Vaši pozornosti bi rad predstavil zanimivo analizo sinteze amfetamina, ki žal nima veliko praktične uporabe, medtem ko so vse koristi izražene v raziskovalnem interesu. Kemiki začetniki lahko jasno opazijo raznolikost različic za sintezo amfetamina. Hkrati lahko izkušenejši kemiki sprejmejo sodobne selektivne kiralnosti ali encimske sinteze, pri čemer se opirajo na ogromno število patentnih referenc.
Molekula amfetamina je precej preprosta in obstajajo številni načini za njegovo proizvodnjo. Veliko strokovnjakov za kemijo je od leta 1900 do danes izumilo različne pristope k sintezi. V starih časih so bile preproste sinteze amfetamina pogoste v podzemnih in domačih laboratorijih, pa tudi zdaj. Prekurzorji za takšne metode so večinoma 1-fenil-2-nitropropen (P2NP) in fenilaceton (P2P). Z razvojem kemije od takrat so tehnike postale bolj izpopolnjene, najprej za proizvodnjo bolj bistvenega dekstroamfetamina, molekule, pri kateri je farmakološka aktivnost močnejša. Skratka, sodobne encimske biotransformacije predhodnikov so bolj znanstvenega kot pragmatičnega pomena.
Molekula amfetamina je precej preprosta in obstajajo številni načini za njegovo proizvodnjo. Veliko strokovnjakov za kemijo je od leta 1900 do danes izumilo različne pristope k sintezi. V starih časih so bile preproste sinteze amfetamina pogoste v podzemnih in domačih laboratorijih, pa tudi zdaj. Prekurzorji za takšne metode so večinoma 1-fenil-2-nitropropen (P2NP) in fenilaceton (P2P). Z razvojem kemije od takrat so tehnike postale bolj izpopolnjene, najprej za proizvodnjo bolj bistvenega dekstroamfetamina, molekule, pri kateri je farmakološka aktivnost močnejša. Skratka, sodobne encimske biotransformacije predhodnikov so bolj znanstvenega kot pragmatičnega pomena.
Tipična organska transformacija v zgodnjih letih 1900-1950.
V literaturi o zgodnji sintezi amfetaminov iz leta 1900 so prevladovale klasične organske pretvorbe (shema 5). Naslednje reakcije, kot so Friedel-Craftsova reakcija [105,], Ritterjeva reakcija [102], Leuckartova reakcija reduktivne aminizacije [106, 97, 76, 71], reakcija dehidracije nitro-aldola, imenovana tudi Henryjeva reakcija [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] in reakcije preureditve, ki so postale znane kot Hofmannova preureditev [105, 116], Curtiusova preureditev [118, 110, 80], Schmidtova preureditev [80], Lossenova preureditev [118], Beckmannova preureditev [111] in Wolffova preureditev [109], so bile učinkovite poti do sinteze amfetamina. Spojina brez amina, a-metilbenzilocetna kislina, je bila zgrajena s tvorbo vezi S-S prek enolata karbaniona, kondenziranega z ustreznim alkilhalidom. Te kondenzacije, ki so jih tradicionalno imenovali sinteza acetoocetnega estra [105, 118] in sinteza malonskega estra [91], so kasneje začeli imenovati primeri Claisenove kondenzacije. V primeru fenilacetonitrila (benzilnitrila) [107] se osrednji metilenski vodikovi kislosti med nitrilnim in aromatskim obročem uporabijo za eliminacijo in proizvodnjo karboaniona pred reakcijo alkilhalida.
Organska transformacija v zgodnjih letih 1950-1985.
Če se pomaknemo še naprej po časovnem traku od časa, ko so prevladovale tradicionalne organske pretvorbe (1900-1950), gremo v obdobje sinteze amfetaminov, v katerem se je povečalo zanimanje za redukcije raztopljenih kovin in zgodnje kiralne tvorbe. V tem časovnem obdobju (1950-1985) so bile v ospredju katalitične redukcije, redukcije z raztapljanjem kovin in redukcije s kovinskimi hidridi, ki so vodile do amfetamina. V tem obdobju je bil za sintezo amfetamina vključen kiralni dodatek k Friedel-Craftsovi reakciji [55]. Aminiranje dvojne vezi je bilo izboljšano z dietilfosforamidatom [58] in acetonitrilno merkuracijo [69], ki sta vodila do amfetamina. Kiralno sintezo amfetamina so dosegli z reduktivno aminizacijo z (R)-1-fenilletanaminom na Schiffovi osnovi fenil-2-propanona, čemur je sledila diasteroizomerna ločitev [64]. Nato sta bili objavljeni dve kiralni sintezi amfetamina iz D-fenilalanina [84a, 84b] (1977, 1978).
Povzetek.
Avtorji so čim bolj natančno povzeli sintetične pretvorbe, objavljene v obdobju 1900-2009, s poudarkom na letih 1985-2009. Celoten grafični prikaz predhodnikov/odnosov do amfetaminske verige je prikazan v shemi 6 in je ustvarjen za forenzike kot popoln zemljevid amfetaminskih načinov in literature. Te posamezne reakcije so razčlenjene, razširjene in ponazorjene z dodano nomenklaturo v dodatnem gradivu.
Obravnava nehiralnih sintez amfetamina 1985-2009.
V literaturi so se pojavile nehiralne sinteze amfetaminov (shema 3, poti 3A-N); 1985-2009. Te vrste so prikazane v shemi 3 in predstavljajo 25 posameznih navedb. Tako kot zgoraj opisane kiralne poti je bila kemija tipa Mitsunobujeve reakcije uporabljena na tri različne nekiralne načine, pri čemer se vsak od njih začne z racemičnim 1-fenilpropan-2-olom [13, 17, 28; poti 3A in 3D]. V tem obdobju so bile najbolj iskane metode ahiralne redukcije nitrostirena na amfetamin [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; pot 3B]. Ti citati so prvi med ustvarjanjem farmacevtskih analogov / raziskav. Organsko-kovinske (Grignardova ali litijeva alkilacija) reakcije so se uporabljale pri različnih reakcijah alkilacije do amfetamina [15, 31, 52; pot 3C, 3G in 3N]. Te metode vključujejo Grignardovo odpiranje fosforiliranega aziridina (nukleofilno odpiranje N-fosforiliranih aziridinov) [31; pot 3G], reakcijo z elektronsko deficitarnim oksimom (elektrofilna aminizacija Grignardovega reagenta) [15; pot 3C] in litijsko alkilacijo a-amino karbanionskega ekvivalenta [52; pot 3N]. Bazno katalizirana reakcija hidroaminacije vpliva na aminiranje alilbenzena [27; pot 3E]. Ta reakcija je podobna po predhodniku in produktu, vendar ima drugačen mehanizem kot 1982 fosforamidomerkuracija-demerkuracija allilbenzena v amfetamin [58; pot 6U]. Za hidroaminacijo 1-fenil-1-propina v amfetamin [26; pot 3F] je bila uporabljena komercialno dostopna a-aminodifenilmetanska aminizacija, ki deluje kot ekvivalent amoniaka. V literaturi se je pojavilo več citatov za reduktivno aminiranje P2P v amfetamin [32, 22, 40; pot 3H]. Tipična sinteza malonskih estrov je bila uporabljena za 2-metil-3-fenil propanovo kislino [37; pot 3I], ki se je nato s Curtiusovo preureditvijo/hidrolizo pretvorila v amfetamin [37]. Ustrezna reakcija, Claisenova/Dieckmannova kondenzacija z uporabo analoga benzilnitrila, je bila uporabljena za izdelavo komplementa P2P [45; pot 3K]. Ta analog je bil pretvorjen v oksim, čemur je sledila redukcija in desulfuracija z natrijem/etanolom do amfetamina [45; pot 3K]. Poleg tega je bil O-metoksi-oksim P2P reduciran z Red-Al® , da je bil pridobljen amfetamin z manjšim izkoristkom [48; pot 3M].
Razprava o encimski, fotoinducirani in kemični manipulaciji izomerov amfetamina: 1985-2009.
Povečalo se je zanimanje za biotransformacije, dokazila o konceptu in patentne prijave v obdobju 1985-2009. V shemi 4 so prikazane navedbe v tej temi v zvezi z izomeri amfetamina. Tako fenil-2-propanon [14, 43; pot 4A] kot nitrostiren, (E)-1-(2-nitroprop-1-enil)benzen [39,48; pot 4C], sta bila uporabljena kot izhodiščni liniji za encimsko sintezo amfetamina. Sicer pa so bile napovedane ali patentirane biotransformacije racemičnega amfetamina, ki vodijo k izključitvi ali okrepitvi enega izomera (okrepljen ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; pot 4B]. In obratno, ena navedba [2; pot 4D] opisuje fotokemično povzročeno-radikalno posredovano racemizacijo posameznega izomera amfetamina v racemično zmes. Tipične metode kiralnega ločevanja, ki temeljijo na kiralnih organskih soleh, so bile prikazane v obdobju 1900-2009 z uporabo D-(-)-vinske kisline [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], benzoil-d-vinske kisline [38], di-p-toluoil-d-vinske kisline [38], (S)-2-naftilglikolne kisline [66], a-amino kislin [78] in optičnega-10-kamforsulfonilklorida [37].
Razprava o stereoselektivnih sintezah amfetamina 1985-2009.
V shemi 2 so prikazane poti 2A-2Q, ki predstavljajo številne stereoselektivne pristope k amfetaminu, objavljene v obdobju 1985-2009. V tem prikazanem reakcijskem kolesu smo reference razvrstili v obratnem kronološkem vrstnem redu - v smeri urinega kazalca [#]. Za začetek naše razprave vzamemo Schiffovo bazo (1-fenilpropan-2-imin, pot 2A) kot kiralni pristop k amfetaminu [1, 36, 51, 54]. Ta pristop je bil olajšan z izboljšanjem kiralnih organokovinskih ligandov s prehodnimi kovinami, da bi dosegli kiralne katalitične redukcije [1, 36, 51, 54, pot 2A]. Na podoben način je bila s pomočjo kiralnih organokovinskih ligandov z rutenijem in rodijem stereoselektivno dosežena redukcija nitrostirenov [(E)-(2-nitroprop-1-enil)benzen] [18, 20, 41; pot 2F]. Povsem drugačen pristop so uporabili Talluri, S. in drugi; [poti 2B-E], kjer so začeli amfetaminsko pot iz 1-fenilpropanala [5, pot 2E].
Začetek s tem enogljikovim podaljšanim aldehidom namesto s klasičnim 2-fenilacetaldehidom [17, 49; pot 2K] ali benzaldehidom [47, 80, 89, 92, 95, 110; pot 5Z, implicitno tudi v 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; pot 5A] predhodnika, so ti kemiki izvedli kiralno oksialkiliranje z nitrozobenzenom do (R)-3-fenilpropan-1,2-diola [5, pot 2C-2D]. Z zaprtjem obroča s tozilkloridom so dobili epoksid, 2-benziloksiran [5, pot 2B]. Z reduktivnim odpiranjem obroča epoksidov je nastal alkohol, (S)-1-fenilpropan-2-ol; [glej strukturo v poti 2I]. Sledila je zamenjava alkoholnega dela z azidom. Zadnja faza je bila katalitična (PtO2) redukcija do amfetamina [5]. Čeprav je postopek do amfetamina dolgotrajen, je njegov potencialni pomen za forenzične kemike v tem, da je vsak vmesni produkt potencialni začetni prekurzor za kiralno sintezo amfetamina. Tesno povezane z alkoholno-azidno izmenjavo v prejšnji poti so spremembe, ki jih dosežemo z izmenjavami tipa Mitusnobu reakcije iz (R)-1-fenilpropan-2-ola v (S)-1-fenilpropan-2-NX, pri katerih je inverzija konfiguracije popolna do amina [8, 14, 19, 5, 34; pot 2I in pot 2P]. Kiralni predhodniki, kot sta fenilpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; pot 2H] in fenilalanin [33, 25, 6, 9, 44; pot 2O in pot 2G], so bili lahki cilji za predhodnike pri stereo selektivni sintezi amfetamina. Načini iz fenilalanina so različice izvirnega članka J. W. Wilsona iz leta 1977 [84; pot 6BB] z uporabo drugih reagentov za redukcijo karboksilne kisline, zamenjavo alkohola s halogenidom, redukcijo alkilhalogenida in deprotekcijo BOC. V primeru uporabe fenilpropanolamina kot prekurzorja se v prejšnji literaturi [40,53, pot 6P] uporablja vmesni produkt kloro-pseudonorefedrin, ki se najpogosteje uporablja v podzemnih laboratorijih, vendar se po novejših podatkih [11, 23, pot 6P] uporablja anhidrid ocetne kisline za pridobivanje estra za katalitično redukcijsko eliminacijo OH skupine do amfetamina. Ustvarjalni kiralni skelet je bil uporabljen za uvedbo stereo selektivnosti na začetku sinteze amfetamina [17, 49, 21; poti 2M, 2N in 2K]. Ti značilni pristopi se začnejo z ahiralnimi, iz seznama izključenimi predhodniki, benzilbromidom [21, pot 1N] ali 2-fenilacetaldehidom [17, 49, pot 2K]. Stereo selektivnost se uvede in nadzoruje s preprostejšimi komercialno dostopnimi kiralnimi usmerjevalniki. Stereo selektivnost se vzpostavi in nadzoruje s preprostejšimi komercialno dostopnimi kiralnimi snovmi. Pomenljivo je, da je bila Hofmannova preureditev, ki ohranja stereo selektivnost, uporabljena na koncu poti 2M [21] s sodobno uporabo hipervalentnega joda [21]. Drugačna starejša - "klasična sintezna" izboljšava je bila profilirana pri Friedel-Craftsovi alkilaciji benzena z uporabo kiralnega (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoil klorida [55, pot 2Q].
Začetek s tem enogljikovim podaljšanim aldehidom namesto s klasičnim 2-fenilacetaldehidom [17, 49; pot 2K] ali benzaldehidom [47, 80, 89, 92, 95, 110; pot 5Z, implicitno tudi v 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; pot 5A] predhodnika, so ti kemiki izvedli kiralno oksialkiliranje z nitrozobenzenom do (R)-3-fenilpropan-1,2-diola [5, pot 2C-2D]. Z zaprtjem obroča s tozilkloridom so dobili epoksid, 2-benziloksiran [5, pot 2B]. Z reduktivnim odpiranjem obroča epoksidov je nastal alkohol, (S)-1-fenilpropan-2-ol; [glej strukturo v poti 2I]. Sledila je zamenjava alkoholnega dela z azidom. Zadnja faza je bila katalitična (PtO2) redukcija do amfetamina [5]. Čeprav je postopek do amfetamina dolgotrajen, je njegov potencialni pomen za forenzične kemike v tem, da je vsak vmesni produkt potencialni začetni prekurzor za kiralno sintezo amfetamina. Tesno povezane z alkoholno-azidno izmenjavo v prejšnji poti so spremembe, ki jih dosežemo z izmenjavami tipa Mitusnobu reakcije iz (R)-1-fenilpropan-2-ola v (S)-1-fenilpropan-2-NX, pri katerih je inverzija konfiguracije popolna do amina [8, 14, 19, 5, 34; pot 2I in pot 2P]. Kiralni predhodniki, kot sta fenilpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; pot 2H] in fenilalanin [33, 25, 6, 9, 44; pot 2O in pot 2G], so bili lahki cilji za predhodnike pri stereo selektivni sintezi amfetamina. Načini iz fenilalanina so različice izvirnega članka J. W. Wilsona iz leta 1977 [84; pot 6BB] z uporabo drugih reagentov za redukcijo karboksilne kisline, zamenjavo alkohola s halogenidom, redukcijo alkilhalogenida in deprotekcijo BOC. V primeru uporabe fenilpropanolamina kot prekurzorja se v prejšnji literaturi [40,53, pot 6P] uporablja vmesni produkt kloro-pseudonorefedrin, ki se najpogosteje uporablja v podzemnih laboratorijih, vendar se po novejših podatkih [11, 23, pot 6P] uporablja anhidrid ocetne kisline za pridobivanje estra za katalitično redukcijsko eliminacijo OH skupine do amfetamina. Ustvarjalni kiralni skelet je bil uporabljen za uvedbo stereo selektivnosti na začetku sinteze amfetamina [17, 49, 21; poti 2M, 2N in 2K]. Ti značilni pristopi se začnejo z ahiralnimi, iz seznama izključenimi predhodniki, benzilbromidom [21, pot 1N] ali 2-fenilacetaldehidom [17, 49, pot 2K]. Stereo selektivnost se uvede in nadzoruje s preprostejšimi komercialno dostopnimi kiralnimi usmerjevalniki. Stereo selektivnost se vzpostavi in nadzoruje s preprostejšimi komercialno dostopnimi kiralnimi snovmi. Pomenljivo je, da je bila Hofmannova preureditev, ki ohranja stereo selektivnost, uporabljena na koncu poti 2M [21] s sodobno uporabo hipervalentnega joda [21]. Drugačna starejša - "klasična sintezna" izboljšava je bila profilirana pri Friedel-Craftsovi alkilaciji benzena z uporabo kiralnega (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoil klorida [55, pot 2Q].
PRENESI VIR
Last edited by a moderator: