Introduktion
I detta ämne kan du lära dig syntesen av Tramadol (Ultram). Detta syntetiska sätt presenteras som en tvåstegsväg med ytterligare syntes av 3-lithiumanisolprekursor i det andra en-pot-syntessteget. Denna metod är elementär och tar inte mycket dyra glasvaror eller reagenser. Cyklohexanon ( 1) -syntes från cyklohexanol representeras i följande tema.
Tramadol [2-(dimetylaminometyl)-1-(3-etoxifenyl)cyklohexanol] har två stereogena centra vid cyklohexanringen. Således kan 2-(dimetylaminometyl)-1-(3-metoxifenyl)cyklohexanol finnas i fyra olika konfigurationsformer: Den syntetiska vägen leder till racemat (1:1 blandning) av (1R,2R)-isomeren och (1S,2S)-isomeren som huvudprodukter. Mindre mängder av den racemiska blandningen av (1R,2S)-isomeren och (1S,2R)-isomeren bildas också. Isoleringen av (1R,2R)-isomeren och (1S,2S)-isomeren från den diastereomera mindre racematen [(1R,2S)-isomeren och (1S,2R)-isomeren] sker genom omkristallisation av hydrokloriderna. Läkemedlet tramadol är ett racemat av hydrokloriderna av (1R,2R)-(+)- och (1S,2S)-(-)-enantiomererna. Upplösningen av racematet [(1R,2R)-(+)-isomer / (1S,2S)-(-)-isomer] beskrevs med användning av (R)-(-)- eller (S)-(+)-mandelsyra. Denna process har ingen industriell tillämpning, eftersom tramadol används som ett racemat, trots kända olika fysiologiska effekter av (1R,2R)- och (1S,2S)-isomererna, eftersom racematet visade högre analgetisk aktivitet än endera enantiomeren hos djur och människor.
Tramadol [2-(dimetylaminometyl)-1-(3-etoxifenyl)cyklohexanol] har två stereogena centra vid cyklohexanringen. Således kan 2-(dimetylaminometyl)-1-(3-metoxifenyl)cyklohexanol finnas i fyra olika konfigurationsformer: Den syntetiska vägen leder till racemat (1:1 blandning) av (1R,2R)-isomeren och (1S,2S)-isomeren som huvudprodukter. Mindre mängder av den racemiska blandningen av (1R,2S)-isomeren och (1S,2R)-isomeren bildas också. Isoleringen av (1R,2R)-isomeren och (1S,2S)-isomeren från den diastereomera mindre racematen [(1R,2S)-isomeren och (1S,2R)-isomeren] sker genom omkristallisation av hydrokloriderna. Läkemedlet tramadol är ett racemat av hydrokloriderna av (1R,2R)-(+)- och (1S,2S)-(-)-enantiomererna. Upplösningen av racematet [(1R,2R)-(+)-isomer / (1S,2S)-(-)-isomer] beskrevs med användning av (R)-(-)- eller (S)-(+)-mandelsyra. Denna process har ingen industriell tillämpning, eftersom tramadol används som ett racemat, trots kända olika fysiologiska effekter av (1R,2R)- och (1S,2S)-isomererna, eftersom racematet visade högre analgetisk aktivitet än endera enantiomeren hos djur och människor.
Utrustning och glasvaror.
- 100 mL och 50 mL kolvar med rund botten;
- Återflödeskondensor;
- Roterande förångare;
- Vakuumkälla;
- Dewarbad;
- 100 mL x2; 50 mL x2 bägare;
- 1 L Buchnerkolv och tratt (eller Schott-filter);
- Laboratorieskala (0,1 - 500 g är lämpligt);
- 10 mL dropptratt;
- 100 mL separeringstratt;
- Retortstativ och klämma för att fästa utrustningen;
- Kväve- eller argonballong 10-20 l (1 atm) är tillräckligt;
- Magnetiskomrörare;
- Glasstav.
Reagenser.
- Glacial ättiksyra, 20 mL;
- Dimetylaminhydroklorid 0,652 g, 8 mmol;
- Cyklohexanon ( 1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehyd 0,24 g, 8 mmol;
- Aceton ~100 mL;
- 3-Bromoanisol (3 ) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahydrofuran (THF) 10 mL;
- n-Butyllitium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Torr-is (fast CO2);
- Destillerat vatten, 30 mL;
- Dietyleter (Et2O) 95 mL;
- Natriumsulfat (NaSO4) eller magnesiumsulfat (MgSO4) 100 g vattenfritt;
- Saltsyra (HCl) dietyleterlösning.
Tramadolhydroklorid [(±)-trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1-(m-metoxifenyl)cyklohexanolhydroklorid]
Kokpunkt: 388.1 °C vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 180-181 °C;
Molekylvikt: 299,836 g/mol;
Densitet: 1,047 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 36282-47-0.
2-Dimetylaminometylcyklohexanonhydroklorid (2)
En blandning av isättika (20 mL), dimetylaminhydroklorid (0,652 g, 8 mmol), cyklohexanon ( 1 ) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) och paraformaldehyd (0,24 g, 8 mmol) återflödades i 3 timmar i en 100 mL rundkolv med återflödeskylare. Ättiksyran och överskottet av cyklohexanon avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kristallisation från aceton och erhöll ( 2) somvita kristaller (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Tramadolhydroklorid (5)
Till en lösning av 3-bromanisol ( 3 ) (0,823 g, 4,4 mmol) i torr THF (10 mL) tillsattes 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) droppvis vid -78 °C (med torris i Dewarbad) under inert atmosfär (argon eller nitrogent) i en50 mL päronformad kolv.
Till en lösning av 3-bromanisol ( 3 ) (0,823 g, 4,4 mmol) i torr THF (10 mL) tillsattes 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) droppvis vid -78 °C (med torris i Dewarbad) under inert atmosfär (argon eller nitrogent) i en50 mL päronformad kolv.
Blandningen omrördes vid samma temperatur under 45 minuter och en lösning av 2-dimetylaminometyl-cyklohexanon ( 2) (0,62 g, 4 mmol fri bas) i torr THF tillsattes droppvis. Denresulterande blandningen omrördes vid -78 °C under 2 timmar och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum.
Vatten (30 mL) tillsattes och produkten extraherades med etyleter (3 x 30 mL). Extrakten torkades över natriumsulfat, filtrerades på Buchnerkolv och indunstades i vakuum. Återstoden behandlades med 5 mL etyleter mättad med väteklorid; etyletern indunstades i vakuum och det resulterande fasta ämnet renades genom kristallisation från aceton. Tramadolhydroklorid ( 1) erhölls somvita kristaller (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
Last edited:
