyük ölçeklerde, genel bir bakış sunmaktadır.

Belge, amfetamin hakkındaki mevcut makaleye, özellikle sentetik prosedürler bölümüne ek ve düzeltme olarak hazırlanmıştır. Çeşitli yorumlar, eklemeler ve önerilen düzeltmeler yer almaktadır.

Amfetamin enantiyomerlerinin çeşitli gösterimleri

Şekil 1 İki enantiyomerin temel gösterimi, (+) S ve (-) R


Eki görüntüle FOknWcvPsy.jpg

Şekil 2. (+) S amfetamin görüntüsü, sadece geometri (png, şeffaf arka plan, 600 dpi)

Şekil 3. (+) S amfetamin görüntüsü, sadece geometri (png, şeffaf arka plan, ~500 dpi, farklı işleme)

Şekil 4. (+) S amfetamin görüntüsü. (+) S amfetamin görüntüsü, geometrisi ve yaklaşık hacmi, yarı saydam

Giriş

Amfetamin ve analoglarını küçük, laboratuvar ölçeğinde (genellikle <1 g) sentezlemek için çok sayıda yöntem varken, çok gramlı ve kilogramlı miktarlar için yalnızca birkaç prosedür uygundur. Bu amaçla, maliyet etkinliği, ekipman ve kimyasalların bulunabilirliği, potansiyel tehlikeler (örneğin patlama riskleri, yangın tehlikeleri, zararlı yan ürünler, gerekli kişisel koruma önlemleri), reaksiyon adımlarının sayısı ve karmaşıklığı, partilerin boyutu, gerekli miktarları üretmek için gereken toplam süre ve diğerleri dahil olmak üzere birçok faktör dikkate alınmalıdır.

Burada ele alınan ekipman, 20 L hacme kadar çeşitli reaktör şişelerini, düşük basınçlı, benzer kapasitede çelik hidrojenasyon kaplarını, büyük hacimli mekanik ve manyetik karıştırıcıları, uygun ısıtma sistemlerini, standart laboratuvar cam eşyalarını ve plastik eşyaları vb. içerir. Endüstriyel ölçekli üretim ekipmanı (özellikle metal reaktör kapları) dikkate alınmamıştır.

Sentezler için gerekli kimyasal öncüler, fenilaseton (BMK) veya ikame edilmiş analoglarının yanı sıra benzaldehit ve türevleri ile sınırlıdır. Gerekli öncüllerin derinlemesine, çok adımlı sentezleri ayrı bir belgede açıklanabilir.

Yayınlanmış bilimsel literatürün (makaleler, patentler, raporlar vb.) dikkatli bir şekilde incelenmesi ve kapsamlı ilk elden deneyim, mevcut metodolojiyi Şema 1'de gösterildiği gibi esasen dört genel prosedüre indirgemektedir (BMK'nin doğrudan indirgeyici alkilasyonu dışında, prosedürler amfetamin hakkındaki mevcut makalede kısaca bahsedilen reaksiyonlara karşılık gelmektedir).

Belge beş kısa bölümden oluşmaktadır. Dördü Şema 1'de A, B, C ve D olarak gösterilen reaksiyon prosedürlerine karşılık gelirken, E bölümü amfetaminin iki enantiyomerini ayırmak için bir prosedürü temsil etmektedir: (+)S ve (-)R.

Her bölümden sonra, özellikle belirli örnekler için ilgili referanslar verilmiştir. Her bir referans, sağlanan doğrudan indirme bağlantılarından ücretsiz ve anonim olarak indirilebilir.

Şema 1. Amfetamin ve bazı analoglarının sentezi için genel pratik yöntemler, A-D

Giriş için Referanslar

(Organik kimya, sentez ve farmakolojide genel referanslar)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6th Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc, Yayını, Telif Hakkı 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Library Genesis, https://libgen.is/ (ve varsa diğer alan adları) ve buradaki ayna bağlantılardan indirin (bazıları çalışmayabilir). Sitede ISBN 978-0-471-72091-1

2 kullanarak arama yapın . Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Şu adresten indirin: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (sürüm: metinli pdf) veya:

https://libgen.is/ (ve varsa diğer Library Genesis alan adları) ve buradaki yansıtma bağlantıları (bazıları çalışmayabilir). ISBN 0-582-46236-3 kullanarak arama yapın

3. Kapsamlı Organik Sentez Referans Çalışması - İkinci Baskı - 2014. Baş Editör: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Telif Hakkı © 2014 Elsevier Ltd.

https://libgen.is/ adresinden (ve varsa diğer Library Genesis alanlarından) ve buradaki ayna bağlantılardan indirin (bazıları çalışmayabilir). Sitede ISBN 978-0-08-097743-0 kullanarak arama yapın

4. Kapsamlı Organik Sentez Referans Çalışması - 1991 Baş Editörler: Barry M. Trost ve Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Telif Hakkı © 1991 Elsevier Science Ltd.

Şu adresten indirin: https: //libgen.is/ (ve varsa diğer alan adları) ve buradaki yansıtma bağlantıları (bazıları çalışmayabilir). Metni kullanarak sitede arama yapın "Kapsamlı Organik Sentez Trost", pdf versiyonu, her cilt ayrı bir dosyadır.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editörler: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Telif Hakkı © 2023 McGraw Hill LLC tarafından. ISBN: 978-1-26-425808-6

Şu adresten indirin: https://libgen.is/ (ve varsa diğer alan adları) ve buradaki yansıtma bağlantıları (bazıları çalışmayabilir). ISBN kullanarak sitede arama yapın 978-1-26-425808-6

Bölüm A.



Aril-Nitroalkenlerin İndirgenmesi Yoluyla

Çeşitli Amfetaminlerin Hazırlanması İçin Genel, İki Adımlı Prosedür

Aril-nitroalkenler aromatik aldehitlerin alifatik nitroalkanlarla (nitrometan, nitroetan vb.) yoğunlaştırılmasıyla kolayca hazırlanır. Kondensasyon, nitroaldol reaksiyonu (Henry reaksiyonu)1 ve ardından spontane dehidrasyon içeren iki aşamalı bir süreçtir. Daha sonra, aril-nitroalkenlerin (hem nitro grubunun hem de çift bağın) toplam indirgenmesi, Şema 2'de gösterildiği gibi amfetamin gibi karşılık gelen birincil amini sağlar.

Şema 2. Aril-nitroalkenler aracılığıyla amfetaminlerin sentezi için genel prosedür

İlk adım olan aldol kondensasyonu/dehidrasyonu, toluen içinde bütil amin, asetik asit içinde amonyum asetat veya saf, katı amonyum asetat gibi hafif bazlar başta olmak üzere bir katalizör varlığında gerçekleştirilir. (Orijinal Şemada gösterilen anilinin, C6H5NH2 , katalizör olarak kullanımı literatürde tanımlanmamıştır, ancak Shiff bazları olarak bilinen aromatik aldehitlerle kararlı iminler oluşturmasına rağmen mümkün olabilir). Prosedür üç referansla örneklendirilmiştir.2

Elde edilen nitroalkenlerin çeşitli reaktifler kullanılarak indirgenmesi aşağıda detaylandırılmıştır.

Nitroalkenlerin metalik demir ve hidroklorik asit kullanılarak kısmi indirgenmesinin, Şema 3'teki örnekte olduğu gibi amfetaminlerden ziyade karşılık gelen ketonları (fenilaseton ve analogları gibi) üretmesi dikkat çekicidir. 3,4

Şema 3 Aril-nitroalkenlerin aril-asetonlara ve ilgili ketonlara kısmi indirgenmesi

İkinci indirgeme adımı doymuş bir amin (örneğin amfetamin) üretir. Bu indirgemelerin büyük çoğunluğu, seçilen referanslarda gösterildiği gibi, eter veya tetrahidrofuran (THF) içinde lityum alüminyum hidrür (LiAlH4, LAH) kullanılarak gerçekleştirilmiştir.5a-5d

Sadece birkaç örnek katalitik hidrojenasyonu içermektedir (örneğin H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanol).5e

Çok yakın bir zamanda, indirgeyici ajan olarak NaBH4/CuCl2 kullanan yeni bir yöntem yayınlanmıştır. Yöntem basit, ucuz ve pratik görünmektedir, ancak makale hakem denetiminden geçmemiştir ve şu ana kadar sonuçlar bağımsız olarak doğrulanmış görünmemektedir.5f

Sonuç olarak, aril-nitroalken oluşumu ve indirgenmesi, amfetaminin kendisi de dahil olmak üzere çeşitli amfetaminleri hazırlamak için etkili ve güvenilir, iki aşamalı bir yöntemi temsil etmektedir. İndirgeyici ajan olarak LiAlH4 (LAH) ve çözücü olarak çeşitli eterlerin (esas olarak dietil eter veya tetrahidrofuran, THF) kullanılmasını gerektirir. Prosedürün temel dezavantajları, özellikle büyük ölçeklerde, kesinlikle susuz çözücülere ihtiyaç duyulması, indirgeme sırasında nemin dışarıda bırakılması ve patlama riskleridir. LAH, çalışma sırasında veya kazara su, alkol veya asitlerle temas ederse patlama meydana gelebilir. Ayrıca, eterler oldukça yanıcıdır ve buharları kolayca patlayarak tutuşabilir. (Elektrostatik kıvılcımlara laboratuvarlarda, üretim tesislerinde ve evlerde sıkça rastlanır ve elektrikli aletler tarafından üretilen kıvılcımlarla ilgisi yoktur). Ayrıca, uygun şekilde stabilize edilmezse ve hava ile temas ederse, eterler herhangi bir ısı kaynağı olmaksızın yüksek oranda ve kendiliğinden patlayıcı olan peroksitler oluşturur. İlk elden tanık olunduğu üzere, patlamalar yıkıcı (ve potansiyel olarak ölümcül) olabilir.

Sonuç olarak, aşağıda gösterilen orijinal Şema ve ana metin, Şema 2 ve yukarıdaki tartışmaya göre değiştirilebilir.

A bölümü için referanslar



1. Henry reaksiyonu (nitroaldol reaksiyonu) incelemeleri:



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Sayfa 321-340, Editör(ler): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Verilen DOI numarasını kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Yayıncının sayfasına doğrudan bağlantı: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Henry (Nitroaldol) Reaksiyonu. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. https://sci-hub.se/ sitesinden indirin : verilen DOI numarasını kullanarak (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Nitroalken preparatlarına üç örnek (aromatik aldehit ve nitro alkanın kondenzasyonu).

2a Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573 (1963); Vol. 35, p.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalizör: bütil amin; çözücü: toluen; rfl., ~5 saat, verim: >~80-90%). Doğrudan şu adresten indirin: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalizör: amonyum asetat; çözücü yok; 2 saat ~100oC, verim: >~80-90%). Doğrudan adresten indirin: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (açık erişim makalesi).



2c Catherine B. Gairaud ve diğerleri. w-Nitrostirenlerin Sentezi. Organik Kimya Dergisi 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Koşullar: Katalizör: amonyum asetat; çözücü: asetik asit; 2 saat. ~120oC, izole verim: >~%55) .

Verilen DOI numarasını (10.1021/Jo01129a001) kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin.



3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Metoksifenilaseton. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Doğrudan şu adresten indirin: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Fizyolojik Olarak Aktif İkincil Aminler. β-(o-Metoksifenil)-izopropil-N-metilamin ve İlgili Bileşikler. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Verilen DOI numarasını kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin (10.1021/ja01100a043)



5. Tam nitro alken indirgenmesi örnekleri



LiAlH4 kullanarak nitro alkanın doymuş primer amine indirgenmesine dört örnek.



5a Beng-Thong Ho ve diğerleri. a-metilfenetilamin (amfetamin) analogları. I. Bazı metoksi ve/veya metil analoglarının sentezi ve farmakolojik aktivitesi. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Verilen DOI numarasını kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy ve ark. Seçici ve Tersinir MAO-A İnhibitörleri Olarak Sülfür-Sübstitüe α-Alkil Fenetilaminler:Biyolojik Aktiviteler, CoMFA Analizi ve Aktif Bölge Modellemesi. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Verilen DOI numarasını (10.1021/jm0493109) kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin.



5c Danielle M. Schultz, et al. Halüsinojenik fenetilaminlerin katı analogları olarak 'hibrid' benzofuran-benzopiran konjenerleri, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Cilt 16, Sayı 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

DOI numarasını (10.1016/j.bmc.2008.04.030)kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin.

5d Michael P. Johnson ve diğerleri. 1-(3-methoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropane ve 5-methoxy-6-methyl-2-aminoindan sentezi ve farmakolojik incelemesi: 3,4-(methylenedioxy)methamphetamine (MDMA) ile benzerlikler. Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Nitro alkenin doymuş primer amine katalitik hidrojenasyonuna bir örnek.



5e Masahiko Kohno etal. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Cilt 63, Sayı 4, Nisan 1990, Sayfa 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

DOI numarasını (10.1246/bcsj.63.1252) kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin.



NaBH4/CuCl2 kullanılarak nitro alkenin doymuş primer amine indirgenmesine bir örnek.



5f d'Andrea L, et al. Sodyum Borohidrit ve Bakır (II) klorür kullanılarak Nitrostirenlerin Fenetilaminlere Tek Kapta İndirgenmesi. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Bu içerik bir ön baskıdır ve hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. (Açık erişim)

https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a sitesinden indirebilirsiniz.

Bölüm B.



Oksimlerin İndirgenmesi Yoluyla Çeşitli Amfetaminlerin Hazırlanması için Genel, İki Adımlı Prosedür

Prosedür, amfetaminin kendisine ve benzen halkası üzerinde sübstitüe edilmiş çeşitli analoglara uygulanabilir. Analoglar uygun şekilde sübstitüe edilmiş fenilaseton (BMK) gerektirir

Giriş

Prosedür iki adımdan oluşmaktadır: 1. Oksim hazırlama ve 2. Oksim indirgenmesi.

Karbonil bileşikleri, aldehitler ve ketonlar, oksim oluşturmak için hidroksilamin (hidroklorür tuzu formunda) ile kolayca reaksiyona girer. Bu bileşikler genellikle katı, kararlı, izole edilmesi, saflaştırılması ve işlenmesi kolaydır. Özellikle reaktif olmamakla birlikte, oksimler LiAlH4 (LAH), alkollerdeki metalik sodyum (susuz etanol, propanol), katalitik hidrojenasyon ve daha az yaygın olarak diğer reaktifler gibi indirgeyici maddeler kullanılarak birincil aminlere indirgenebilir.

Adehitlerden (aldoksimler) ve ketonlardan (ketoksimler) elde edilen oksimler uzun zamandır birincil aminlerin hemen öncüleri olarak kullanılmakta ve böylece bu bileşikler iki aşamalı bir prosedürle karbonil bileşiklerinden elde edilmektedir.

Genel sentez Şema 4'te özetlenmiş ve BMK'den amfetamin hazırlanmasında örneklendirilmiştir. Sodyum/propanol indirgemesini içeren bu yaklaşım (amfetamin rasemat ayrımı da dahil olmak üzere) yakın zamanda yayınlanmıştır.1

Şema 4. Oksim ara maddesinin indirgenmesi yoluyla amfetamin ve analoglarının sentezi için genel bir prosedür

1. İlk adım: oksim oluşumu. Kondensasyon, hidroklorür tuzundan serbest hidroksilamini serbest bırakan hafif bir baz varlığında hızlı ve niceliksel olarak ilerler. (Serbest hidroksilamin, tuzunun aksine kararsızdır. Her ikisi de çok toksiktir ve dikkatle kullanılmalıdır).

Genel koşullar şunları içerir (diğerlerinin yanı sıra): Na2CO3, etanol, su; 2a dil. NaOH, su, etanol;2b ve sodyum asetat, metanol.2c

Bu adım herhangi bir ölçekte özellikle tehlikeli olmamalıdır.

2. İkinci adım: birincil amine oksim indirgenmesi (örneğin amfetamin ve analogları). Genel koşullar, diğerlerinin yanı sıra şunları içerir: a) katalitik hidrojenasyon (hidrojen ve katalizör),3a, 3b b ) sodyum metali/alkol (etanol, propanol)1, 3c, 3d c ) eterler içinde LiAlH4.3e, 3f, 3g ve diğerleri d), e), f).

a) Katalitik hidrojenasyon için bilinen prosedürler3a,3b yüksek basınçlar (>100 atm) ve özel ekipman (hidrojenasyon bombaları, hidrojen tankı, basınç göstergeleri ve regülatörler vb.) Paladyum katalizörleri genellikle katalizör zehirlenmesine (inaktivasyon) eğilimli olduğundan, olağan katalizör Raney nikeldir. Genel olarak, hidrojenasyon önemli ölçeklerde (örn. >50-100 g) uygun görünmemektedir. (Daha iyi ve daha uygun maliyetli prosedürler mevcut olabilir).

b) Alkollerde metalik sodyum kullanan prosedürler1,3c,3d (etanol, propanol), reaksiyon karışımına kademeli olarak eklenen büyük miktarda sodyum (10 eq) gerektirir. (Büyük ölçeklerde uygunsuz ve tehlikeli bir işlemdir). Ayrıca, susuz alkoller gereklidir ve sodyum alkolle şiddetli bir şekilde reaksiyona girdiğinden (ve kaza durumunda suyla patlayıcı bir şekilde reaksiyona girdiğinden) yöntem ciddi bir patlama riski oluşturmaktadır. Buna ek olarak, yüksek derecede yanıcı ve patlayıcı hidrojen gazı ortaya çıkar. Genel olarak, bilinen özel protokoller daha büyük ölçekler için pratik değildir, pahalıdır ve çok tehlikelidir, örneğin >20-50 g. (Daha uygun ve daha az tehlikeli modifikasyonlar geliştirilebilir).

c) Eterler (dietil eter, THF) içinde LiAlH4 kullanan prosedürler genellikle daha uygundur, ancak büyük hacimlerde çözücü (dietil eter) gerektirir. Literatürde birçok örnek rapor edilmiştir ve üç referansa atıfta bulunulmuştur.3e-3g Gerekli çözücü hacimleri göz önüne alındığında, yöntemin ölçeklenebilirliği muhtemelen parti başına 50-100 g amfetamin ile sınırlıdır.

Oksimleri birincil aminlere indirgemeye yönelik diğer yöntemler bilimsel literatürde bildirilmiştir, ancak daha az çalışılmıştır, tamamen başarısız olabilir veya düşük verim ve yan ürünlerle sonuçlanabilir. (Bazıları daha fazla deney ve optimizasyon ile geliştirilebilir). Bunlar aşağıdaki gibidir:

d) Metanol içinde NaBH4 ve hidratlı NiCl2 kullanılarak oksim indirgenmesi için genel yöntem.3h

Bu yöntem, amfetamin veya analoglarına uygulanmadığı düşünülen çeşitli oksimlerin birincil aminlere indirgenmesine uygulanmıştır. Verimler genellikle >%90'dır, ancak ciddi dezavantajı, 1 eq oksim başına büyük miktarda NaBH4 (10 eq) ve 2 eq NiCl2 x 6 H2O kullanılmasıdır. Modifikasyonlar mümkün olsa da, mevcut haliyle üretim potansiyeli yoktur.

e) Amonyum format ve katalizör olarak toz metalik magnezyum kullanılarak oksim indirgenmesi için genel yöntem.3i

Bu yöntem, çeşitli oksimlerin birincil aminlere indirgenmesine uygulanmıştır, ancak amfetamin veya analoglarına uygulanmadığı düşünülmektedir. Verimler genellikle >%80'dir. Yöntem, 1 oksim başına 3 denk HCO2NH4 ve 4 denk Mg tozu kullanır ve tam dönüşümü <1 saat içinde gerçekleştirir, eğer tekrarlanabilirseorta düzeyde bir üretim potansiyeline sahip olabilir. Olası dezavantajlar ticari Mg tozunun özellikleri (çeşitli tedarikçilerden temin edilebilir) ve izolasyon prosedürüdür (nispeten uçucu olan amfetaminin damıtılması gerekecektir). Genel olarak, muhtemelen denemeye değerdir.

f) Metalik çinko ve asetik asit veya alüminyum amalgam kullanarak oksim indirgeme için genel yöntem.

Bazı aktif oksimler için etkili olmasına rağmen,3j, 3k çinko, muhtemelen amfetaminler de dahil olmak üzere, sıradan ketoksimlerden sadece düşük amin verimi sağlar. Ayrıca, yan ürünler ortaya çıkabilir. Çok ince bir amalgam filmi ile kaplanmış alüminyum folyo, aktif bir oksimi etkili bir şekilde indirgemiştir,3l ancak sıradan ketoksimlerin (amfetamin öncüsü dahil) indirgenmesi daha düşük verim sağlıyor gibi görünmektedir ve yan ürünler olabilir. Buna ek olarak, prosedür oldukça toksik cıva (II) klorür (HgCl2) kullanmaktadır. Bu nedenle, elementel cıva ve bileşikleri ile gerçek bir kontaminasyon ve zehirlenme riski vardır ve tüketim amaçlı herhangi bir ürün için kaçınılmalıdır.



Sonuç olarak, aşağıdaki Şema'da yer alan orijinal reaksiyon hatalıdır. Doğru prosedürler yukarıda Bölüm B'de tartışılmış ve Şema 4'te gösterilmiştir. Bu nedenle, orijinal Şema buna göre düzeltilmeli ve muhtemelen değiştirilmeli ve genişletilmelidir

Orijinal Şema:

Bölüm B içinReferanslar



1. Amfetaminin (ve metamfetaminin) yakın zamandaki tam sentezi:

Kristýna Dobšíková ve ark. Amfetamin ve metamfetaminin konformasyonel analizi: titreşimsel ve kiroptik spektroskopi ile kapsamlı bir yaklaşım. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Açık erişimli makale). Amfetamin sentezi için ayrıntılı sentetik prosedür ayrı bir dosyada sunulmuştur (ek bilgi, şu adreste: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Kısa açıklama: Deney, oksim hazırlanmasını ve ardından Na/propanol kullanılarak rasemik amfetamine indirgenmesini içermektedir. Verim: ~8,5 g, iki adımda ~%85). Ayrıca rasemik amfetamin ayırma (tartarik asit yöntemi) ve amfetaminden iki adımda metamfetamin sentezi için prosedürler de dahildir).



2. Oksim hazırlama için genel yöntemler (ketonlar ve hidroksilamin hidroklorürden)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Koşullar: Na2CO3,, etanol, su)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Koşullar: dil. NaOH, su, etanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Koşullar: sodyum asetat, metanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Oksimlerin primer aminlere indirgenmesi için genel yöntemler



Katalitik indirgemeler (hidrojen ve bir katalizör)



3a Fred W. Hoover et al. 2-Amino-1-Fenil-1-Propanol ve Metillenmiş Türevlerinin Sentezi. Organik Kimya Dergisi 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

DOI numarası 10.1021/jo01168a003 kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin



3b R. V. Heinzelman. Fizyolojik Olarak Aktif İkincil Aminler. β-(o-Metoksifenil)-izopropil-N-metilamin ve İlgili Bileşikler. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

DOI numarası 10.1021/ja01100a043 kullanılarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin



Sodyum metali/alkoller kullanılarak indirgeme



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, s. 776.( https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd adresinden indirebilirsiniz) .



3d Xing Fan, et al. Temel merkez taşıyıcısında varyasyon ile yeni propan-1,3-diamino köprülü CCR5 antagonistlerinin etkin sentezi ve tanımlanması. European Journal of Medicinal Chemistry,Cilt 45, Sayı 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

DOI numarasını kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



LiAlH4 (LAH) kullanarak indirgemeler



3e Organic Synthes, Coll. Vol. 10, s.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. İkili pERK ve pRb inhibitörleri olarak tetrahidrokarbazollerin keşfi. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

DOI numarası 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 kullanılarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirilebilir.

3g Ricci, Antonio ve diğerleri. Spin İşaretli Kamptotesin Türevlerinin Elektron Paramanyetik Rezonans (EPR) Çalışması: Üçlü Komplekse Farklı Bir Bakış. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. DOI numarasını (10.1021/jm101232t ) kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin.



Oksim indirgemesi için diğer reaktifler



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

DOI numarası 10.1002/cber.19841170237 kullanılarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirilebilir.



3i K. Abiraj ve ark. Amonyum Format Kullanılarak Oksimlerin Aminlere Magnezyum Katalizli Yeterli İndirgenmesi. Sentetik İletişim: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 10.1081/SCC-120027707 DOI numarasını kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Bölüm C.



Katalitik Hidrojenasyon Yoluyla Çeşitli

Amfetaminlerin Hazırlanması için Genel, Tek Adımlı Bir Prosedür.

Fenilaseton (BMK) da dahil olmak üzere çoğu keton, indirgeyici alkilasyon (yani indirgeyici aminasyon) olarak bilinen reaksiyon kullanılarak doğrudan karşılık gelen birincil aminlere dönüştürülebilir. Reaksiyon, başlangıçta bir karbonil grubuna amonyak eklenmesini ve izole edilmeyen kararsız iminin tersinir oluşumunu içerir. İmin daha sonra bir katalizör (Raney nikel, PtO2 vb.) varlığında hidrojen kullanılarak amine indirgenir. İkincil amin oluşumu, büyük oranda amonyak varlığıyla büyük ölçüde bastırılır. İlk prosedürler çok yüksek basınçlar (~350 atm, ~150oC) içermekteydi, bu da uygunsuz ve oldukça tehlikeliydi, ayrıca özel ekipman gerektiriyordu.1 Daha sonraki modifikasyonlar çok daha düşük basınç ve sıcaklıklar sağlayarak reaksiyonun gerçekleştirilmesini pratik hale getirdi.2,3 Kısmen yan ürün olarak ikincil aminlerin oluşması nedeniyle verim orta düzeyde olma eğilimindeyken, reaksiyon büyük ölçeklerde ekonomik olabilir. Elde edilen birincil amin, düşük basınç altında damıtma yoluyla saflaştırılır.

Genel prosedür, fenilasetonun (BMK) amonyak ile katalitik indirgeyici alkilasyonu üzerinde gösterilmiştir, Şema 5:

Şema 5. Amonyağın katalitik indirgeyici alkilasyonu yoluyla amfetaminlerin sentezi için genel prosedür

Özel, düşük basınçlı hidrojenasyon ekipmanı zorunludur. (Gıda endüstrisinde kullanıldıkları için birçoğu kolayca temin edilebilir). Ayrıca, cihaz Organic Syntheses'teki talimatlara göre ( modern parçalar ve malzemeler kullanılarak önemli değişikliklerle) inşa edilebilir.4 Şekil 5'te gösterilen çalkalama sistemi güçlü bir manyetik karıştırıcı ile değiştirilmeli ve hidrojenasyon kabı manyetik olmayan paslanmaz çelikten yapılmalıdır (sadece aşındırıcı olmayan çözeltiler için). (Tipik olarak camdan yapılır). Gaz halindeki hidrojenle yapılan tüm işlemlerin, özellikle de basınç altında, doğası gereği birçok yönden son derece tehlikeli olduğunu unutmayın (örn. sızıntılar ve patlayıcı tutuşma). Ayrıca,hava ile temas halinde katalizörün uygunsuz kullanımı kendiliğinden tutuşmaya neden olacaktır. Ayrıca, hidrojen kaynağı olarak yüksek basınçlı, ticari hidrojen tanklarının ve hidrojen için özel, azaltıcı basınç regülatörlerinin kullanılması zorunludur.

Şekil 5 Ev yapımı hidrojenasyon aparatı

Sonuç olarak, bu genel yöntem, özel hidrojenasyon ekipmanının mevcut olması koşuluyla, amfetamin ve analoglarının üretimi için uygulanabilirdir. Katalizör varyasyonları da dahil olmak üzere prosedürde bazı ek deneyler ve modifikasyonlar gereklidir.

Bölüm C içinReferanslar



1. Organic Syntheses, Coll. Cilt 3, s.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf sitesinden indirin



2. Elliot R. Alexander ve diğerleri. Ketonların Birincil Aminlere Dönüştürülmesi için Düşük Basınçlı İndirgeyici Alkilasyon Yöntemi. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Verilen DOI numarasını kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin (10.1021/ja01184a007)



3. R. V. Heinzelman. Fizyolojik Olarak Aktif İkincil Aminler. β-(o-Metoksifenil)-izopropil-N-metilamin ve İlgili Bileşikler. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Verilen DOI numarasını kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin (10.1021/ja01100a043)



4. Org. Synth. CV1P0061. Katalitik İndirgeme için Aparat. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Siteden indirin https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Bölüm D.



İki Aşamalı Leuckart Reaksiyonu ile Çeşitli Amfetaminlerin Hazırlanması

Leuckart-Wallach reaksiyonu olarak da bilinen Leuckart, aşağıda detaylandırıldığı gibi indirgeme ve hidroliz olmak üzere iki aşamalı bir prosedür içerir. Reaksiyon gözden geçirilmiştir.1a,1b

İlk adımda, karbonil bileşikleri (aldehitler veya ketonlar), sulu amonyum format,2 kuru amonyum format, serbest formik asit içeren karışımlar ve/veya formamid, saf formamid gibi reaktifler kullanılarak indirgeyici bir şekilde karşılık gelen formamidlere dönüştürülür. Amonyum format yerine formamid/su kullanımı amfetamin dışındaki aminler için optimize edilmiştir.3

İkinci adımda, elde edilen formamid (kararlıdır, ancak genellikle izole edilmez) amin tuzuna asitle hidrolize edilirken, serbest amin karışımın bazikleştirilmesiyle izole edilir. Bazik formamid hidrolizi çok daha yavaştır ve hiçbir avantaj sağlamaz, ancak reaksiyon aside dayanıklı olmayan çelik reaktörlerde gerçekleştirilirse kullanılabilir.

Bazı yeni modifikasyonlar (örneğin özel katalizörler,4 mikrodalga radyasyonu (MW)5 vb.) dahil olmak üzere birçok varyant mevcuttur. Ancak, bu yeni prosedürler faydalı ve verimli olmakla birlikte, pratik olarak büyük ölçeklerde uygulanamaz, örneğin >50-100 g. Bunun nedeni ya katalizör maliyeti ve hava hassasiyeti ya da güçlü mikrodalga kaynakları gibi gerekli ekipman eksikliğidir. (Güçlü, korumasız MW kaynaklarına doğrudan maruz kalmak oldukça tehlikelidir. İyonlaştırıcı bir radyasyon olmamasına rağmen, hızlı iç ısınmaya, organ hasarına ve ölüme neden olur).

Amfetamin hazırlanmasına uygulanan klasik Leuckart reaksiyonu Şema 6'da gösterilmiştir.

Şema 6. Leuckart reaksiyonu kullanılarak amfetamin hazırlanması.


Reaksiyon zaman alıcı, zahmetli (birkaç operasyonel adım içeren) ve yüksek sıcaklıklar gerektirmesine rağmen, uygun maliyetlidir ve büyük ölçekli üretimler için uygundur. Ayrıca özel bir ekipmana da gerek yoktur. Bu nedenle, özellikle çeşitli amfetamin analogları (ve diğer birçok ilgisiz birincil aminler) için laboratuvarda, endüstriyel olarak ve ayrıca yasal çerçeveler dışında faaliyet gösteren çeşitli gruplar tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır.


Sonuç olarak, bu genel yöntem, çoğunlukla aromatik halkada sübstitüe edilmiş amfetamin ve analoglarının üretiminde oldukça sık uygulanmaktadır. Düzeltmeler/eklemeler:

Aşağıdaki orijinal reaksiyon şemasının ikinci kısmında bir hata vardır, çünkü bilindiği kadarıyla Leuckart prosedüründe hidrojen peroksit (H2O2) asla kullanılmaz. Bunun yerine, söz konusu reaktif hidroklorik asittir, yani HCl/H2O. Buna ek olarak, Şema 6 ve yukarıdaki Bölüm D'deki tartışmaya dayanarak Şema daha da değiştirilebilir.

Orijinal Şema:

Bölüm D için Referanslar

1. Yorumlar

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 sitesinden indirin

1b. Umar, Q. ve diğerleri. Kısa Bir İnceleme: Leuckart Reaksiyonu ile Amin Sentezinde İlerleme. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Açık erişim)

Yerinde üretilen amonyum format

2a. A. W. Ingersoll. α-Phenylethylamine. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Fizyolojik Olarak Aktif İkincil Aminler. β-(o-Metoksifenil)-izopropil-N-metilamin ve İlgili Bileşikler. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Verilen DOI numarasını kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. Leuckart Reaksiyonu ile Asetofenonun İndirgeyici Aminasyonu için Optimize Edilmiş Bir Prosedür, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI numarası: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Açık erişim)


Özel bir katalizör kullanımı

4. Kitamura ve ark. Ketonların Katalitik Leuckart-Wallach-Tipi İndirgeyici Aminasyonu. Organik Kimya Dergisi 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Verilen DOI numarasını kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin (10.1021/jo0203701)



Mikrodalga radyasyon kullanımı

5. Loupy ve ark. Mikrodalga teknolojisi kullanılarak Leuckart indirgeyici aminasyon reaksiyonunun rehabilitasyonuna doğru. Tetrahedron Letters, Cilt 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Verilen DOI numarasını kullanarak https://sci-hub.se/ sitesinden indirin (10.1016/0040-4039(96)01865-5)

Bölüm E.



Amfetaminin (+)S ve (-)R enantiyomerlerinin ayrılması

Preparatif ölçekte, amfetamin her zaman optik olarak inaktif olan (eşit miktarda S ve R enantiyomerinden oluşan) rasemik karışım olarak elde edilir. Amfetamin söz konusu olduğunda, dekstro form, yani (+)S enantiyomeri, (-)R enantiyomerine göre çok daha güçlü bir merkezi sinir sistemi (MSS) uyarıcısıdır ve daha az yan etkiye sahiptir.

Amfetamin onlarca yıldır reçeteli ilaç olarak kullanıldığından (örneğin Adderall1 ilacı), daha aktif enantiyomerin, yani (+)S amfetaminin kullanılmasına ihtiyaç duyulmuştur. Bu nedenle, enantiyomer ayrımı için etkili yöntemler geliştirilmiştir. (Bununla birlikte, optimum farmakolojik aktivite için Adderall, (+)S/(-)R = 75:25 oranında her iki enantiyomeri de içerir).

Şu anda, amfetamin enantiyomerlerinin başlıca pratik, büyük ölçekli ayrımı, doğal olarak oluşan, optik olarak aktif asitlerden elde edilen tuzların fraksiyonel kristalizasyonundan oluşmaktadır. (Amfetaminle ilgisi olmayan çok sayıda diğer optik olarak aktif aminler de benzer şekilde elde edilir). Genellikle bu asitler L-(+) tartarik asit ve türevleri ile L-(-) malik asittir. Ancak genel olarak aminin sadece bir saf enantiyomeri izole edilebilirken, tersi asitin zıt enantiyomeri, örneğin D-(-) tartarik asit kullanılarak elde edilir. Bu asitler doğal olarak oluşmadığından, kendilerinin enantiyoseparasyona tabi tutulmaları gerekir ve bu nedenle çok daha pahalıdırlar. (Son yıllarda, çok sayıda enzimatik enantiyoseparasyon endüstriyel olarak uygulanabilir hale gelmiştir, ancak bunlar enzim türlerinin, reaksiyon koşullarının vb. dikkatli bir şekilde seçilmesini gerektirir ve genellikle basit ayırmalar için uygun değildir. Bununla birlikte, örneğin Vogel2'de açıklanan gibi birçok basit, hazırlayıcı örnek bilinmektedir).

Amfetaminin kendisi söz konusu olduğunda, istenen (+)S amfetamin (yani dekstroamfetamin) L-(+) tartarik asit gerektirir ve ayırma işlemi aşağıda detaylandırıldığı gibi nispeten basittir. Genel olarak verimin yüksek olmadığı, ~%50-60 aralığında olduğu ve toplam verimin sadece ~%25 olduğu (zıt enantiyomer atılırsa) belirtilmelidir. Levometamfetamin pratikte inaktif olduğu için ayırma işleminin metamfetamin ile yapılması gerekirken, amfetamin söz konusu olduğunda, spesifik bileşiğe ve kullanım amacına bağlı olarak enantiyoseparasyon her zaman zorunlu değildir (yukarıda belirtildiği gibi, Adderall 75/25 oranında bir S/R karışımıdır).

Dekstramfetaminin ayrıştırılması onlarca yıl önce başarılmıştır (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 to SK&F).3 Diastereoizomerik tuzların fraksiyonel kristalizasyonu yoluyla benzer ayrıştırma yöntemi çok yeni bir bilimsel makalede4 yayınlanmıştır ve aşağıda Şema 7'de sunulmuştur.

Ayrıca, 19. yüzyıldan beri manuel polarimetreler kullanılarak uygulanmasına rağmen, enatioseparasyonun izlenmesinin basit bir prosedür olmaması da dikkat çekicidir. (Polarimetreler kullanılarak, bilinen bir bileşiğin enantiyopüritesi, burada gösterilmeyen basit bir denklemden hesaplanabilir. Ancak, diğer optik olarak aktif bileşiklerin mevcut olmaması gerekir). Diğer yöntemler, özellikle kiral kolonlara sahip HPLC ekipmanı, son yıllarda yaygın olarak kullanılmaktadır ve diğer optik olarak aktif bileşiklerin varlığına izin verirler. Ancak, ekipman oldukça pahalıdır.

Eki görüntüle G09DPhZORt.png

Şema 7. Rasemik amfetaminin saf (+)S ve (-)R enantiyomerlerine ayrıştırma prosedürü.

Bölüm E için Referanslar

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Sayfa: 812.

3. Genel olarak, patentlerin bütünleşik metinleri çeşitli Ulusal Patent ofislerinin sitelerinden ücretsiz ve anonim olarak indirilebilir. Alman patent ofisi, dünya çapındaki ülkelerden milyonlarca patent sağlayan özel bir zenginliktir. Patent numarası ve ülke kodu biliniyorsa (örn. US2276508), patent veritabanında arama yapmak ve tam metni pdf dosyası olarak indirmek çok basittir. (Daha gelişmiş arama seçenekleri de mevcuttur). Arama için ilgili adres şudur:

DEPATISnet | Temel arama

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Amfetamin ve metamfetaminin konformasyonel analizi: titreşimsel ve kiroptik spektroskopi ile kapsamlı bir yaklaşım. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Açık erişimli makale).

Amfetamin sentezi ve enantiyomer çözünürlüğü için ayrıntılı sentetik prosedür, https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf adresinde ayrı bir dosyada, ek bilgilerde sunulmuştur (Referans ayrıca bölüm B'de de belirtilmiştir).

Amfetamin ve Sentetik Türevlerinin Farmakolojik Aktivitesi ve Çeşitli Nörotransmitterler Dahil Bazı Endojen Fizyolojik Aktif Aminler Üzerine Notlar

Amfetamin farmakolojisinin kapsamlı bir sunumu ref. 1. Ayrıca amfetamin, endojen katekolaminler, çeşitli analoglar ve 2-feniletil aminin (hepsi çok farklıdır) farmakolojik karşılaştırmasını da kapsar.

Notlar için Referanslar

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editörler: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Telif Hakkı © 2023 McGraw Hill LLC tarafından. ISBN: 978-1-26-425808-6

Şu adresten indirin: https://libgen.is/ (ve varsa diğer alan adları) ve buradaki yansıtma bağlantıları (bazıları çalışmayabilir). ISBN kullanarak sitede arama yapın 978-1-26-425808-6

1b. Martindale Tam İlaç Referansı. Otuz Sekizinci Baskı. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK tarafından yayınlanmıştır ©Pharmaceutical Press 2014

Şu adresten indirin: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ ve varsa diğer alan adları) ve buradaki yansıtma bağlantıları (bazıları çalışmayabilir). ISBN kullanarak sitede arama yapın 978-0-85711-139-5 ya da "Martindale: The Complete Drug Reference"