Jag skulle gärna vilja presentera en märklig analys av amfetaminsynteser, som tyvärr inte har någon större praktisk tillämpning, medan alla fördelar uttrycks i forskningsintresse. Nybörjarkemister kan tydligt se mångfalden av variationer för amfetaminsyntesen. Samtidigt kan mer erfarna kemister anta moderna kiralitetsselektiva eller enzymsynteser, som förlitar sig på ett enormt antal patentreferenser.
Amfetaminmolekylen är ganska enkel, och det finns många sätt att producera den. Många kemispecialister har uppfunnit olika tillvägagångssätt för syntes sedan 1900 till idag. Förr i tiden var enkla amfetaminsynteser vanliga i underjordiska och hemlaboratorier, och för närvarande också. Prekursorer för sådana metoder är mestadels 1-fenyl-2-nitropropen (P2NP) och fenylaceton (P2P). Med kemin sedan utvecklingen blev teknikerna mer utarbetade, först och främst för att producera den mer väsentliga dextroamfetamin, en molekyl där farmakologisk aktivitet är mer potent. Kort sagt, moderna enzymbiotransformationer av prekursorer är av mer vetenskapligt än pragmatiskt intresse.
Amfetaminmolekylen är ganska enkel, och det finns många sätt att producera den. Många kemispecialister har uppfunnit olika tillvägagångssätt för syntes sedan 1900 till idag. Förr i tiden var enkla amfetaminsynteser vanliga i underjordiska och hemlaboratorier, och för närvarande också. Prekursorer för sådana metoder är mestadels 1-fenyl-2-nitropropen (P2NP) och fenylaceton (P2P). Med kemin sedan utvecklingen blev teknikerna mer utarbetade, först och främst för att producera den mer väsentliga dextroamfetamin, en molekyl där farmakologisk aktivitet är mer potent. Kort sagt, moderna enzymbiotransformationer av prekursorer är av mer vetenskapligt än pragmatiskt intresse.
Typisk organisk omvandling i början av 1900-1950-talet.
Den tidiga amfetaminsyntesen om litteratur från 1900-talet dominerades av klassiska organiska transformationer (schema 5). Följande reaktioner såsom Friedel-Crafts reaktion [105,], Ritter Reaction [102], Leuckart reduktiv amineringsreaktion [106, 97, 76, 71], nitro-aldol dehydratiseringsreaktion, även kallad Henry Reaction [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] och omarrangemangsreaktioner som kom att kallas Hofmanns omarrangemang [105, 116], Curtius omarrangemang [118, 110, 80], Schmidts omarrangemang [80], Lossens omarrangemang [118], Beckmanns omarrangemang [111] och Wolffs omarrangemang [109], var effektiva vägar till syntes av amfetamin. Den aminfria föreningen, a-metylbensylättiksyra, byggdes med С-С-bindningsbildning genom en karbanionenolat kondenserad med en lämplig alkylhalogenid. Dessa kondensationer, som traditionellt kallades acetoättiksyraestersyntes [105, 118] och malonsyraestersyntes [91], började senare kallas för Claisenkondensationer. I fallet med fenylacetonitril (bensylnitril) [107] används de centrala metylenväteatomerna, som är sura mellan nitrilen och den aromatiska ringen, för eliminering och produktion av karboanjoner före alkylhalogenidreaktionen.
Organisk omvandling i början av 1950-1985-talet.
När vi rör oss längre ner på tidslinjen, från den tid som domineras av traditionella organiska transformationer (1900-1950), går vi in i en period av amfetaminsyntes som såg utökat intresse för upplösta metallreduktioner och tidiga kirala formationer. Detta tidsintervall (1950-1985) framhävdes katalytiska reduktioner, upplösande metallreduktioner och metallhydridreduktion på väg till amfetamin. Det var under denna period som det kirala komplementet till Friedel-Crafts-reaktionen användes för syntes av amfetamin [55]. Dubbelbindningsaminering förbättrades med dietylfosfororamidat med användning av [58] och acetonitrilmerkurering [69], vilket ledde till amfetamin. Kiral amfetaminsyntes uppnåddes genom reduktiv aminering med (R)-1-fenyletanamin på Schiff-basen av fenyl-2-propanon, följt av diasteroisomerisk separation [64]. Därefter publicerades två kirala synteser till amfetamin med utgångspunkt från D-fenylalanin [84a, 84b] (1977, 1978).
Sammanfattning.
Författarna har sammanfattat de syntetiska omvandlingar som publicerats under perioden 1900-2009 så noggrant som möjligt, med understrykning för 1985-2009. Den fullständiga grafiska föregångaren / referenserna till amfetaminhjulet illustreras i schema 6 och skapas för den kriminaltekniska forskaren som en fullständig karta över amfetaminvägar och litteratur. Dessa enskilda reaktioner bryts ut, utvidgas och illustreras med tillagd nomenklatur i tilläggsmaterialet.
Övervägande av icke-kirala amfetaminsynteser 1985-2009.
Icke-kirala amfetaminsynteser (schema 3, vägar 3A-N) har antingen dykt upp i litteraturen; 1985-2009. Dessa typer visas i schema 3 och representerar 25 enskilda citat. När det gäller kirala vägar som beskrivs ovan har Mitsunobu-reaktionstypen kemi använts på 3 olika icke-kirala sätt, var och en av dem börjar från racemisk 1-fenylpropan-2-ol [13, 17, 28; väg 3A och 3D]. Nitrostyrens akirala reduktioner till amfetamin var de mest eftertraktade metoderna under denna tidsperiod [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; väg 3B]. Dessa citat är först under att skapa farmaceutiska analoger / forskning. Organometalliska reaktioner (Grignard- eller litiumalkylering) användes i en mängd olika alkyleringsreaktioner till amfetamin [15, 31, 52; väg 3C, 3G och 3N]. Dessa metoder omfattar Grignard-ringöppning av en fosforylerad aziridin (nukleofil ringöppning av N-fosforylerade aziridiner) [31; väg 3G], reaktion med en elektronfattig oxim (elektrofil aminering av Grignard-reagens) [15; väg 3C] och litiumalkylering av en a-aminokarbanjonekvivalent reaktion [52; väg 3N]. En baskatalyserad hydroamineringsreaktion påverkar allylbensenamineringen [27; väg 3E]. Denna reaktion är besläktad i prekursor och produkt, men har en annan mekanism än 1982 års fosforamidomerkuration-demerkuration av allylbensen till amfetamin [58; väg 6U]. En kommersiellt tillgänglig a-aminodifenylmetanaminering, som fungerar som en ammoniakekvivalent, användes för hydroaminering av 1-fenyl-1-propyne till amfetamin [26; väg 3F]. I litteraturen finns flera hänvisningar till reduktiv aminering av P2P till amfetamin [32, 22, 40; väg 3H]. Den typiska malonestersyntesen användes för att framställa 2-metyl-3-fenylpropansyra [37, väg 3I], som sedan omvandlades till amfetamin genom en Curtius-omlagring/hydrolys [37]. En motsvarande reaktion, Claisen/Dieckmann-kondensation, med användning av en bensylnitrilanalog användes för att skapa ett P2P-komplement [45; väg 3K]. Denna analog omvandlades till oximet, följt av reduktion och avsvavling med natrium/etanol till amfetamin [45; väg 3K]. Dessutom reducerades O-metoxi-oxim av P2P med Red-Al® för att ge amfetamin med mindre utbyte [48; väg 3M].
Diskussion av Enzymatisk, fotoinducerad och kemisk manipulering av amfetaminisomerer: 1985-2009.
Intresset för biotransformationer ökade, proof of concept och patentansökningar från 1985-2009. Illustrerat i schema 4 är citaten inom detta ämne angående amfetaminisomerer. Både fenyl-2-propanon [14, 43; väg 4A] och nitrostyren, (E)-1-(2-nitroprop-1-enyl)bensen [39,48; väg 4C] har använts som startlinjer för den enzymatiska syntesen av amfetamin. Annars har biotransformationer av racemiskt amfetamin som leder till uteslutning eller förstärkning av en isomer (förstärkt ee) tillkännagivits eller patenterats [3, 10, 22, 24, 29, 43; väg 4B]. Omvänt beskriver ett citat [2; väg 4D] den fotokemiskt inducerade radikalmedierade racemiseringen av den enda amfetaminisomeren till den racemiska blandningen. Typiska metoder för kiral separation baserade på kirala organiska salter har visats inom tidsramen 1900-2009, med användning av D-(-)-vinsyra [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], bensoyl-d-vinsyra [38], di-p-toluoyl-d-vinsyra [38], (S)-2-naftylglykolsyra [66], a-aminosyror [78] och optisk-10-kamforsulfonylklorid [37].
Diskussion om stereoselektiva amfetaminsynteser 1985-2009.
Illustrerade rutter 2A-2Q i schema 2 introducerar mångfalden av stereoselektiva tillvägagångssätt för amfetamin som publicerades 1985-2009. Vi har ordnat referenser i omvänd kronologisk ordning - medurs [# s] inom detta illustrerade reaktionsvägar pinwheel. I början av vår diskussion tar vi Schiffbasen (1-fenylpropan-2-imin, väg 2A) som en kiral metod för amfetamin [1, 36, 51, 54]. Detta tillvägagångssätt har underlättats av förstärkningarna av kirala organometalliska ligander med övergångsmetaller i syfte att åstadkomma kirala katalytiska reduktioner [1, 36, 51, 54, väg 2A]. På liknande sätt har reduktion av nitrostyrener [(E)-(2-nitroprop-1-enyl)bensen] uppnåtts stereoselektivt med hjälp av kirala organometalliska ligander med rutenium och rodium [18, 20, 41; väg 2F]. Ett helt annat tillvägagångssätt togs av Talluri, S. et al; [vägar 2B-E], där de initierade amfetaminvägen från 1-fenylpropanal [5, väg 2E].
Börjar med denna en-kolförlängda aldehyd snarare än den klassiska 2-fenylacetaldehyden [17, 49; väg 2K] eller bensaldehyd [47, 80, 89, 92, 95, 110; väg 5Z, också implicit i 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; väg 5A] prekursor utförde dessa kemister en kiral oxyalkylering med nitrosobensen till (R)-3-fenylpropan-1,2-diol [5, väg 2C-2D]. Tosylkloridassisterad ringstängning ledde till epoxiden, 2-bensyloxiran [5, väg 2B]. Epoxidens reduktiva ringöppning producerade alkoholen, (S)-1-fenylpropan-2-ol; [se struktur i väg 2I]. Därefter följde byte av alkoholdelen mot azid. Det sista steget var katalytisk (PtO2) reduktion till amfetamin [5]. Även om en lång process till amfetamin, dess potentiella betydelse för kriminaltekniska kemister ordnar i det faktum att varje mellanprodukt är en potentiell startprekursor för en kiral amfetaminsyntes. Nära kopplade till alkohol-azidutbytet i föregående rutt är de variationer som uppnås genom Mitusnobu-reaktionstyputbyten från (R)-1-fenylpropan-2-ol till (S)-1-fenylpropan-2-NX, där inversion av konfiguration är fullständig till aminkomplementet [8, 14, 19, 5, 34; rutt 2I och rutt 2P]. Kirala föregångare som fenylpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; väg 2H] och fenylalanin [33, 25, 6, 9, 44; väg 2O och väg 2G] har varit lätta mål för föregångare till den stereoselektiva amfetaminsyntesen. Vägarna från fenylalanin är varianter av J.W. Wilsons originalartikel från 1977 [84; väg 6BB] med användning av andra reagenser för reduktion av karboxylsyran, alkohol till halogenidbyte, reduktion av alkylhalogeniden och BOC-avskyddning. I fallet med fenylpropanolamin som prekursor använder tidigare litteratur [40,53, väg 6P] klor-pseudonorefedrin som mellanprodukt, vilket är vanligast i underjordiska laboratorier, men i nyare data [11, 23, väg 6P] används ättiksyraanhydrid för att få fram estern för katalytisk reduktiv eliminering av OH-gruppen till amfetamin. Kreativt kiralt skelett har använts för att införa stereoselektivitet tidigt i amfetaminsyntesen [17, 49, 21; väg 2M, 2N och 2K]. Dessa distinkta tillvägagångssätt börjar med de achirala, off-listade prekursorerna, bensylbromid [21, väg 1N] eller 2-fenylacetaldehyd [17, 49, väg 2K]. Stereoselektiviteten introduceras och kontrolleras med enklare kommersiellt tillgängliga kirala direktorer. Stereoselektiviteten etableras och kontrolleras av enklare kommersiellt tillgängliga kirala ämnen. Det är anmärkningsvärt att Hofmanns omarrangemang, som bibehåller stereoselektiviteten, användes i slutet av väg 2M [21] med modern användning av hypervalent jod [21]. Annan äldre - "klassisk syntes" -förbättring profilerades i Friedel-Crafts alkylering av bensen genom användning av kiral (s) -2-(2,2,2-trifluoracetamido) propanoylklorid [55, rutt 2Q].
Börjar med denna en-kolförlängda aldehyd snarare än den klassiska 2-fenylacetaldehyden [17, 49; väg 2K] eller bensaldehyd [47, 80, 89, 92, 95, 110; väg 5Z, också implicit i 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; väg 5A] prekursor utförde dessa kemister en kiral oxyalkylering med nitrosobensen till (R)-3-fenylpropan-1,2-diol [5, väg 2C-2D]. Tosylkloridassisterad ringstängning ledde till epoxiden, 2-bensyloxiran [5, väg 2B]. Epoxidens reduktiva ringöppning producerade alkoholen, (S)-1-fenylpropan-2-ol; [se struktur i väg 2I]. Därefter följde byte av alkoholdelen mot azid. Det sista steget var katalytisk (PtO2) reduktion till amfetamin [5]. Även om en lång process till amfetamin, dess potentiella betydelse för kriminaltekniska kemister ordnar i det faktum att varje mellanprodukt är en potentiell startprekursor för en kiral amfetaminsyntes. Nära kopplade till alkohol-azidutbytet i föregående rutt är de variationer som uppnås genom Mitusnobu-reaktionstyputbyten från (R)-1-fenylpropan-2-ol till (S)-1-fenylpropan-2-NX, där inversion av konfiguration är fullständig till aminkomplementet [8, 14, 19, 5, 34; rutt 2I och rutt 2P]. Kirala föregångare som fenylpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; väg 2H] och fenylalanin [33, 25, 6, 9, 44; väg 2O och väg 2G] har varit lätta mål för föregångare till den stereoselektiva amfetaminsyntesen. Vägarna från fenylalanin är varianter av J.W. Wilsons originalartikel från 1977 [84; väg 6BB] med användning av andra reagenser för reduktion av karboxylsyran, alkohol till halogenidbyte, reduktion av alkylhalogeniden och BOC-avskyddning. I fallet med fenylpropanolamin som prekursor använder tidigare litteratur [40,53, väg 6P] klor-pseudonorefedrin som mellanprodukt, vilket är vanligast i underjordiska laboratorier, men i nyare data [11, 23, väg 6P] används ättiksyraanhydrid för att få fram estern för katalytisk reduktiv eliminering av OH-gruppen till amfetamin. Kreativt kiralt skelett har använts för att införa stereoselektivitet tidigt i amfetaminsyntesen [17, 49, 21; väg 2M, 2N och 2K]. Dessa distinkta tillvägagångssätt börjar med de achirala, off-listade prekursorerna, bensylbromid [21, väg 1N] eller 2-fenylacetaldehyd [17, 49, väg 2K]. Stereoselektiviteten introduceras och kontrolleras med enklare kommersiellt tillgängliga kirala direktorer. Stereoselektiviteten etableras och kontrolleras av enklare kommersiellt tillgängliga kirala ämnen. Det är anmärkningsvärt att Hofmanns omarrangemang, som bibehåller stereoselektiviteten, användes i slutet av väg 2M [21] med modern användning av hypervalent jod [21]. Annan äldre - "klassisk syntes" -förbättring profilerades i Friedel-Crafts alkylering av bensen genom användning av kiral (s) -2-(2,2,2-trifluoracetamido) propanoylklorid [55, rutt 2Q].
LADDA NER KÄLLA
Last edited by a moderator: