Syntes av anileridin (leritin)

[G.Patton]

Inledning

Anileridin (handelsnamn: Leritine) är ett syntetiskt smärtstillande läkemedel och tillhör piperidinklassen av smärtstillande medel. Det skiljer sig från petidin (meperidin) genom att N-metylgruppen i meperidin ersätts av en N-aminofenetylgrupp, vilket ökar dess analgetiska aktivitet.

Anileridin tillverkas inte längre i USA eller Kanada. Anileridin finns upptaget på förteckning II i Controlled Substances Act 1970 i USA som ACSCN 9020 med en total tillverkningskvot på noll från och med 2014. Omvandlingsförhållandet för salter med fri bas inkluderar 0,83 för dihydroklorid och 0,73 för fosfat. Det är också under internationell kontroll enligt FN-fördrag.

Innehåller två amino i molekylen av de råvaror som används p-aminofenyletamin ( 6) av föreliggande uppfinning, alla med sulfonat ( 5), ringslutningsreaktion inträffar, för att visas nedan, reaktionsprodukt omfattar: målprodukten ( 7) som alkylaminet på p-aminofenyletamin ( 6 ) och sulfonat ( 5 ) reagerar; biprodukten ( 8 ) som aromatisk amin på p-aminofenyletamin ( 6 ) och sulfonat ( 5 ) reagerar; biprodukten ( 8 ) som alkylamin på p-aminofenyletamin ( 6 ) och aromatisk amin alla reagerar med sulfonat ( 5).

Den föreliggande uppfinningen undersöks reaktionstemperaturen för ovan nämnda ringslutningsreaktion, reaktionstider, förbrukningen av p-aminofenyletamin ( 6) och förbrukningen av alkali genom villkorligt filtreringsexperiment, undviker generering av biprodukter. Hittades genom villkorligt filtreringsexperiment: reaktionstemperaturen för ovannämnda ringstängningsreaktion bör vara mellan 120-140 ° C, när reaktionstemperaturen är 100 ° C, inte uteslutande, är produktionshastigheten för målförening ( 4) lägre i reaktion, (överstiger 140 ° C) och orsakar ökningen av biprodukt ( 8 ) när reaktionstemperaturen är högre; Förbrukningen av p-aminofenyletamin ( 6 ) bör vara mellan 3-5 gånger förbrukningen av sulfonat ( 5 ), och förbrukningen av p-aminofenyletamin ( 6 ) minskar uppenbarligen lägre än reaktionsutbytet av målföreningen under 3eq ( 4), och förbrukningen av p-aminofenyletamin ( 6 ) kan inte avsevärt förbättra produktionshastigheten mer än 5eq.

Alkali är tertiär amin, pyridin, DMAP, 1,8-diazabicylo-11-kol-7-alken, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, salt av malört eller saleratus.

Lösningsmedel är eter, propyleter, isopropyleter, butyleter, isoamyloxid, hexyleter, etylvinyleter, butylvinyleter, metylfenoxid, fenyletyleter, butylfenylat, amylgruppfenyleter, etylbensyleter, dibenzyleter, diox, trioxan, tetrahydrofuran (THF), glykoldimetyleter, etylenglykoldietyleter, etylenglykoldibutyleter, N-dietylformamid, N,N-dietylformamid, dimetylsulfoxid (DMSO) acetonitril, metylformiat, etylformiat, propylformiat, butylformiat, tetrylformiat, pentylformiat, metylacetat, etylacetat, propylacetat, butylacetat, isobutylacetat, pentylacetat metylpropionat, etylpropionat, propylpropionat, butylpropionat, isobutylpropionat, amylpropionat, metylendiklorid, kloroform, tetracolfenixin, monokloretan eller 1,2-etylendiklorid.

Utrustning ochglasvaror.

• 150 mL och 100 mL päronformad kolv;
• 500 mL sluten stålreaktor [du kan använda en champagneflaska med tjocka glasväggar];
• Magnetomrörare med värmare;
• ~10 l ballong med kväve (N2) eller argon (Ar) (1 atm);
• Retortstativ och klämma för att fästa apparaten;
• Kit förflashkromatografi;
• Rotovap-maskin;
• Buchnerkolv och tratt [Schott-filter kan användas för små mängder];
• Återflödeskondensor;
• Glasstav och spatel;
• Vakuumkälla;
• 100 mL x3; 50 mL x2 bägare;
• Dewarbad;
• Fast CO2 (torr-is);
• Skicka bad;
• 250 mL x2 Erlenmeyerkolvar;
• Glasstav och spatel;
• Termometer av laboratoriekvalitet (-50 °C till 200 °C) med kolvadapter;
• 500 mL separeringstratt;
• 100 mL dropptratt.

Reagenser.

• Diisopropylamin 3,30 mL, 24 mmol ( 2);
• Tetrahydrofuran (THF) 120 mL vattenfri;
• n-butyllitium 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
• Bensylcyanid 1,17 g, 10 mmol ( 1);
• Etanal 1,06 g, 24 mmol ( 3);
• Metylsulfonylklorid 2,74 g, 24 mmol ( 4);
• Destillerat vatten, 121 mL;
• Etylendiklorid (CH2Cl2) 400 mL;
• Natriumklorid aq-lösning (NaCl) ~200 mL;
• Natriumsulfat (Na2SO4) eller magnesiumsulfat (MgSO4);
• Tetrahydrofuran (THF) 100 mL;
• Trietylamin (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
• p-Aminofenyletamin ( 6 ) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanol (EtOH) 10 mL;
• Svavelsyra 3 mL (H2SO4) konc,
• Kaliumkarbonat (K2CO3) vattenlösning;
• Etylacetat (AcOEt) 50 mL.

1-(p-Aminofenetyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxylsyra etylester:
Kokpunkt: 491,5±45,0 vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 83 °C;
Molekylvikt: 352,47 g/mol;
Densitet: 1,1±0,1 g/mL;
CAS-nummer: 144-14-9.

Förfarande

Metylsulfonsyra-3-cyanogrupp-3-fenyl-pentadiester (5)

Diisopropylamin (3,30 ml, 24 mmol) ( 2 ) löstes i 20 ml vattenfri tetrahydrofuran (THF) i 150 ml päronformad kolv, kyldes under inert atmosfär (Ar eller N2) vid -30 °C, 2,4 mol/L n-butyllitium (10 ml, 24 mmol) tillsattes droppvis, reagerar 0.5 h; Tillsätt bensylcyanid (1,17 g, 10 mmol) ( 1), fortsätt omrörningsreaktionen 0,5 h; Etanal (1,06 g, 24 mmol) ( 3 ) tillsattes droppvis, reaktionstiden är 0,5 h; Metylsulfonylklorid (2,74 g, 24 mmol) ( 4 ) tillsattes droppvis, fortsätter omrörningsreaktionen 0.5 h; Stiga långsamt till 0 ° C av reaktion i 1 h, tillsätt 1 ml vattenavslutningsreaktion; Till en tetrahydrofuran (THF) tillsattes 50 ml metylendiklorid och 20 ml vatten och extraherades, vattenhaltig fas extraherades igen med 50 ml metylendiklorid; Slå samman organiska faser, tvätta med saltlösning, torka med vattenfritt natriumsulfat, filtrera och vitt fast separat erhölls, utbyte 65% efter koncentrerad genom kiselgelkolonnkromatografi.

Mellanliggande piperidin (7) och biproduktpiperidiner (8)
Sulfonat ( 5 ) (10,6 g, 29,4 mmol) löses i 100 ml THF, tillsätter Et3N (17,6 ml, 145 mmol) och p-aminofenyletamin ( 6 ) (12,0 g, 88.2 mmol), värm upp till 120 ° C av reaktion 20 h i sluten reaktor; Stoppad reaktion, kyls till rumstemperatur, lösningsmedel indunstades, tillsätter 200 ml metylendiklorid (CH2Cl2) och 100 ml vatten, blandningen extraherades, vattenfasen extraherades igen med 100 ml metylendiklorid; Slå samman organiska faser, tvätta med saltlösning, torka med vattenfritt natriumsulfat, filtrera och separera för att erhålla piperidin ( 7 ) 38. 20 g, utbyte 91,5% efter koncentrering genom kiselgelkolonnkromatografi; En annan av produkt ( 8 ) 80,42 g.

1-(p-Aminofenetyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxylsyraetylester (Anileridin) (9)
Piperidiner ( 7 ) (1,98 g, 6,5 mmol) löses i 10 ml etanol, kyls till 0 °C, 3 ml H2SO4 konc. tillsattes droppvis, omrörningsreaktion 0.5 h i 100 ml päronformad kolv; varm reaktion med återflödeskondensor, reaktion 10 h; Var nere till rumstemperatur, reaktionslösning hälldes i kall K2CO3 vattenlösning, upp till pH 10, extrahera med 100 ml etylacetat och 50 ml en gång till; Slå samman organiska faser, tvätta med saltlösning, torka med vattenfritt natriumsulfat, filter och separera för att erhålla anileridin 41,85 g ( 9), utbyte 80,6% efter koncentrerad genom kiselgelkolonnkromatografi.

 

[1thejew1]

Det här är guld, när jag väl kommer tillbaka till min dator måste jag dela med mig av min information, jag har tusentals patent och videoböcker etc förmodligen en av de största repos men mycket av det är bara halv sorterat tyvärr