Inledning
2C (2C-x) är ett allmänt namn för familjen av psykedeliska fenetylaminer som innehåller metoxigrupper på positionerna 2 och 5 i en bensenring. De flesta av dessa föreningar har också lipofila substituenter på 4-positionerna, vilket vanligtvis resulterar i mer potenta och mer metaboliskt stabila och längre verkande föreningar. De flesta av de för närvarande kända 2C-föreningarna syntetiserades först av Alexander Shulgin på 1970- och 1980-talet och publicerades i sin bok PiHKAL (Phenethylamines I Have Known And Loved). Shulgin myntade också termen 2C, som är en akronym för de 2 kolatomerna mellan bensenringen och aminogruppen. Du kan hitta mest populära 2C-medlemssynteser i detta ämne som 2C-E, 2C-D, 2C-B, 2C-I, 2C-F, 2C-P, 2C-T-2, 2C-T-7.
Procedurer
2C-E (6)-syntesEn suspension av 140 g vattenfri AlCl3 i 400 mL CH2Cl2 behandlades med 100 g acetylklorid. Denna uppslamning tillsattes till en kraftigt omrörd lösning av 110 g p-dimetoxibensen ( 1) i 300 mL CH2Cl2. Omrörningen fortsatte vid rumstemperatur i ytterligare 40 min, varefter allt hälldes i 1 l vatten och faserna separerades. Vattenfasen extraherades med 2 x 100 mL CH2Cl2 och de kombinerade organiska faserna tvättades med 3 x 150 mL 5% NaOH. Dessa tvättar, efter kombination och surgöring, extraherades med 3 x 75 mL CH2Cl2 och extrakten tvättades en gång med mättad NaHCO3. Avlägsnande av lösningsmedlet under vakuum gav 28,3 g 2-hydroxi-5-metoxiacetofenon som gula kristaller som, vid omkristallisering från 2 volymer kokande MeOH och lufttorkning, gav 21,3 g produkt med ett mp på 49-49,5 °C. CH2Cl2-fraktionen från bastvätten ovan strippades från lösningsmedel på den roterande indunstaren för att ge enrestolja som vid destillation vid 147-150 °C vid vattenpumpen gav 111,6 g 2,5-dimetoxiacetofenon (2 ) som en nästan vit olja.
I en rundkolv utrustad med en återloppskylare, en avtappningsadapter, en dyktermometer och en magnetomrörare placerades 100 g 2,5-dimetoxiacetofenon ( 2), 71 g 85 % KOH-pellets, 500 mL trietylenglykol (TEG) och 125 mL 65 % hydrazin. Blandningen kokades upp genom upphettning med en elektrisk mantel och destillatet avlägsnades, vilket gjorde att temperaturen på grytans innehåll kontinuerligt ökade. När grytans temperatur hade nått 210 °C etablerades återflöde och bibehölls i ytterligare 3 timmar. Efter kylning kombinerades reaktionsblandningen och destillatet, hälldes i 3 l vatten och extraherades med 3 x 100 mL hexan. Efter att ha tvättat de sammanslagna extrakten med vatten avlägsnades lösningsmedlet, vilket gav 22,0 g av en blek halmfärgad vätska som var fri från både hydroxi- och karbonylgrupper med infrarött. Denna destillerades vid 120-140 °C vid vattenpumpen för att ge 2,5-dimetoxi-1-etylbensen som en vit flytande produkt. Syrning av den förbrukade vattenfasen med koncentrerad HCl gav en tung svart olja, som extraherades med 3 x 100 mL CH2Cl2. Avlägsnande av lösningsmedlet på den roterande indunstaren gav 78 g av en svart rest som destillerades vid 90-105 °C vid 0,5 mm/Hg för att ge 67,4 g av en orange-amber olja som till stor del var 2-etyl-4-metoxifenol ( 3). Detta material skulle så småningom kunna användas som utgångsmaterial för etoxihomologer. Ommetylering (med CH3I och KOH i metanol) gav dock ytterligare ca 28 g 2,5-dimetoxietylbensen.
En lösning av 8,16 g 2,5-dimetoxi-1-etylbensen ( 3) i 30 ml CH2Cl2 kyldes till 0 °C under god omrörning och under en inert atmosfär av He (eller kväve N2). Därefter tillsattes 11,7 ml vattenfri stannklorid, följt av 3,95 ml diklormetylmetyleter droppvis under 0,5 h. Den omrörda reaktionsblandningen fick komma upp till rumstemperatur och hölls sedan på ångbadet i 1 h. Reaktionsblandningen hälldes i 1 L vatten, extraherades med 3 x 75 ml CH2Cl2 och de poolade extrakten tvättades med utspädd HCl. Den organiska fasen strippades under vakuum, vilket gav 10,8 g av en mörk viskös olja. Denna destillerades vid 90-110 °C vid 0,2 mm/Hg för att ge en färglös olja som vid kylning stelnade till vita kristaller. Utbytet av 2,5-dimetoxi-4-etylbensaldehyd ( 4) var 5,9 g material som hade ett mp på 46-47 °C. Efter rening genom bisulfitkomplexet ökade mp till 47-48 °C. Användningen av Vilsmeiers aldehydsyntes (med POCl3 och N-metylformanilid) gav resultat som var helt oförutsägbara. Malononitrilderivatet (från 0,3 g av denna aldehyd och 0,3 g malononitril i 5 ml EtOH och en droppe trietylamin) bildade röda kristaller som vid omkristallisation från toluen hade ett mp på 123-124 °C.
En lösning av 21,0 g av den omkristalliserade 2,5-dimetoxi-4-etylbensaldehyden ( 4) i 75 g nitrometan behandlades med 4 g vattenfri ammoniumacetat och upphettades på ångbadet i ca 2 h. Reaktionens förlopp följdes bäst genom TLC-analys av den råa reaktionsblandningen på kiselgelplattor med CH2Cl2 som utvecklingsmedel. Överskottet av lösningsmedel/reagens avlägsnades under vakuum, vilket gav granulära orange fasta ämnen som omkristalliserades från sju volymer kokande MeOH. Efter kylning i externt isvatten under 1 timme avlägsnades den gula kristallina produkten genom filtrering, tvättades med kall MeOH och lufttorkades för att ge 13,4 g 2,5-dimetoxi-4-etyl-beta-nitrostyren ( 5). Smpvar 96-98 °C, vilket förbättrades till 99-100 °C efter en andra omkristallisation från MeOH.
Totalt 120 mL av 1,0 M lösning av LAH i THF (120 mL av 1,0 M) överfördes till en 3-hals 500 mL kolv, under en inert atmosfär med god magnetisk omrörning. Denna lösning kyldes till °C med ett externt isvattenbad och därefter tillsattes 3,0 mL 100 % H2SO4 under 0,5 h. Detta följdes av en lösning av 5,85 g 2,5-dimetoxi-4-etyl-beta-nitrostyren ( 5) i 40 mL varm THF. Reaktionsblandningen omrördes i 0,5 h, fördes till rumstemperatur, upphettades på ångbadet i 0,5 h och återfördes sedan till rumstemperatur. Tillsats av IPA droppvis förstörde överskottet av hydrid, och ca 4,5 mL 5% NaOH ger en vit keso i ett basiskt organiskt medium. Denna blandning filtrerades, tvättades med THF och filtratet indunstades för att producera 2,8 g av en nästan vit olja. Filterkakan suspenderades på nytt i THF, gjordes mer basisk med ytterligare 15 mL 5 % NaOH, filtrerades igen och filtratet avlägsnades för att ge ytterligare 2,8 g råprodukt. Dessa rester kombinerades och destillerades vid 90-100 °C vid 0,25 mm/Hg för att ge en färglös olja. Denna löstes i 30 ml IPA, neutraliserades med koncentrerad HCl och späddes med 50 ml vattenfri Et2O för att, efter spontan kristallisation, filtrering, tvättning med Et2O och lufttorkning, ge 3,87 g 2,5-dimetoxi-4-etylfenetylaminhydroklorid (2C-E) ( 6 ) som magnifika vita kristaller.
Ett liknande utbyte kan erhållas genom reduktion av nitrostyren i en suspension av LAH i THF, utan användning av H2SO4. Med 11,3 g LAH i 300 mL torr THF tillsattes droppvis en lösning av 13,4 g 2,5-dimetoxi-4-etyl-beta-nitrostyren ( 5) i 75 mL THF under 2 h. Blandningen hölls vid återflöde i ytterligare 8 h och dödades genom försiktig tillsats av 11 mL H2O, följt av 11 mL 15 % NaOH och slutligen ytterligare 33 mL H2O. Denna massa filtrerades, tvättades med THF och de kombinerade filtraten och tvättarna indunstades till en restprodukt under vakuum. De cirka 15 mL av restprodukten löstes i 300 mL CH2Cl2 och behandlades med 200 mL H2O innehållande 20 mL koncentrerad HCl. Vid skakning av blandningen avsattes en massa av hydrokloridsaltet, som späddes med ytterligare en mängd H2O. Den organiska fasen extraherades med ytterligare utspädd HCl, och dessa vattenhaltiga faser kombinerades. Efter att ha gjorts basisk med 25 % NaOH extraherades denna fas återigen med 3 x 75 mL CH2Cl2 och efter avlägsnande av lösningsmedlet erhölls 12,6 g av en färglös olja. Denna löstes i 75 mL IPA och neutraliserades med koncentrerad HCl. Den stelnade massan som bildades lossades med ytterligare 50 mL IPA och filtrerades sedan. Efter tvättning med Et2O och lufttorkning erhölls 7,7 g 2,5-dimetoxi-4-etylfenetylaminhydroklorid (2C-E) ( 6) somglänsande vita kristaller.
Syntes av 2C-D(6)
I 1 L H2O som omrördes magnetiskt tillsattes i tur och ordning 62 g toluhydrokinon ( 1), 160 ml 25% NaOH och 126 g dimetylsulfat (DMS). Efter cirka 2 timmar var reaktionsblandningen inte längre basisk och ytterligare 40 ml 25% NaOH tillsattes. Även med omrörning under ytterligare några dagar förblev reaktionsblandningen basisk. Den släcktes i 2,5 l H2O, extraherades med 3 x 100 mL CH2Cl2 och de sammanslagna extrakten strippades från lösningsmedel under vakuum. De återstående 56,4 g bärnstensfärgad olja destillerades vid ca 70 °C vid 0,5 mm/Hg för att ge 49,0 g 2,5-dimetoxytoluen som en vit vätska. De vattenhaltiga resterna gav efter surgörning en fenolfraktion som destillerades vid 75-100 °C vid 0,4 mm/Hg för att ge 5,8 g av ett ljusgult destillat som delvis kristalliserade. Dessa fasta ämnen (med mp på 54-62 °C) avlägsnades genom filtrering och gav 3,1 g av ett fast ämne som omkristalliserades från 50 ml hexan innehållande 5 ml toluen. Detta gav 2,53 g av en vit kristallin produkt med ett smp-värde på 66-68 °C. En andra omkristallisering (från hexan) höjde detta mp till 71-72 °C. Det litteraturvärde som anges för m.p. för 2-metyl-4-metoxifenol ( 2) är 70-71 °C. Det litteraturvärde som anges för m.p. för denisomera 3-metyl-4-metoxifenolen är 44-46 °C.
En blandning av 34,5 g POCl3 och 31,1 g N-metylformanilid ( 3) upphettades i 10 minuter på ångbadet, varefter 30,4 g 2,5-dimetoxytoluen ( 2) tillsattes. Uppvärmningen fortsatte i 2,5 timmar och den viskösa, svarta, fula röran hälldes i 600 ml varm H2O och rördes om över natten. Den resulterande gummiaktiga produkten av miniatyrkaninspillning avlägsnades genom filtrering och sögs så fri från H2O som möjligt. Den 37,2 g våta produkten extraherades på ångbadet med 4 x 100 mL portioner kokande hexan, vilket efter dekantering och kylning gav totalt 15,3 g gul kristallin produkt. Efter omkristallisering från 150 ml kokande hexan gav detta blekgula kristaller som, när de lufttorkats till konstant vikt, representerade 8,7 g 2,5-dimetoxi-4-metylbensaldehyd ( 4) och hade ett mp på 83-84 °C. Gattermanns aldehydsyntes gav ett bättre utbyte (60% av teorin) men krävde användning av vätecyanidgas. Malononitrilderivatet, från 5,7 g av aldehyden och 2,3 g malononitril i absolut EtOH, behandlat med en droppe trietylamin, var en orange kristallin produkt. Ettprov som omkristalliserades från EtOH gav ett mp på 138,5-139 °C.
En lösning av 8,65 g 2,5-dimetoxi-4-metylbensaldehyd ( 4) i 30 g nitrometan behandlades med 1,1 g vattenfri ammoniumacetat och upphettades i 50 min på ångbad. Strippning av överskottet av nitrometan under vakuum gav orange kristaller som vägde 12,2 g. Dessa omkristalliserades från 100 mL IPA och gav gula kristaller av 2,5-dimetoxi-4-metyl-beta-nitrostyren som vägde 7,70 g när de var torra. M.p. var 117-118 °C, och detta ökades till 118-119 °C vid omkristallisering från bensen/heptan 1:2.
Till en väl omrörd suspension av 7,0 g LAH i 300 mL varm THF under inert atmosfär tillsattes 7,7 g 2,5-dimetoxi-4-metyl-beta-nitrostyren ( 5) i 35 mL THF under 0,5 h. Reaktionsblandningen hölls vid återflöde i 24 h, kyldes till rumstemperatur och överskottet av hydrid förstördes med 25 mL IPA. Därefter tillsattes 7 mL 15% NaOH, följt av 21 mL H2O. Den korniga grå massan filtrerades och filterkakan tvättades med 2 x 50 mL THF. Det kombinerade filtratet och tvättarna strippades från sina flyktiga ämnen under vakuum för att ge en rest som vägde 7,7 g som destillerades vid 90-115 °C vid 0,3 mm/Hg för att ge 4,90 g av en klar, vit olja, som kristalliserades i behållaren. Denna löstes i 25 mL IPA och neutraliserades med koncentrerad HCl, vilket omedelbart gav kristaller av saltet. Dessa dispergerades med 80 mL vattenfri Et2O, filtrerades och tvättades med Et2O för att efter lufttorkning till konstant vikt ge 4,9 g fluffiga vita kristaller av 2,5-dimetoxi-4-metylfenetylaminhydroklorid (2C-D) ( 6).
M.p. var 213-214 °C, vilket inte förbättrades genom omkristallisation från CH3CN/IPA-blandning eller från EtOH. Hydrobromidsaltet hade en m.p. på 183-184 °C. Acetamiden, från den fria basen i pyridin behandlad med ättiksyraanhydrid, var ett vitt kristallint fast ämne som, vid omkristallisation från vattenhaltig MeOH, hade ett mp på 116-117 °C.
2C-B (4)-syntes
En lösning av 100 g 2,5-dimetoxibensaldehyd ( 1) i 220 g nitrometan behandlades med 10 g vattenfri ammoniumacetat och upphettades på ångbad i 2,5 timmar under tillfällig virvling. Den djupröda reaktionsblandningen strippades från överskottet av nitrometan under vakuum och återstoden kristalliserades spontant. Denna råa nitrostyren renades genom malning under IPA, filtrering och lufttorkning, vilket gav 85 g 2,5-dimetoxi-beta-nitrostyren ( 2) som en gulorange produkt med tillräcklig renhet för nästa steg. Ytterligare rening kan åstadkommas genom omkristallisation från kokande IPA.
2,5-dimetoxi-beta-nitrostyren (2)
I en rundbottnad 2 L-kolv utrustad med en magnetomrörare och placerad under en inert atmosfär tillsattes 750 ml vattenfri THF, innehållande 30 g LAH. Därefter tillsattes, i THF-lösning, 60 g 2,5-dimetoxi-beta-nitrostyren ( 2). Den slutliga lösningen var en smutsig gulbrun färg och den hölls vid återloppstemperatur i 24 timmar. Efter kylning förstördes överskottshydriden genom droppvis tillsats av IPA. Därefter tillsattes 30 ml 15% NaOH för att omvandla de oorganiska fasta ämnena till en filtrerbar massa. Reaktionsblandningen filtrerades och filterkakan tvättades först med THF och sedan med MeOH. De kombinerade moderluten och tvättarna befriades från lösningsmedel under vakuum och återstoden suspenderades i 1,5 l H2O. Detta surgjordes med HCl, tvättades med 3 x 100 mL CH2Cl2, gjordes starkt basiskt med 25 % NaOH och extraherades på nytt med 4 x 100 mL CH2Cl2. Desammanslagna extrakten strippades på lösningsmedel under vakuum, vilket gav 26 g oljig rest, som destillerades vid120-130 °C vid 0,5 mm/Hg för att ge 21 g av en vit olja, 2,5-dimetoxifenetylamin (2C-H) ( 3 ) sommycket snabbt tar upp koldioxid från luften.
Till en väl omrörd lösning av 24,8 g 2,5-dimetoxifenetylamin ( 3 ) i 40 mL isättika tillsattes 22 g elementärt brom löst i 40 mL ättiksyra. Efter ett par minuter bildades fasta ämnen och samtidigt utvecklades avsevärd värme. Reaktionsblandningen fick återgå till rumstemperatur, filtrerades och de fasta partiklarna tvättades sparsamt med kall ättiksyra. Detta var hydrobromidsaltet. Det finns många komplicerade saltformer, både polymorfer och hydrater, som kan göra isoleringen och karakteriseringen av 2C-B förrädisk. Den lyckligaste vägen är att bilda det olösliga hydrokloridsaltet med hjälp av den fria basen. Hela massan av ättiksyra-vått salt löstes i varmt H2O, gjordes basiskt till minst pH 11 med 25% NaOH och extraherades med 3 x 100 ml CH2Cl2. Avlägsnande av lösningsmedlet gav 33,7 g restprodukt, som destillerades vid 115-130 °C vid 0,4 mm/Hg. Den vita oljan, 27,6 g, löstes i 50 mL H2O innehållande 7,0 g ättiksyra. Denna klara lösning omrördes kraftigt och behandlades med 20 mL koncentrerad HCl. Det vattenfria saltet av 2,5-dimetoxi-4-bromfenetylaminhydroklorid (2C-B) ( 4) bildades omedelbart. Denna kristallmassa avlägsnades genom filtrering (den kan lossas avsevärt genom tillsats av ytterligare 60 mL H2O), tvättades med lite H2O och sedan med flera 50 mL portioner Et2O. Efterfullständig lufttorkning erhölls 31,05 g fina vita nålar, med ett mp på 237-239 °C med sönderdelning.
När det finns för mycket H2O närvarande vid tidpunkten för tillsats av den sista koncentrerade HCl erhålls en hydratiserad form av 2C-B. Hydrobromidsaltet smälter vid 214,5-215 °C. Acetatsaltet rapporterades ha en m.p. på 208-209 °C.
Syntes av 2C-I (4)
En blandning av 7,4 g ftalsyraanhydrid och 9,05 g 2,5-dimetoxifenetylamin ( 1 ) (se receptet för 2C-B-syntesen för dess framställning) upphettades med öppen låga. En enda klar fas bildades med förlust av H2O. Efter att den heta smältan förblivit tyst under några ögonblick hälldes den ut i en kristalliseringsskål, vilket gav 14,8 g av en rå fast produkt. Denna omkristalliserades från 20 mL CH3CN, med försiktighet för en endoterm upplösning och en exoterm kristallisation. Båda övergångarna måste göras utan brådska. Efter filtrering tvättades de fasta ämnena med 2 x 20 mL hexan och lufttorkades till konstant vikt. Ett utbyte på 12,93 g N-(2-(2,5-dimetoxifenyl)etyl)ftalimid (2 ) erhölls som elektrostatiska gula kristaller, med ett mp på 109-111 °C. Ett prov som omkristalliserats från IPA var vitt, med ett smp på 110-111 °C.
Till en lösning av 12,9 g N-(2-(2,5-dimetoxifenyl)etyl)ftalimid ( 2 ) i 130 ml varm (35 °C) ättiksyra, som omrördes kraftigt, tillsattes en lösning av 10 g jodmonoklorid i 40 ml ättiksyra. Detta omrördes under 1 timme medan det hölls vid ca 30 °C. Reaktionsblandningen hälldes i 1500 mL H2O och extraherades med 4 x 75 mL CH2Cl2. Extrakten poolades, tvättades en gång med 150 mL H2O innehållande 2,0 g natriumditionit och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum för att ge 16,2 g N-(2-(2,5-dimetoxi-4-jodfenyl)etyl)ftalimid ( 3 ) som gulbärnstensfärgade fasta ämnen med ett m.p. på 133-141 °C. Detta mp förbättrades genom omkristallisation från 75 ml CH3CN, vilket gav 12,2 g av ett ljusgult fast ämne med mp 149-151 °C. Ettlitet prov från en stor mängd IPA ger en vit produkt som smälter vid 155,5-157 °C.
En lösning av 12,2 g N-(2-(2,5-dimetoxi-4-jodfenyl)etyl)ftalimid ( 3 ) i 150 ml varm IPA behandlades med 6,0 ml hydrazinhydrat och den klara lösningen upphettades på ångbadet. Efter några minuter bildades ett vitt keso-liknande fast ämne (1,4-dihydroxyftalizin). Uppvärmningen fortsatte under ytterligare några timmar, reaktionsblandningen kyldes och de fasta partiklarna avlägsnades genom filtrering. Dessa tvättades med 2 x 10 mL EtOH, och det sammanslagna filtratet och tvättarna strippades från lösningsmedel under vakuum, vilket gav en rest som, när den behandlades med vattenhaltig saltsyra, gav 3,43 g voluminösa vita kristaller.
Efter omkristallisation från 2 g H2O, filtrering, tvättning först med IPA och sedan med Et2O och lufttorkning gav detta 2,16 g 2,5-dimetoxi-4-jodfenetylaminhydroklorid (2C-I) ( 4) som ettvitt mikrokristallint fast ämne med ett medeltemperaturvärde på 246-247 °C.
Rå och omkristalliserad 2,5-dimetoxi-4-jodfenetylaminhydroklorid (2C-I) ( 4)
2C-F (5) syntes
En lösning av 76,6 g 2,5-dimetoxianilin ( 1 ) i 210 mL H2O innehållande 205 mL fluoroborsyra kyldes till 0 °C med ett externt isbad. Därefter tillsattes långsamt en lösning av 35 g natriumnitrit i 70 mL H2O. Efter ytterligare 0,5 timmars omrörning avlägsnades de utfällda fasta partiklarna genom filtrering och tvättades först med kall H2O, sedan med MeOH och slutligen Et2O. Lufttorkning gav ca 100 g av fluoroboratsaltet av anilin som mörkt lila-bruna fasta ämnen. Detta salt pyrolyserades med försiktig användning av en flamma, med nödvändig uppmärksamhet riktad mot både explosionsrisken och utvecklingen av den mycket frätande bortrifluoriden. Vätskan som samlades i behållaren destillerades vid ca 120 °C och 20 mm/Hg och tvättades därefter med utspädd NaOH för att avlägsna löst bortrifluorid. Produkten, 2,5-dimetoxifluorbensen ( 2), var enflytande, halmfärgad olja som vägde 7,0 g.
Till en kraftigt omrörd lösning av 40,7 g 2,5-dimetoxifluorbensen ( 2) i 215 ml CH2Cl2, kyld med ett externt isbad, tillsattes 135 g vattenfri tennklorid. Därefter tillsattes droppvis 26 g diklormetylmetyleter i en takt som förhindrade överdriven uppvärmning. Reaktionsblandningen fick komma till rumstemperatur under 0,5 h och släckte sedan genom att dumpa i 500 g rakad is innehållande 75 ml koncentrerad HCl. Denna blandning omrördes under ytterligare 1,5 h. Det separerade organiska skiktet tvättades med 2 x 100 ml utspädd HCl, sedan med utspädd NaOH, sedan med H2O och slutligen med mättad saltlösning. Avlägsnande av lösningsmedlet under vakuum gav en fast rest som omkristalliserades från vattenhaltig EtOH och gav 41,8 g 2,5-dimetoxi-4-fluorbenzaldehyd ( 3) med enm.p. på 99-100 °C.
En lösning av 2,5 g 2,5-dimetoxi-4-fluorbensaldehyd ( 3) i 15 ml ättiksyra innehållande 1 g nitrometan behandlades med 0,2 g vattenfri ammoniumacetat och upphettades på ångbad i 4 timmar. Efter kylning och efter en försiktig tillsats av H2O separerades kristaller och ytterligare H2O tillsattes under god omrörning tills de första tecknen på utoljning syntes. Defasta partiklarna avlägsnades genom filtrering och omkristalliserades från aceton för att ge 2,0 g 2,5-dimetoxi-4-fluoro-beta-nitrostyren ( 4) med ettmp på 159-162 °C.
Till en suspension av 2,0 g LAH i 200 ml kall vattenfri Et2O under en inert atmosfär tillsattes en THF-lösning av 2,0 g 2,5-dimetoxi-4-fluoro-beta-nitrostyren ( 4). Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar och upphettades sedan kortvarigt till återflöde. Efter kylning förstördes överskottshydriden genom försiktig tillsats av H2O, och när reaktionen slutligen var stilla tillsattes 2 mL 15 % NaOH, följt av ytterligare 6 mL H2O. De basiska olösliga ämnena avlägsnades genom filtrering och tvättades med THF. Detkombinerade filtratet och tvättarna strippades på lösningsmedel, vilket gav en kvarvarande olja som togs upp i 10 mL IPA, neutraliserades med koncentrerad HCl och de genererade fasta ämnena späddes med vattenfri Et2O.
Den vita kristallina 2,5-dimetoxi-4-fluorfenetylaminhydrokloriden ( 5 ) (2C-F) omkristalliserades från IPA för att ge en lufttorkad produkt på 0,5 g med en m.p. på 182-185 °C.
Syntes av 2C-P
Till en omrörd lösning av 138 g p-dimetoxibensen ( 1) i 400 mL CH2Cl2 tillsattes en suspension av 172 g vattenfri AlCl3 i 500 mL CH2Cl2 som innehöll 92,5 g propionylklorid. Efter omrörning i 1,5 h hälldes reaktionsblandningen i 2 L H2O innehållande is. Faserna separerades och den vattenhaltiga fraktionen extraherades med 2 x 100 mL CH2Cl2. Den organiska fasen och extrakten poolades, tvättades en gång med H2O och sedan med 2x 100 mL 5% NaOH. Lösningsmedlet från den organiska fasen avlägsnades under vakuum, vilket gav en djupt färgad rest. Denna destillerades vid 150-165 °C vid 20 mm/Hg, vilket gav 170 g 2,5-dimetoxipropiofenon som en svagt bärnstensfärgad olja. Syrning av natriumhydroxidextraktet, extraktion med CH2Cl2 och indunstning av lösningsmedlet gav 3 g av en olja som långsamt kristalliserades. Dessa fasta ämnen gav vid omkristallisation från MeOH 1,0 g 2-hydroxi-5-metoxipropiofenon med en m.p. på 47-48 °C. Samma Friedel Crafts-reaktion, utförd i samma skala i CS2 istället för i CH2Cl2, krävde sänkt temperatur (5 °C) och en 24 timmars reaktionsperiod. Denna lösningsmedelsvariation, med samma upparbetning och isolering, gav 76 g 2,5-dimetoxipropiofenon ( 2) som enblekt bärnstensfärgad olja som kokade vid 130-137 °C vid 4 mm/Hg.
Totalt 150 g mossig zink amalgamerades genom behandling med en lösning av 15 g kvicksilverklorid i 1 L H2O. Efter virvling i 0,5 h avlägsnades H2O-fasen genom dekantering och zinken tillsattes i en 1 L trehalskolv. Till detta tillsattes 20 ml H2O och 20 ml koncentrerad HCl, följt av 20 g 2,5-di-metoxipropiofenon ( 2) upplöst i 50 ml EtOH. Denna blandning hölls vid återflöde med en värmemantel över natten, med tillfällig tillsats av HCl efter behov för att upprätthålla sura förhållanden. Efter kylning till rumstemperatur avlägsnades de återstående fasta partiklarna genom filtrering och filtratet extraherades en gång med 100 ml CH2Cl2 (detta var den övre fasen). Därefter tillsattes tillräckligt med H2O för att möjliggöra extraktion med ytterligare 2 x 100 mL CH2Cl2, varvid det organiska lösningsmedlet utgjorde den nedre fasen. De kombinerade organiska extrakten tvättades två gånger med 5 % NaOH, följt av en tvätt med utspädd syra. Avlägsnande av lösningsmedlet under vakuum gav 18 g mörkbrun olja som destillerades vidvattenpumpen för att ge 7,2 g 2,5-dimetoxipropylbensen ( 3) som enljusgul olja som kokade vid 90-130 °C.
En blandning av 22 g 2,5-dimetoxipropylbensen ( 3), 23 g POCl3 och 22 g N-metylformanilid upphettades på ångbadet under 1,5 h. Den heta, mörka reaktionsmassan hälldes i 1 L H2O, vilket möjliggjorde den slutliga separationen av 2,5-dimetoxi-4-n-propylbensaldehyd ( 4) som en klargul olja som vägde 14 g. Även om de homologa 4-etyl- och 4-butylbensaldehyderna var rena kristallina fasta ämnen, förblev denna propylhomolog en olja. Gaskromatografisk analys visade att den var ca 90 % ren, och den användes som erhållits i nitrostyrenstegen med antingen nitrometan (här) eller nitroetan (under DOPR).
Till en lösning av 13 g 2,5-dimetoxi-4-n-propylbensaldehyd ( 4) i 100 mL nitrometan tillsattes 1,3 g vattenfri ammoniumacetat och blandningen hölls vid återflöde i 1 h. Avlägsnande av lösningsmedlet/reaktanten under vakuum gav en spontant kristalliserande massa av orangea fasta ämnen som avlägsnades med hjälp av lite MeOH. Efter filtrering och lufttorkning erhölls 7,5 g 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propylstyren ( 5) med ett mp på 118-122 °C. Omkristallisation från CH3CN gav ett analytiskt prov med ett smp 123-124 °C.
I en 1 L rundkolv med magnetomrörare under inert atmosfär tillsattes 120 mL 1 M LAH i tetrahydrofuran. Denna omrörda lösning kyldes med ett externt isbad och droppvis tillsattes 3,2 mL 100 % H2SO4, nytillverkad genom tillsats av 13,5 g 20 % fuming H2SO4 till 15,0 g vanlig 96 % koncentrerad H2SO4. När tillsatsen var fullständig tillsattes totalt 7,2 g torr 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propylstyren ( 5) som fasta ämnen i flera satser, mot ett flöde av He, under loppet av 20 minuter. Reaktionsblandningen fick komma till rumstemperatur och omrördes under ytterligare 0,5 h, och fördes sedan till återflöde under 10 min på ångbadet. Överskottet av hydrid förstördes med 18 ml IPA, och därefter tillsattes tillräckligt med 15 % NaOH, vilket gjorde aluminiumoxiderna tydligt basiska och med en filtrerbar textur. De oorganiska ämnena avlägsnades genom filtrering och filterkakan tvättades med ytterligare THF. Det kombinerade filtratet och tvättarna strippades på lösningsmedel, vilket gav flera g av en blekgul olja som suspenderades i en stor mängd utspädd H2SO4. Den vattenhaltiga fasen filtrerades fri från olösliga ämnen, tvättades med lite CH2Cl2 och gjordes basisk med vattenhaltig NaOH. Detta extraherades med 3 x 40 mL CH2Cl2 och efter avlägsnande av lösningsmedlet under vakuum destillerades de återstående 2 g benvit olja. En fraktion som destillerades vid 100-110 °C vid 0,3 mm/Hg var vattenvit, vägde 1,59 g och kristalliserade spontant. Denna fraktion löstes i 7,5 mL varm IPA och neutraliserades med 0,6 mL koncentrerad HCl.
De spontana kristallerna av 2,5-di-metoxi-4-n-propylfenetylaminhydroklorid (2C-P) ( 6 ) suspenderades i 20 ml vattenfri Et2O, filtrerades, tvättades med Et2O och lufttorkades. Vikten var 1,65 g och mp var 207-209 °C med föregående sintring vid 183 °C.
2C-T-2 (7)-syntes
Till en lösning av 165 g 1,4-dimetoxibensen ( 1) i 1 L CH2Cl2, på en väl ventilerad plats och under god omrörning, tillsattes försiktigt 300 ml klorsulfonsyra. När ungefär hälften av syrakloriden tillsattes skedde en kraftig utveckling av HCl-gas och generering av en hel del fasta ämnen. Under den fortsatta tillsättningen löstes dessa upp igen och bildade en klar, mörkgrön lösning. Mot slutet av tillsatsen bildades återigen några fasta partiklar. När allt var stabilt tillsattes 2 L H2O, några ml åt gången, i proportion till reaktionens styrka. De två faserna separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med 2 x 75 ml CH2Cl2. Den ursprungliga organiska fasen och extrakten kombinerades och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden vägde 162 g och var ganska ren 2,5-dimetoxibensensulfonylklorid ( 2), ett gult kristallint fast ämne med ett mp på 115-117 °C. Den behöver inte renas ytterligare för nästa steg, och den verkar vara stabil vid förvaring. Sulfonamiden, från denna syraklorid och ammoniumhydroxid, gav vita kristaller från EtOH, med ett mp på 147,5-148,5 °C.
Följande reaktion är också en mycket kraftfull reaktion och måste utföras på en väl ventilerad plats. Till en lösning av 400 ml 25% H2SO4 (V/V) i en minst 2 L stor bägare tillsattes 54 g 2,5-dimetoxibensensulfonylklorid och blandningen upphettades på ett ångbad. De gula kristallerna av syrakloriden flöt på ytan av det vattenhaltiga skiktet. Det bör finnas 80 g zinkdamm till hands. En liten mängd Zn-damm placerades på en punkt på ytan av denna chapeau. Under tillfällig omrörning med en glasstav tilläts temperaturen stiga. Vid cirka 60 eller 70 °C skedde en exoterm reaktion på den plats där zinken placerats. Ytterligare zinkdockor tillsattes, och varje liten exoterm reaktionsplats spreds ut med glasomröraren. Slutligen spred sig reaktionen till hela det fasta ytskiktet, med en smältning av syrakloriden och en uppenbar kokning vid H2O-ytan. Resten av de 80 g zinkstoft tillsattes lika snabbt som storleken på reaktionen co av 165 g 1,4-dimetoxibensen i 1 L CH2Cl2, på en väl ventilerad plats och väl omrörd, tillsattes försiktigt 300 mL klorsulfonsyra. När ungefär hälften av syrakloriden tillsattes skedde en kraftig utveckling av HCl-gas och generering av en hel del fasta ämnen. Under den fortsatta tillsättningen löstes dessa upp igen och bildade en klar, mörkgrön lösning. Mot slutet av tillsatsen bildades återigen några fasta partiklar. När allt var stabilt tillsattes 2 L H2O, några ml åt gången, i proportion till reaktionens styrka. De två faserna separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med 2 x 75 ml CH2Cl2. Den ursprungliga organiska fasen och extrakten kombinerades och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden vägde 162 g och var en mycket ren 2,5-dimetoxibensensulfonylklorid, ett gult kristallint fast ämne med ett mp på 115-117 °C. Den behöver inte renas ytterligare för nästa steg, och den verkar vara stabil vid förvaring. Sulfonamiden, från denna syraklorid och ammoniumhydroxid, gav vita kristaller från EtOH, med ett mp på 147,5-148,5 °C.
Följande reaktion är också en mycket kraftig reaktion och måste utföras på en väl ventilerad plats. Till en lösning av 400 ml 25 % H2SO4 (V/V) i en minst 2 l stor bägare tillsattes 54 g 2,5-dimetoxibensensulfonylklorid ( 2), och blandningen upphettades på ett ångbad. De gula kristallerna av syrakloriden flöt på ytan av det vattenhaltiga skiktet. Det bör finnas 80 g zinkdamm till hands. En liten mängd Zn-damm placerades på en punkt på ytan av denna chapeau. Under tillfällig omrörning med en glasstav tilläts temperaturen stiga. Vid cirka 60 eller 70 °C skedde en exoterm reaktion på den plats där zinnbehållaren hade tillåtits. Efter att temperaturen sjunkit igen fortsatte uppvärmningen i 1 timme på ångbadet. Efter att reaktionsblandningen hade svalnat till rumstemperatur filtrerades den genom papper i en Buchner-tratt och metallresterna tvättades med 100 ml CH2Cl2. Tvåfasfiltratet separerades och den lägre vattenfasen extraherades med 2 x 75 mL CH2Cl2. Genom att tillsätta 2 L H2O till vattenfasen blev den nu den övre fasen i extraktionen, och denna extraherades återigen med 2 x 75 mL CH2Cl2. De organiska extrakten poolades (H2O-tvätt är mer besvär än det är värt) och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Den lätt bärnstensfärgade återstoden (30,0 g) destillerades vid 70-80 °C vid 0,3 mm/Hg och gav 25,3 g 2,5-dimetoxitiofenol ( 3 ) som en vit olja. Denna kemikalie är förvisso inte centralt aktiv, men den är en mycket värdefull prekursor till alla medlemmar av 2C-T-familjen.
Följande reaktion är också en mycket kraftig reaktion och måste utföras på en väl ventilerad plats. Till en lösning av 400 ml 25 % H2SO4 (V/V) i en minst 2 l stor bägare tillsattes 54 g 2,5-dimetoxibensensulfonylklorid ( 2), och blandningen upphettades på ett ångbad. De gula kristallerna av syrakloriden flöt på ytan av det vattenhaltiga skiktet. Det bör finnas 80 g zinkdamm till hands. En liten mängd Zn-damm placerades på en punkt på ytan av denna chapeau. Under tillfällig omrörning med en glasstav tilläts temperaturen stiga. Vid cirka 60 eller 70 °C skedde en exoterm reaktion på den plats där zinnbehållaren hade tillåtits. Efter att temperaturen sjunkit igen fortsatte uppvärmningen i 1 timme på ångbadet. Efter att reaktionsblandningen hade svalnat till rumstemperatur filtrerades den genom papper i en Buchner-tratt och metallresterna tvättades med 100 ml CH2Cl2. Tvåfasfiltratet separerades och den lägre vattenfasen extraherades med 2 x 75 mL CH2Cl2. Genom att tillsätta 2 L H2O till vattenfasen blev den nu den övre fasen i extraktionen, och denna extraherades återigen med 2 x 75 mL CH2Cl2. De organiska extrakten poolades (H2O-tvätt är mer besvär än det är värt) och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Den lätt bärnstensfärgade återstoden (30,0 g) destillerades vid 70-80 °C vid 0,3 mm/Hg och gav 25,3 g 2,5-dimetoxitiofenol ( 3 ) som en vit olja. Denna kemikalie är förvisso inte centralt aktiv, men den är en mycket värdefull prekursor till alla medlemmar av 2C-T-familjen.
Till en lösning av 3,4 g KOH-pellets i 75 mL kokande EtOH tillsattes en lösning av 10,0 g 2,5-dimetoxitiofenol ( 3) i 60 mL EtOH följt av 10,9 g etylbromid. Reaktionen var exoterm, med omedelbar avsättning av vita fasta ämnen. Detta upphettades på ångbadet i 1,5 h, tillsattes till 1 L H2O, surgjordes med HCl och extraherades med 3 x 100 mL CH2Cl2. De sammanslagna extrakten tvättades med 100 mL 5 % NaOH och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden var 2,5-dimetoxifenyletylsulfid ( 4) som var enblekt bärnstensfärgad olja som vägde ca 10 g och som var tillräckligt ren för att användas i nästa reaktion utan destillationssteg.
En blandning av 19,2 POCl3 och 18,0 g N-metylformanilid upphettades kortvarigt på ångbadet. Till denna bordeauxfärgade lösning tillsattes ovanstående 2,5-dimetoxifenyletylsulfid ( 4) och blandningen upphettades ytterligare 20 minuter på ångbadet. Detta tillsattes sedan till 500 ml väl omrört varmt H2O (förvärmt till 55 °C) och omrörningen fortsatte i 1,5 h, då den oljiga fasen hade stelnat fullständigt till en brunsockerliknande konsistens. De fasta partiklarna avlägsnades genom filtrering och tvättades med ytterligare H2O. Efter att ha sugits så torra som möjligt löstes dessa fasta ämnen i 50 ml kokande MeOH, som efter kylning i ett isbad avsatte nästan vita kristaller av 2,5-dimetoxi-4-(etylthio)-bensaldehyd ( 5). Efter filtrering, blygsam tvättning med kall MeOH och lufttorkning till konstant vikt erhölls 11,0 g produkt med ett mp på 86-88 °C. Omkristallisering av ett litet prov igen från MeOH gav ett analytiskt prov med mp 87-88 °C.
Till en lösning av 11,0 g 2,5-dimetoxi-4-(etylthio)bensaldehyd ( 5) i 100 g nitrometan tillsattes 0,5 g vattenfritt ammoniumacetat och blandningen upphettades på ångbadet i 80 minuter (detta reaktionsförlopp måste övervakas med TLC för att bestämma vid vilken punkt utgångsaldehyden har förbrukats). Överskottet av nitrometan avlägsnades under vakuum, varvid en rest återstod som spontant stelnade till orangeröda kristaller. Dessa skrapades ut för att ge 12,9 g rå 2,5-dimetoxi-4-etyltio-beta-nitrostyren ( 6) med en m.p. på 152-154 °C. Ett prov som omkristalliserats från toluen var pumpafärgat och hade ett mp på 148-149 °C. Ett annat prov från aceton smälte vid 149 °C skarpt och var ljusorange. Från IPA kom spektakulära fluorescerande orange kristaller, med en mp 151-152 °C.
En suspension av 12,4 g LAH i 500 mL vattenfri THF omrördes under He. Till detta tillsattes 12,4 g 2,5-dimetoxi-4-etyltio-beta-nitrostyren ( 6) i lite THF, och blandningen hölls vid återflöde i 24 h. Efter att reaktionsblandningen hade återgått till rumstemperatur förstördes överskottet av hydrid genom försiktig tillsats av 60 mL IPA, följt av 20 mL 5% NaOH följt i sin tur av tillräckligt med H2O för att ge oxiderna en vit granulär karaktär. Reaktionsblandningen filtrerades och filterkakan tvättades först med THF och sedan med MeOH. Avlägsnande av lösningsmedlen från det kombinerade filtratet och tvättarna under vakuum gav 9,5 g av en gul olja. Denna tillsattes till 1 L utspädd HCl och tvättades med 2 x 100 mL CH2Cl2, vilket avlägsnade all färg. Efter att ha gjort vattenfasen basisk med 25 % NaOH, extraherades den med 3 x 100 mL CH2Cl2, extrakten poolades och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum för att ge 7,3 g av en svagt bärnstensfärgad olja. Destillation vid 120-130 °C vid 0,3 mm/Hg gav 6,17 g av en klar vit olja. Denna löstes i 80 ml IPA och neutraliserades med koncentrerad HCl, varvid omedelbara kristaller av 2,5-dimetoxi-4-etyltiofenetylaminhydroklorid (2C-T-2) ( 7) bildades.
En lika stor volym vattenfri Et2O tillsattes och, efter fullständig malning och blandning, avlägsnades saltet genom filtrering, tvättades med Et2O och lufttorkades till konstant vikt. De resulterande vita kristallerna vägde 6,2 g.
2C-T-7 (5) syntes
Till en lösning av 3,4 g KOH-pellets i 50 mL varm MeOH tillsattes en blandning av 6,8 g 2,5-dimetoxitiofenol ( 1 ) (se under receptet för 2C-T-2 för dess framställning) och 7,4 g n-propylbromid löst i 20 mL MeOH. Reaktionen var exoterm med avsättning av vita fasta ämnen. Detta upphettades på ångbadet i 0,5 h, tillsattes till 800 mL H2O, ytterligare vattenhaltig NaOH tillsattes tills pH var basiskt, och extraherades med 3 x 75 mL CH2Cl2. De sammanslagna extrakten tvättades med utspädd NaOH och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden var 2,5-dimetoxifenyl-n-propylsulfid ( 2) somerhölls som en blekgul olja och som vägde 8,9 g. Den hade en lätt, behaglig fruktig lukt och var tillräckligt ren för att användas i nästa reaktion utan destillation.
En blandning av 14,4 g POCl3 och 13,4 g N-metylformanilid upphettades under 10 minuter på ångbadet. Till denna bordeauxfärgade lösning tillsattes 8,9 g 2,5-dimetoxifenyl-n-propylsulfid ( 2) och blandningen upphettades ytterligare 25 minuter på ångbadet. Detta tillsattes sedan till 800 mL väl omrört varmt H2O (förvärmt till 55 °C) och omrörningen fortsatte tills den oljiga fasen hade stelnat helt (ca 15 minuter). De resulterande bruna sockerliknande fasta partiklarna avlägsnades genom filtrering och tvättades med ytterligare H2O. Efter att ha sugits så torra som möjligt löstes de i lika stor mängd kokande MeOH som, efter kylning i isbad, avsatte bleka elfenbensfärgade kristaller. Efter filtrering, blygsam tvättning med kall MeOH och lufttorkning till konstant vikt erhölls 8,3 g 2,5-dimetoxi-4-(n-propyl-thio)bensaldehyd ( 3 ) med en m.p. på 73-76 °C. Omkristallisering från 2,5 volymer MeOH gav ett vitt analytiskt prov med mp 76-77 °C.
Till en lösning av 4,0 g 2,5-dimetoxi-(n-propyltio)bensaldehyd ( 3) i 20 g nitrometan tillsattes 0,23 g vattenfri ammoniumacetat och blandningen upphettades på ångbadet under 1 h. Den klara orangefärgade lösningen dekanterades från en del olösligt material och överskottet av nitrometan avlägsnades under vakuum. Det orangegula kristallina material som återstod kristalliserades från 70 ml kokande IPA, som vid långsam kylning avsatte 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propyltiostyren ( 4) som orange kristaller. Efter att de avlägsnats genom filtrering och lufttorkning till konstant vikt vägde de 3,6 g och hade en mp på 120-121 °C.
En lösning av LAH (132 mL av en 1 M lösning i THF) kyldes under inert atmosfär till 0 °C med ett externt isbad. Under god omrörning tillsattes 3,5 mL 100% H2SO4 droppvis för att minimera förkolning. Detta följdes av tillsats av 8,4 g 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propyltiostyren ( 4) i 50 ml vattenfri THF. Det skedde en omedelbar färgförlust. Efter ytterligare några minuters omrörning höjdes temperaturen till ett svagt återflöde på ångbadet, varefter allt kyldes ner till 0 °C igen. Överskottet av hydrid förstördes genom försiktig tillsats av IPA (21 mL krävdes) följt av tillräckligt med 5% NaOH för att ge oxiderna en vit granulär karaktär och för att säkerställa att reaktionsblandningen var basisk (15 mL användes). Reaktionsblandningen filtrerades och filterkakan tvättades först med THF och sedan med IPA. Filtratet och tvättarna kombinerades och strippades från lösningsmedel under vakuum, vilket gav ca 6 g av en blekt bärnstensfärgad olja. Utan någon ytterligare rening destillerades denna vid 140-150 °C vid 0,25 mm/Hg för att ge 4,8 g produkt som en klar vit olja. Denna löstes i 25 mL IPA och neutraliserades med koncentrerad HCl, varvid hydrokloridsaltet omedelbart bildade kristaller i alkohollösningsmedlet. En lika stor volym vattenfri Et2O tillsattes, och efter fullständig malning och blandning avlägsnades 2,5-dimetoxi-4-n-propyltiofenetylaminhydroklorid (2C-T-7) ( 5 ) genom filtrering, Et2O tvättades och lufttorkades till konstant vikt. De resulterande spektakulära vita kristallerna vägde 5,2 g.
Last edited:
. 
