hai killar :3 detta togs från vespiary, original synth kan b hittas här. jag försökte 2 fixa alla typos jag såg men om det finns några kvar pls lmk ^_^
Först börjar man med α-brompropiofenon. Om man inte har denna prekursor måste den göras från lättillgänglig och billig som skitpropiofenon. Det finns många sätt att omvandla propiofenon till α-brompropiofenon, men det bästa är följande
Selektiv bromering med koppar(II)bromid
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Sammanfattning
Ett heterogent system bestående av koppar(II)bromid i kloroform-etylacetat ger selektiv bromering av ketoner. Detta system är det renaste och det mest direkta för selektiv bromering som hittills rapporterats. I detta dokument rapporteras den selektiva bromineringen av hydroxiacetofenoner.
Här är en allmän genomgång av processen för bromerade ketoner (särskilt acetofenoner) med CuBr2 i återflödande 1: 1 etylacetat / kloroformlösningsmedel.
Allmänt förfarande för heterogen bromering med användning av koppar(II)bromid
Koppar(II)bromiden finmaldes, utan torkning, i en mortel och mortelstöt till ca 80 mesh för att säkerställa en stor yta för reaktion. Koppar(II)bromid (0,050 mol) placerades i en erlenmeyerkolv försedd med en återloppskylare, och etylacetat (25 mL) tillsattes och fördes till återlopp på en magnetomrörare-varm platta. Den förening som skulle bromeras (0,030 mol; det är lämpligt att använda ett litet överskott för att undvika risken för dibromering) löstes i eller späddes med het kloroform (25 mL) (eller ytterligare 25 mL etylacetat om föreningen inte var löslig i kloroform) och tillsattes till kolven. Den resulterande reaktionsblandningen återflödade under kraftig omrörning för att säkerställa fullständig exponering av koppar(II)bromiden för reaktionsmediet tills reaktionen var fullständig, vilket bedömdes genom en färgförändring av lösningen från grön till bärnstensfärgad, försvinnande av allt svart fast ämne och upphörande av vätebromidutveckling. Med många föreningar uppskattades bromeringen, utifrån sammansättningen av de blandade kopparbromiderna, vara 90-95% komplett på 30-60 min, även om den djupgröna färgen kvarstod mycket längre. Färgen kunde avlägsnas genom avfärgning med Norit A efter att koppar(I)bromiden avlägsnats genom filtrering. En induktionsperiod som varierade med utgångsmaterialet observerades i varje fall. Koppar(I)bromiden samlades upp genom filtrering och tvättades väl med etylacetat. Återvinningen av koppar(I)bromid var 96-100% i samtliga fall. Lösningsmedlen avlägsnades från filtratet under reducerat tryck, utom när produkten hade en låg kokpunkt, en egenskap som krävde fraktionerad destillation.
Hur som helst, när du har din α-brompropiofenon kan du gå på ett av två sätt. Det obekväma sättet är när du först måste isolera din α-brompropofenon för att sedan använda den i följande reaktion (tråkigt och illaluktande, såvida du inte redan har tillverkat α-brompropofenon):
Tänk på att α-pyrrolidinopropifenon är en av deras experimentella modeller, men i exemplet med den experimentella reaktionen använder de dietylamin för att tillverka α-dietylaminopropifenon. Om man byter ut dietylamin mot pyrrolidin i denna reaktion får man den önskade α-pyrrolidinopropifenonen.
Hämtat från Chem. Abs. Vol. 56, 2384g och/eller US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-brompropiofenon och 850 g dietylamin kombineras under omrörning och upphettas till kokning på ett vattenbad. Fällningen filtreras bort under sugning och tvättas med bensen. Filtratet skakas med vattenhaltig väteklorid, vattenlösningen görs alkalisk och eterifieras. Lösningen som befriats från etern fraktioneras. Kokpunkten (6 mm) är 140°C och utbytet 800 g. Basen löses i etylacetat och fälls ut med isopropanolväteklorid. Efter sugfiltrering och tvättning med eter är utbytet 750 g (80%) och smältpunkten 168°C."
Ett mycket bättre och bekvämt sätt att gå är att börja precis där syntesen av α-brompropiofenon i återflödande etylacetat / kloroform slutade: att ersätta pyrrolidin med pyridin kommer att ge den önskade α-pyrrolidino-propiofenonen.
Beredning av de substituerade 1-bensoylpyridiniumsalterna
"Pyridiniumbromiderna kan framställas direkt från filtratet som innehåller den råa α-bromketonen genom tillsats av ett litet överskott (0,03 mol) eller pyridin följt av upphettning på ångbadet. Ett alternativt förfarande var att avlägsna kloroform-etylacetaten under reducerat tryck och lösa upp den råa α-bromketonen (lakritsframkallande!) i aceton innan pyridin tillsattes. Den senare metoden gav ibland råprodukter som var mindre missfärgade och hade högre smältpunkter. Båda metoderna gav bra utbyte."
Jag skulle gissa att 24 timmar skulle vara tillräckligt bra för att åstadkomma den önskade omvandlingen. Förmodligen skulle mindre behövas. Man kan lätt mäta reaktionens framsteg genom att observera den långsamma avsättningen av pyridinsalt. Det finns inte heller någon rädsla för betydande sidoproduktbildning eftersom naturen hos α-pyrrolidino-propifenonstrukturen undviker någon bildning av pyrazinförorening. Om så är fallet bör α-pyrrolidino-propriofenon vara det enda material som återvinns. Definitivt är denna syntes idealisk eftersom man går direkt från kommersiell propiofenon till slutprodukt α-pyrrolidino-propiofenon utan användning av vakuumdestillation i vad som i princip är en "one-pot" -process.
När det gäller doseringen vet jag inte. De tabletter som skulle tillverkas skulle enligt patentet helst innehålla 25 mg vardera av produkten. Dessa skulle tas vid varje måltid varje dag, vilket gör att den dagliga dosen i genomsnitt blir 75 mg. Biverkningarna var en tillfällig sänkning av blodtrycket, med den önskvärda avsaknaden av någon observerad hypertensiv respons (Bra för mig!)
(fidelis anmärkning: detta var till höger om avsnittet "US Pat. 3,001,910" avsnitt men i sin egen lilla ruta så jag var osäker på var exakt 2 placera den) Möjlig bromering /aminering i en potten?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
När det gäller direktaminering av α-bromoketoner med heterocyklar, visar tabell II (s. 3460) i detta dokument utbyten på 66-99% för olika α-pyridino-acetofenoner. Detta tyder starkt på att det är det bästa och säkraste sättet att gå vidare från reaktionsfasen CHCl3-EtOAc omedelbart till substition med pyrrolidin. Eftersom ingen gillar att hantera lachrymatory α-bromopropiophenone, gör denna modifiering en välkommen effektivisering av processen från början till slut. Jag undrar om ett salt av den önskade produkten fälls ut, eller helt enkelt ett salt av själva pyrrolidinet? Eller till och med om det finns något utfällt salt?
Tja, jag skulle börja med koncentration av CHCl3/EtOAc-blandningen (bp 77/82 ° C), tvätta koncentratet med utspädd NaOH och sedan vatten. Nästa; den organiska fasen extraheras med 10% HCl, syraextrakten poolas och basifieras noggrant, produkten extraheras i ett lämpligt lösningsmedel och aminen fälls ut med torr HCl-gas. Vem vet dock? Kanske kan lösningsmedlet bara avdunstas för att ge en kristallin bas.
Enkel α-bromering av propiofenon med 95 % utbyte
Jag citerar:
"Av de många sätten att α-bromera ketoner har vi haft enhetligt utmärkta resultat med CuBr2 i återflödande CHCl3-EtOAc"
Taget från:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
En bekväm tvåstegssyntes av α-diketoner från α-metylenketoner
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Allmän procedur:
2-Bromocylcododecanone
Cyklododekanon (9,1 g, 0,050 mol), kloroform (50 mL) och etylacetat (50 mL) placerades i en 250 mL trehalsad kolv utrustad med magnetomrörare, kväveinloppsrör och återloppskylare. Pulveriserad kopparbromid (22,3 g, 0,10 mol) tillsattes i små portioner under en 2 timmars period, med reaktionsblandningen bibehållen vid 75-80°C medan en konstant ström av kvävgas bubblades genom reaktionslösningen. Den gröna färgen från varje portion fick försvinna innan nästa portion tillsattes. Efter avslutad tillsats upphettades lösningen i 1,5 timmar tills den gröna färgen och den mörka kopparbromiden försvann, kyldes och filtrerades och den färglösa fasta kopparbromiden tvättades med 25 ml kloroform. Det kombinerade filtratet och tvättvattnet indunstades rotationsvis och den oljiga återstoden löstes upp på nytt i 200 mL dietyleter, tvättades med vatten (50 mL), 5% natriumbikarbonat (2×50 mL) och saltlösning (50 mL) och torkades sedan över natriumsulfat. Efter filtrering, roterande indunstning av lösningsmedel och kylning (-10°C) stelnade den resulterande oljan och gav krämfärgade kristaller (11,8 g, 90%) av 2-bromcyklododekanon.
α-brompropiofenon framställdes i en skala på 100 mmol (tillsats 1,5 h, omrörning 1,5 h) som en olja. Utbyte 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Enligt tabell I var reaktionen med propiofenon totalt 5 timmar med ett utbyte på 95%.
Först börjar man med α-brompropiofenon. Om man inte har denna prekursor måste den göras från lättillgänglig och billig som skitpropiofenon. Det finns många sätt att omvandla propiofenon till α-brompropiofenon, men det bästa är följande
Selektiv bromering med koppar(II)bromid
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Sammanfattning
Ett heterogent system bestående av koppar(II)bromid i kloroform-etylacetat ger selektiv bromering av ketoner. Detta system är det renaste och det mest direkta för selektiv bromering som hittills rapporterats. I detta dokument rapporteras den selektiva bromineringen av hydroxiacetofenoner.
Här är en allmän genomgång av processen för bromerade ketoner (särskilt acetofenoner) med CuBr2 i återflödande 1: 1 etylacetat / kloroformlösningsmedel.
Allmänt förfarande för heterogen bromering med användning av koppar(II)bromid
Koppar(II)bromiden finmaldes, utan torkning, i en mortel och mortelstöt till ca 80 mesh för att säkerställa en stor yta för reaktion. Koppar(II)bromid (0,050 mol) placerades i en erlenmeyerkolv försedd med en återloppskylare, och etylacetat (25 mL) tillsattes och fördes till återlopp på en magnetomrörare-varm platta. Den förening som skulle bromeras (0,030 mol; det är lämpligt att använda ett litet överskott för att undvika risken för dibromering) löstes i eller späddes med het kloroform (25 mL) (eller ytterligare 25 mL etylacetat om föreningen inte var löslig i kloroform) och tillsattes till kolven. Den resulterande reaktionsblandningen återflödade under kraftig omrörning för att säkerställa fullständig exponering av koppar(II)bromiden för reaktionsmediet tills reaktionen var fullständig, vilket bedömdes genom en färgförändring av lösningen från grön till bärnstensfärgad, försvinnande av allt svart fast ämne och upphörande av vätebromidutveckling. Med många föreningar uppskattades bromeringen, utifrån sammansättningen av de blandade kopparbromiderna, vara 90-95% komplett på 30-60 min, även om den djupgröna färgen kvarstod mycket längre. Färgen kunde avlägsnas genom avfärgning med Norit A efter att koppar(I)bromiden avlägsnats genom filtrering. En induktionsperiod som varierade med utgångsmaterialet observerades i varje fall. Koppar(I)bromiden samlades upp genom filtrering och tvättades väl med etylacetat. Återvinningen av koppar(I)bromid var 96-100% i samtliga fall. Lösningsmedlen avlägsnades från filtratet under reducerat tryck, utom när produkten hade en låg kokpunkt, en egenskap som krävde fraktionerad destillation.
Hur som helst, när du har din α-brompropiofenon kan du gå på ett av två sätt. Det obekväma sättet är när du först måste isolera din α-brompropofenon för att sedan använda den i följande reaktion (tråkigt och illaluktande, såvida du inte redan har tillverkat α-brompropofenon):
Tänk på att α-pyrrolidinopropifenon är en av deras experimentella modeller, men i exemplet med den experimentella reaktionen använder de dietylamin för att tillverka α-dietylaminopropifenon. Om man byter ut dietylamin mot pyrrolidin i denna reaktion får man den önskade α-pyrrolidinopropifenonen.
Hämtat från Chem. Abs. Vol. 56, 2384g och/eller US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-brompropiofenon och 850 g dietylamin kombineras under omrörning och upphettas till kokning på ett vattenbad. Fällningen filtreras bort under sugning och tvättas med bensen. Filtratet skakas med vattenhaltig väteklorid, vattenlösningen görs alkalisk och eterifieras. Lösningen som befriats från etern fraktioneras. Kokpunkten (6 mm) är 140°C och utbytet 800 g. Basen löses i etylacetat och fälls ut med isopropanolväteklorid. Efter sugfiltrering och tvättning med eter är utbytet 750 g (80%) och smältpunkten 168°C."
Ett mycket bättre och bekvämt sätt att gå är att börja precis där syntesen av α-brompropiofenon i återflödande etylacetat / kloroform slutade: att ersätta pyrrolidin med pyridin kommer att ge den önskade α-pyrrolidino-propiofenonen.
Beredning av de substituerade 1-bensoylpyridiniumsalterna
"Pyridiniumbromiderna kan framställas direkt från filtratet som innehåller den råa α-bromketonen genom tillsats av ett litet överskott (0,03 mol) eller pyridin följt av upphettning på ångbadet. Ett alternativt förfarande var att avlägsna kloroform-etylacetaten under reducerat tryck och lösa upp den råa α-bromketonen (lakritsframkallande!) i aceton innan pyridin tillsattes. Den senare metoden gav ibland råprodukter som var mindre missfärgade och hade högre smältpunkter. Båda metoderna gav bra utbyte."
Jag skulle gissa att 24 timmar skulle vara tillräckligt bra för att åstadkomma den önskade omvandlingen. Förmodligen skulle mindre behövas. Man kan lätt mäta reaktionens framsteg genom att observera den långsamma avsättningen av pyridinsalt. Det finns inte heller någon rädsla för betydande sidoproduktbildning eftersom naturen hos α-pyrrolidino-propifenonstrukturen undviker någon bildning av pyrazinförorening. Om så är fallet bör α-pyrrolidino-propriofenon vara det enda material som återvinns. Definitivt är denna syntes idealisk eftersom man går direkt från kommersiell propiofenon till slutprodukt α-pyrrolidino-propiofenon utan användning av vakuumdestillation i vad som i princip är en "one-pot" -process.
När det gäller doseringen vet jag inte. De tabletter som skulle tillverkas skulle enligt patentet helst innehålla 25 mg vardera av produkten. Dessa skulle tas vid varje måltid varje dag, vilket gör att den dagliga dosen i genomsnitt blir 75 mg. Biverkningarna var en tillfällig sänkning av blodtrycket, med den önskvärda avsaknaden av någon observerad hypertensiv respons (Bra för mig!)
(fidelis anmärkning: detta var till höger om avsnittet "US Pat. 3,001,910" avsnitt men i sin egen lilla ruta så jag var osäker på var exakt 2 placera den) Möjlig bromering /aminering i en potten?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
När det gäller direktaminering av α-bromoketoner med heterocyklar, visar tabell II (s. 3460) i detta dokument utbyten på 66-99% för olika α-pyridino-acetofenoner. Detta tyder starkt på att det är det bästa och säkraste sättet att gå vidare från reaktionsfasen CHCl3-EtOAc omedelbart till substition med pyrrolidin. Eftersom ingen gillar att hantera lachrymatory α-bromopropiophenone, gör denna modifiering en välkommen effektivisering av processen från början till slut. Jag undrar om ett salt av den önskade produkten fälls ut, eller helt enkelt ett salt av själva pyrrolidinet? Eller till och med om det finns något utfällt salt?
Tja, jag skulle börja med koncentration av CHCl3/EtOAc-blandningen (bp 77/82 ° C), tvätta koncentratet med utspädd NaOH och sedan vatten. Nästa; den organiska fasen extraheras med 10% HCl, syraextrakten poolas och basifieras noggrant, produkten extraheras i ett lämpligt lösningsmedel och aminen fälls ut med torr HCl-gas. Vem vet dock? Kanske kan lösningsmedlet bara avdunstas för att ge en kristallin bas.
Enkel α-bromering av propiofenon med 95 % utbyte
Jag citerar:
"Av de många sätten att α-bromera ketoner har vi haft enhetligt utmärkta resultat med CuBr2 i återflödande CHCl3-EtOAc"
Taget från:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
En bekväm tvåstegssyntes av α-diketoner från α-metylenketoner
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Allmän procedur:
2-Bromocylcododecanone
Cyklododekanon (9,1 g, 0,050 mol), kloroform (50 mL) och etylacetat (50 mL) placerades i en 250 mL trehalsad kolv utrustad med magnetomrörare, kväveinloppsrör och återloppskylare. Pulveriserad kopparbromid (22,3 g, 0,10 mol) tillsattes i små portioner under en 2 timmars period, med reaktionsblandningen bibehållen vid 75-80°C medan en konstant ström av kvävgas bubblades genom reaktionslösningen. Den gröna färgen från varje portion fick försvinna innan nästa portion tillsattes. Efter avslutad tillsats upphettades lösningen i 1,5 timmar tills den gröna färgen och den mörka kopparbromiden försvann, kyldes och filtrerades och den färglösa fasta kopparbromiden tvättades med 25 ml kloroform. Det kombinerade filtratet och tvättvattnet indunstades rotationsvis och den oljiga återstoden löstes upp på nytt i 200 mL dietyleter, tvättades med vatten (50 mL), 5% natriumbikarbonat (2×50 mL) och saltlösning (50 mL) och torkades sedan över natriumsulfat. Efter filtrering, roterande indunstning av lösningsmedel och kylning (-10°C) stelnade den resulterande oljan och gav krämfärgade kristaller (11,8 g, 90%) av 2-bromcyklododekanon.
α-brompropiofenon framställdes i en skala på 100 mmol (tillsats 1,5 h, omrörning 1,5 h) som en olja. Utbyte 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Enligt tabell I var reaktionen med propiofenon totalt 5 timmar med ett utbyte på 95%.
