haiii nisem bil prepričan, ali naj greto (originalna povezava na sintet z referencami, ki sem jih zaradi kratkosti izpustil) v razdelek amf ali v razdelek o triptaminu. razmišljal sem, da bi sintet samo ločil, vendar se sklicujejo drug na drugega (poleg tega sem že objavil 3 sintet meskalina v razdelku o triptaminu ...), zato sem se odločil, da ga bom vrgel sem ^^;
Uvod:
Sinteza MMDA v Pihkalu je ena najdaljših in najbolj zamudnih v knjigi. Če se odločimo za pot prek miristicina, se k delu ubogega kemika doda še Sizifovo delo izolacije majhne količine eteričnega olja, ki je prisotno v muškatnem oreščku, čemur sledi frakcijska destilacija za prečiščenje miristicinske frakcije. Zato predlagam novo pot do tega "esencialnega amfetamina".
5-bromovanilin
Mešani, ohlajeni (0 °C) raztopini 152,15 g (1,0 mol) vanilina v 1000 ml metanola smo v 20 minutah dodali 176,0 g (1,1 mol) broma tako hitro, da je bila temperatura pod 20 °C. Mešanico smo 1 uro mešali pri sobni temperaturi, jo ohladili na 0 °C in 30 minut obdelovali s 500 ml hladne (5 °C) vode. Mešanje je trajalo 15 min, produkt pa smo zbrali s filtracijo. Izprali smo ga z vodo (4x500 ml), nato s 500 ml hladnega (0°C), 70% metanola in ga čez noč posušili v vakuumu pri 50°C, da smo dobili 218,5 g (95%) 5-bromovanilina kot bledo rumene kristale, mp 163-164°C.
5-bromovanilin (alternativa)
Vanilinu (15,2 g, 0,1 mol) v ledeniški ocetni kislini (75 ml) dodamo brom (17,6 g, 0,11 mol). Po 1 uri mešanja reakcijsko zmes razredčimo z ledom/vodo (200 ml), oborjeno trdno snov filtriramo, speremo z vodo in posušimo, da dobimo 5-bromovanilin, izkoristek 22,0 g (95 %), mp160-162 °C. Čistost 97 %.
5-bromovanilin (alternativa 2)
V 250 mL bučko RB smo dodali 5 g vanilina (32,9 mmol) in ga raztopili v 50 mL ledeniškega HOAc. Mešanico smo mešali z magnetnim mešalom. Ko je bil ves vanilin raztopljen, smo v 5-minutnem presledku dodali 2 x 1 mL broma (39,0 mmol). Po eni uri je bilo dodanih 150 mL hladnega (4 °C) dH2O. Rumeno-oranžno oborino smo filtrirali, erlenmajerico RB pa splaknili s še 50 mL hladnega dH2O, ki smo ga uporabili tudi za izpiranje oborine. Oborino smo nato izpirali s še 25 mL hladnega dH2O in posušili, da smo dobili 7,5 g 5-bromovanilina (32,5 mmol) v obliki prahu. Skupni izkoristek: 98,7 % Čistost: 96 % (z GC).
3-metoksi-4,5-dihidroksibenzaldehid (5-hidroksivanilin)
Natrijev hidroksid, 61,2 g (1,53 mol), je bil raztopljen v 750 ml vode v 2000 ml bučki z okroglim dnom. Še topli raztopini smo dodali 50,0 g (0,217 mol) 5-bromovanilina in 0,5 g Cu prahu. Nastala je bela trdna oborina. Reakcijsko zmes smo intenzivno refluksirali pod N2 in z magnetnim mešanjem. Barva se je postopoma spreminjala iz rumene v zeleno do temno zelene in po približno 6 urah se je vsa trdna snov raztopila. Po 27 urah refluksiranja je bila reakcija končana, raztopino smo nakisali s 113 ml konc HCl do pH ~2 in jo ekstrahirali*) z etrom (ali drugim primernim organskim topilom) ter oborili kot adukt bisulfita s stresanjem organske faze s presežkom nasičenega vodnega natrijevega bisulfita. Adukt se redko spere s hladno vodo in raztopi v presežku 10 % raztopine natrijevega karbonata, da se ponovno sprosti aldehid. Raztopino smo ekstrahirali z DCM in izpareli, da smo dobili naslovno spojino.
V prvotnem patentu je bila uporabljena neprekinjena, 27-urna ekstrakcija z vročim toluenom. To je zelo nepraktično. Priporočam naslednje: po ekstrakciji in odstranitvi ekstrakcijskega topila surovi proizvod raztopimo v 400-450 ml vročega toluena, to raztopino damo v čašo in jo vsaj dve uri hladimo v ledeni kopeli. Oborjeni proizvod filtriramo, speremo s približno 100 ml ledeno hladnega toluena in posušimo pri 70 °C ali v eksikatorju do konstantne mase. Mp. 132.5-134.0°C.
3-metoksi-4,5-dihidroksibenzaldehid (5-hidroksivanilin) (alternativa)
5-bromovanilin (200 g, 0,91 mol), natrijev hidroksid (245 g, 6,1 mol) in bakrov prah (1 g, 0,016 mol) smo razmešali v 3 L vode. Reakcijsko zmes smo 24-27 ur segrevali pri povratnem toku. Dikatrijev vodikov fosfat (4,5 g, 0,032 mol) je bil dodan zadnje pol ure refluksa. Reakcija se nato ohladi na manj kot 50 °C, filtrira, da se odstrani oborina bakrovega hidrogenfosfata, in dokisuje s klorovodikovo kislino (460 g). Reakcijsko zmes smo dali v kontinuirani ekstraktor in jo ekstrahirali z etil acetatom (3 L). Etil acetatni ekstrakt smo mešali z aktivnim ogljem in filtrirali. Filtrat smo splaknili z nasičeno vodno raztopino EDTA in nato še s soljo. Raztopino smo nato posušili nad magnezijevim sulfatom in filtrirali. Raztopino etil acetata smo koncentrirali do surove trdne snovi. Surovi izdelek smo raztopili v vrelem toluenu (2 L), ga obdelali z aktivnim ogljem, filtrirali in ohladili, da je kristaliziral. Proizvod, 3-metoksi-4,5-dihidroksibenzaldehid, je bil izoliran v približno 60 % izkoristku (86 g) z mp 132-133 °C (lit. Mp 132-134 °C).
3-metoksi-4,5-dihidroksibenzaldehid (5-hidroksivanilin) (alternativa 2)
2,8 g 5-jodovanilina, 1,6 g hidriranega CuSO4 in 76 ml 4N NaOH smo refluksirali (105°) 4,5 h ob stalnem mešanju pod N2. Po ohladitvi na 60-70° smo mešanico filtrirali pod odsesavanjem, ostanek pa izprali s 3x10 mL vroče vode. Alkalno raztopino smo ohladili na 10° in jo s kapljičnim dodajanjem koncentrirane HCl zakisali na pH 3-4. Med dodajanjem smo zmes neprekinjeno mešali in vzdrževali temperaturo pod 25 °C. Nastalo zmes, ki je vsebovala majhno količino oborine, smo 16 ur neprekinjeno ekstrahirali z etrom. Po sušenju nad brezvodnim MgSO4 smo eter odstranili (60-65°), tako da je ostalo 1,5 g temno sivega proizvoda. Vse razen 0,10 g smo raztopili v vročem benzenu, iz katerega je po zgoščevanju do 75 ml kristaliziralo 1,15 g 5-hidroksivanilina, izkoristek 68 %, mp 128-129°. Rekristalizacija iz benzena z oglenjem je dala kromatografsko čist produkt, mp 133-134°; Bradley et. al. poroča o 132-134°. Z izjemo sledov 5-hidroksivanilina so matične lužine vsebovale samo vanilin, kot kaže GLC.
Papirna kromatografija
5-hidroksivanilin, vanilin in 5-jodovanilin smo ločili s padajočo kromatografijo z uporabo papirja Whatman št. 1 in sistema topil n-butanola, nasičenega z 2 % amoniaka. Nasičena raztopina 2,4-dinitrofenilhidrazina v 1N HCl je bila reagent za raztopino. Vrednosti Rf za te spojine so bile 0,38, 0,50 oziroma 0,48.
Miristikinaldehid
58 g KF (0,5 mol) smo stresli skupaj z raztopino 16,8 g (0,1 mol) 5-hidroksivanilina v 300 ml DMF in raztopino nekoliko segreli. Ohlajeni raztopini smo dodali 19,1 g (0,11 mol) metilenbromida (ali 9,35 g metilenklorida) in zmes 1,5 ure segrevali na 110-120 °C. Ohlajeno reakcijsko zmes smo nato ločili z etrsko ekstrakcijo, ki ji je sledilo izpiranje etrskih ekstraktov z vodo za odstranitev DMF in s hladnim 10% Na2CO3. Sušenju in izhlapevanju, ki mu je sledila rekristalizacija iz heksana, smo dobili miristikinaldehid v visokih izkoristkih (mp 133-134 °C).
2-nitro-izomiristicin
Raztopino 9,8 g miristikinaldehida v 35 ml ledocetne kisline smo obdelali s 5,3 ml nitroetana in 3,2 g brezvodnega amonijevega acetata ter 1,5 h segrevali na parni kopeli. Odstranili smo ga, ga ob dobrem mešanju obdelali z H2O, da je bil le malo moten, posejali z nitropropenom in pustili, da se počasi segreje na sobno temperaturo. Nastalo svetlo rumeno trdno snov smo odstranili s filtriranjem, jo oprali z majhno količino vodne ocetne kisline in odsesali čim manj topila. Po rekristalizaciji iz 60 ml vrelega EtOH smo po filtriranju in sušenju na zraku dobili 5,1 g 2-nitro-izomiristicina v obliki svetlo rumene trdne snovi z mp 109-110 °C.
MMDA
Suspenzijo 7,5 g LAH v 500 ml brezvodnega Et2O smo magnetno mešali in segrevali v inertni atmosferi do blagega refluksa. Iz kondenzirajočega Et2O se je iz Soxhletovega naperka v kondenzatorju z zmanjšanim povratnim tokom izločilo 9,8 g 2-nitro-izomiristicina. S tem je bil nitropropen dodan reakcijskemu mediju kot topla nasičena raztopina Et2O. Ko je bilo dodajanje končano, smo raztopino refluksirali še 5 ur, nato smo raztopino ohladili, odvečni hidrid pa uničili z dodatkom 400 ml 0,75M H2SO4. Fazi smo ločili in vodni fazi dodali dovolj nasičene vodne kisline Na2CO3, da se pH dvigne na približno 6,0. To smo segreli na 80 °C in filtrirali skozi lijak iz grobo sintranega stekla, da smo odstranili nekaj netopnih finih delcev. Bistri filtrat smo skoraj zavreli in ga obdelali z raztopino 10,2 g 90 % pikrinske kisline v 110 ml vrelega EtOH. Na robovih so takoj nastali kristali pikrata, in ko smo reakcijsko bučko ohladili v kadi z ledom, se je celotna reakcija spremenila v rumeno maso kristalov. Te smo odstranili s filtracijo, jih poredko sprali z 80 % EtOH in posušili na zraku, da smo dobili 14,0 g pikratne soli MMDA z mp 182-184 °C. To sol smo obdelali s 30 ml 5% NaOH, rdečo raztopino pa smo dekantirali iz nekaterih neraztopljenih delcev. Dodatna H2O in NaOH sta vse učinkovito raztopila, nastalo bazično vodno fazo pa smo ekstrahirali s 3x50 ml CH2Cl2. Iz združenih ekstraktov smo v vakuumu odstranili topilo, ostanek pa raztopili v 200 ml Et2O, nasičenega s plinom HCl. Nastala je močna oborina belih kristalov, ki smo jih odstranili s filtriranjem, izpirali Et2O in posušili na zraku, da smo dobili 6,37 g MMDA HCl z mp 190-191 °C.
5-bromovanilin: (druga možnost)
A 2-l. bučko s 3 grli, opremljeno z mehanskim mešalnikom, termometrom in 500 ml kapljičnim lijakom, napolnimo s 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. Medtem smo v lijaku pripravili raztopino 100 g (0,658 mol) vanilina v 705 g (470 ml) 48 % HBr. Medtem ko je bila reakcijska bučka potopljena v ledeno kopel, se je vanilinova raztopina med mešanjem eno uro kapljala v brom, pri čemer se je temperatura ohranjala na približno 5 °C. Bromovanilin se je oboril kot svetlo rumeni kristali. Suspenzijo smo še eno uro mešali v ledeni kopeli, razredčili z 940 ml vode in jo hranili 1 uro. 0-5 °C z mešanjem. Kristale smo zbrali na lijaku iz sintranega stekla in jih temeljito izprali s skupno 1000 ml vode. Material smo posušili pri sobni temperaturi do konstantne mase. Izdelek: 150,9 g (99,4 %), m.p. 163-164 °C, čistost VPC 98 %.
Siringaldehid: (3,5-dimetoksi-4-hidroksibenzaldehid)
5-bromovanilin (5mmol) refluksiramo z EtOAc (3mmol) in CuBr (1mmol) v 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) 14 ur. S klasičnim postopkom (dodajanje vode in zakisanje, ki mu sledi ekstrakcija fenola) dobimo čisti siringaldehid (95 %). Če izhajamo iz bolj topnega 5-bromovanilin dimetil acetala, reakcijo dosežemo v 2 urah (izkoristek 98 %). Priprava tega acetala verjetno ni vredna dodatnega dela.
Zdi se, da deluje tudi zamenjava EtONa za MeONa, pri čemer nastane 2-etoksi-3-OH-4-metoksibenzaldehid, uporaben za etoksi-derivate meskalina.
Zgornja sinteza, čeprav je bila izvedena v majhnem obsegu, se zlahka poveča do industrijske velikosti (francoski patent 2,669,922, CA 118; P6734u). Gre za splošen postopek zamenjave arila-Br z -OMe ali -OEt, ki nam daje možnost, da iz že znanih snovi dobimo druge spojine, npr. z bromiranjem MDA dobimo 6-Br-MDA. Ta se po zgornjem postopku pretvori v MMDA-2, #133, ki je aktiven pri 25-50 mg, 8-12 ur.
Asaronaldehid (2,4,5-trimetoksi-benzaldehid) se lahko proizvede na naslednji način: Metilirajte resorcinol. Produkt je 1,3-di-MeO-benzen. Izvedemo Vilsmeyerjevo aldehidno sintezo s POCl3/N-metilformanilidom, da dobimo 2,4-di-MeO-benzaldehid. Z brominiranjem in obdelavo, kot je opisano zgoraj, dobimo asaronaldehid.
Siringaldehid se enostavno metilira ali etilira z znanimi postopki v visokih izkoristkih, pri čemer nastane zelo zaželeni 3,4,5-trimetoksibenzaldehid ali 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldehid (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 ur).
3,4,5-trimetoksibenzaldehid iz 5-hidroksivanilina
V 1-litrsko bučko z okroglim dnom, opremljeno z magnetnim mešalom in povratnim hladilnikom, smo postavili V posodo se dajo: 50 g (0,298 mol) 5-hidroksivanilina, 500 ml acetona, 91,0 g (0,716 mol) dimetilsulfata, 100 g (0,806 mol) fino zmletega Na2CO3.H2O, 10 ml 10 % KOH v metanolu. Seveda lahko uporabimo tudi ekvimolarne količine brezvodnega Na2CO3 ali K2CO3.
Heterogeno zmes smo pod močnim povratnim tokom mešali 24 ur, nato pa smo povratni hladilnik zamenjali s padajočim kondenzatorjem. Topilo smo destilirali pri temperaturi kopeli približno 100°, dokler destilacija ni prenehala. Trdnemu ostanku smo dodali 400 ml vode in heterogeno mešanico močno mešali 2 uri pri sobni temperaturi, nato pa eno uro pri 0-5° (hlajenje z ledom). Svetlo rjave kristale smo filtrirali z odsesavanjem, jih splaknili s 3*150 ml ledene vode in posušili na zraku do konstantne mase. Izdelek 55,1 g (94 %), m.p. 72,5-74°. Po destilaciji pri 0,5 mm/130° smo dobili 90 % izkoristek 3,4,5-trimetoksibenzaldehida, m.p. 73,5-75°, čistost VPC 99,3 %. (Ta destilacija je verjetno nepotrebna, ker je aldehid že precej čist).
3,5-dimetoksi-4-etoksibenzaldehid iz siringaldehida
Dobro premešano suspenzijo 21,9 g siringaldehida v 45 mL H2O smo v grelnem loncu segreli do povratnega toka. Nato je bila dodana raztopina 15 g NaOH v 60 mL H2O. Segrevanje in mešanje se je nadaljevalo, dokler se nastale trdne snovi niso ponovno raztopile. V 10 minutah je bilo dodanih 23 g dietil sulfata, nato pa se je refluksiranje nadaljevalo 1 h. Vreli raztopini so bili v 2 urah izmenično dodani štirje dodatni odmerki po 5 g dietil sulfata in 6 mL 20% NaOH. Ohlajeno reakcijsko zmes smo ekstrahirali z Et2O, ekstrakte zbrali in posušili nad brezvodnim MgSO4, razbarvali z Noritom in odstranili topilo. Surovi 3,5-dimetoksi-4-etoksi-benzaldehid je tehtal 21,8 g in se talil pri 51-52 °C.
Za podrobnosti o uporabi etil jodida namesto dietil sulfata glej isto referenco v Pihkal (kliknite povezavo na začetku teme).
Uvod:
Sinteza MMDA v Pihkalu je ena najdaljših in najbolj zamudnih v knjigi. Če se odločimo za pot prek miristicina, se k delu ubogega kemika doda še Sizifovo delo izolacije majhne količine eteričnega olja, ki je prisotno v muškatnem oreščku, čemur sledi frakcijska destilacija za prečiščenje miristicinske frakcije. Zato predlagam novo pot do tega "esencialnega amfetamina".
5-bromovanilin
Mešani, ohlajeni (0 °C) raztopini 152,15 g (1,0 mol) vanilina v 1000 ml metanola smo v 20 minutah dodali 176,0 g (1,1 mol) broma tako hitro, da je bila temperatura pod 20 °C. Mešanico smo 1 uro mešali pri sobni temperaturi, jo ohladili na 0 °C in 30 minut obdelovali s 500 ml hladne (5 °C) vode. Mešanje je trajalo 15 min, produkt pa smo zbrali s filtracijo. Izprali smo ga z vodo (4x500 ml), nato s 500 ml hladnega (0°C), 70% metanola in ga čez noč posušili v vakuumu pri 50°C, da smo dobili 218,5 g (95%) 5-bromovanilina kot bledo rumene kristale, mp 163-164°C.
5-bromovanilin (alternativa)
Vanilinu (15,2 g, 0,1 mol) v ledeniški ocetni kislini (75 ml) dodamo brom (17,6 g, 0,11 mol). Po 1 uri mešanja reakcijsko zmes razredčimo z ledom/vodo (200 ml), oborjeno trdno snov filtriramo, speremo z vodo in posušimo, da dobimo 5-bromovanilin, izkoristek 22,0 g (95 %), mp160-162 °C. Čistost 97 %.
5-bromovanilin (alternativa 2)
V 250 mL bučko RB smo dodali 5 g vanilina (32,9 mmol) in ga raztopili v 50 mL ledeniškega HOAc. Mešanico smo mešali z magnetnim mešalom. Ko je bil ves vanilin raztopljen, smo v 5-minutnem presledku dodali 2 x 1 mL broma (39,0 mmol). Po eni uri je bilo dodanih 150 mL hladnega (4 °C) dH2O. Rumeno-oranžno oborino smo filtrirali, erlenmajerico RB pa splaknili s še 50 mL hladnega dH2O, ki smo ga uporabili tudi za izpiranje oborine. Oborino smo nato izpirali s še 25 mL hladnega dH2O in posušili, da smo dobili 7,5 g 5-bromovanilina (32,5 mmol) v obliki prahu. Skupni izkoristek: 98,7 % Čistost: 96 % (z GC).
3-metoksi-4,5-dihidroksibenzaldehid (5-hidroksivanilin)
Natrijev hidroksid, 61,2 g (1,53 mol), je bil raztopljen v 750 ml vode v 2000 ml bučki z okroglim dnom. Še topli raztopini smo dodali 50,0 g (0,217 mol) 5-bromovanilina in 0,5 g Cu prahu. Nastala je bela trdna oborina. Reakcijsko zmes smo intenzivno refluksirali pod N2 in z magnetnim mešanjem. Barva se je postopoma spreminjala iz rumene v zeleno do temno zelene in po približno 6 urah se je vsa trdna snov raztopila. Po 27 urah refluksiranja je bila reakcija končana, raztopino smo nakisali s 113 ml konc HCl do pH ~2 in jo ekstrahirali*) z etrom (ali drugim primernim organskim topilom) ter oborili kot adukt bisulfita s stresanjem organske faze s presežkom nasičenega vodnega natrijevega bisulfita. Adukt se redko spere s hladno vodo in raztopi v presežku 10 % raztopine natrijevega karbonata, da se ponovno sprosti aldehid. Raztopino smo ekstrahirali z DCM in izpareli, da smo dobili naslovno spojino.
V prvotnem patentu je bila uporabljena neprekinjena, 27-urna ekstrakcija z vročim toluenom. To je zelo nepraktično. Priporočam naslednje: po ekstrakciji in odstranitvi ekstrakcijskega topila surovi proizvod raztopimo v 400-450 ml vročega toluena, to raztopino damo v čašo in jo vsaj dve uri hladimo v ledeni kopeli. Oborjeni proizvod filtriramo, speremo s približno 100 ml ledeno hladnega toluena in posušimo pri 70 °C ali v eksikatorju do konstantne mase. Mp. 132.5-134.0°C.
3-metoksi-4,5-dihidroksibenzaldehid (5-hidroksivanilin) (alternativa)
5-bromovanilin (200 g, 0,91 mol), natrijev hidroksid (245 g, 6,1 mol) in bakrov prah (1 g, 0,016 mol) smo razmešali v 3 L vode. Reakcijsko zmes smo 24-27 ur segrevali pri povratnem toku. Dikatrijev vodikov fosfat (4,5 g, 0,032 mol) je bil dodan zadnje pol ure refluksa. Reakcija se nato ohladi na manj kot 50 °C, filtrira, da se odstrani oborina bakrovega hidrogenfosfata, in dokisuje s klorovodikovo kislino (460 g). Reakcijsko zmes smo dali v kontinuirani ekstraktor in jo ekstrahirali z etil acetatom (3 L). Etil acetatni ekstrakt smo mešali z aktivnim ogljem in filtrirali. Filtrat smo splaknili z nasičeno vodno raztopino EDTA in nato še s soljo. Raztopino smo nato posušili nad magnezijevim sulfatom in filtrirali. Raztopino etil acetata smo koncentrirali do surove trdne snovi. Surovi izdelek smo raztopili v vrelem toluenu (2 L), ga obdelali z aktivnim ogljem, filtrirali in ohladili, da je kristaliziral. Proizvod, 3-metoksi-4,5-dihidroksibenzaldehid, je bil izoliran v približno 60 % izkoristku (86 g) z mp 132-133 °C (lit. Mp 132-134 °C).
3-metoksi-4,5-dihidroksibenzaldehid (5-hidroksivanilin) (alternativa 2)
2,8 g 5-jodovanilina, 1,6 g hidriranega CuSO4 in 76 ml 4N NaOH smo refluksirali (105°) 4,5 h ob stalnem mešanju pod N2. Po ohladitvi na 60-70° smo mešanico filtrirali pod odsesavanjem, ostanek pa izprali s 3x10 mL vroče vode. Alkalno raztopino smo ohladili na 10° in jo s kapljičnim dodajanjem koncentrirane HCl zakisali na pH 3-4. Med dodajanjem smo zmes neprekinjeno mešali in vzdrževali temperaturo pod 25 °C. Nastalo zmes, ki je vsebovala majhno količino oborine, smo 16 ur neprekinjeno ekstrahirali z etrom. Po sušenju nad brezvodnim MgSO4 smo eter odstranili (60-65°), tako da je ostalo 1,5 g temno sivega proizvoda. Vse razen 0,10 g smo raztopili v vročem benzenu, iz katerega je po zgoščevanju do 75 ml kristaliziralo 1,15 g 5-hidroksivanilina, izkoristek 68 %, mp 128-129°. Rekristalizacija iz benzena z oglenjem je dala kromatografsko čist produkt, mp 133-134°; Bradley et. al. poroča o 132-134°. Z izjemo sledov 5-hidroksivanilina so matične lužine vsebovale samo vanilin, kot kaže GLC.
Papirna kromatografija
5-hidroksivanilin, vanilin in 5-jodovanilin smo ločili s padajočo kromatografijo z uporabo papirja Whatman št. 1 in sistema topil n-butanola, nasičenega z 2 % amoniaka. Nasičena raztopina 2,4-dinitrofenilhidrazina v 1N HCl je bila reagent za raztopino. Vrednosti Rf za te spojine so bile 0,38, 0,50 oziroma 0,48.
Miristikinaldehid
58 g KF (0,5 mol) smo stresli skupaj z raztopino 16,8 g (0,1 mol) 5-hidroksivanilina v 300 ml DMF in raztopino nekoliko segreli. Ohlajeni raztopini smo dodali 19,1 g (0,11 mol) metilenbromida (ali 9,35 g metilenklorida) in zmes 1,5 ure segrevali na 110-120 °C. Ohlajeno reakcijsko zmes smo nato ločili z etrsko ekstrakcijo, ki ji je sledilo izpiranje etrskih ekstraktov z vodo za odstranitev DMF in s hladnim 10% Na2CO3. Sušenju in izhlapevanju, ki mu je sledila rekristalizacija iz heksana, smo dobili miristikinaldehid v visokih izkoristkih (mp 133-134 °C).
2-nitro-izomiristicin
Raztopino 9,8 g miristikinaldehida v 35 ml ledocetne kisline smo obdelali s 5,3 ml nitroetana in 3,2 g brezvodnega amonijevega acetata ter 1,5 h segrevali na parni kopeli. Odstranili smo ga, ga ob dobrem mešanju obdelali z H2O, da je bil le malo moten, posejali z nitropropenom in pustili, da se počasi segreje na sobno temperaturo. Nastalo svetlo rumeno trdno snov smo odstranili s filtriranjem, jo oprali z majhno količino vodne ocetne kisline in odsesali čim manj topila. Po rekristalizaciji iz 60 ml vrelega EtOH smo po filtriranju in sušenju na zraku dobili 5,1 g 2-nitro-izomiristicina v obliki svetlo rumene trdne snovi z mp 109-110 °C.
MMDA
Suspenzijo 7,5 g LAH v 500 ml brezvodnega Et2O smo magnetno mešali in segrevali v inertni atmosferi do blagega refluksa. Iz kondenzirajočega Et2O se je iz Soxhletovega naperka v kondenzatorju z zmanjšanim povratnim tokom izločilo 9,8 g 2-nitro-izomiristicina. S tem je bil nitropropen dodan reakcijskemu mediju kot topla nasičena raztopina Et2O. Ko je bilo dodajanje končano, smo raztopino refluksirali še 5 ur, nato smo raztopino ohladili, odvečni hidrid pa uničili z dodatkom 400 ml 0,75M H2SO4. Fazi smo ločili in vodni fazi dodali dovolj nasičene vodne kisline Na2CO3, da se pH dvigne na približno 6,0. To smo segreli na 80 °C in filtrirali skozi lijak iz grobo sintranega stekla, da smo odstranili nekaj netopnih finih delcev. Bistri filtrat smo skoraj zavreli in ga obdelali z raztopino 10,2 g 90 % pikrinske kisline v 110 ml vrelega EtOH. Na robovih so takoj nastali kristali pikrata, in ko smo reakcijsko bučko ohladili v kadi z ledom, se je celotna reakcija spremenila v rumeno maso kristalov. Te smo odstranili s filtracijo, jih poredko sprali z 80 % EtOH in posušili na zraku, da smo dobili 14,0 g pikratne soli MMDA z mp 182-184 °C. To sol smo obdelali s 30 ml 5% NaOH, rdečo raztopino pa smo dekantirali iz nekaterih neraztopljenih delcev. Dodatna H2O in NaOH sta vse učinkovito raztopila, nastalo bazično vodno fazo pa smo ekstrahirali s 3x50 ml CH2Cl2. Iz združenih ekstraktov smo v vakuumu odstranili topilo, ostanek pa raztopili v 200 ml Et2O, nasičenega s plinom HCl. Nastala je močna oborina belih kristalov, ki smo jih odstranili s filtriranjem, izpirali Et2O in posušili na zraku, da smo dobili 6,37 g MMDA HCl z mp 190-191 °C.
5-bromovanilin: (druga možnost)
A 2-l. bučko s 3 grli, opremljeno z mehanskim mešalnikom, termometrom in 500 ml kapljičnim lijakom, napolnimo s 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. Medtem smo v lijaku pripravili raztopino 100 g (0,658 mol) vanilina v 705 g (470 ml) 48 % HBr. Medtem ko je bila reakcijska bučka potopljena v ledeno kopel, se je vanilinova raztopina med mešanjem eno uro kapljala v brom, pri čemer se je temperatura ohranjala na približno 5 °C. Bromovanilin se je oboril kot svetlo rumeni kristali. Suspenzijo smo še eno uro mešali v ledeni kopeli, razredčili z 940 ml vode in jo hranili 1 uro. 0-5 °C z mešanjem. Kristale smo zbrali na lijaku iz sintranega stekla in jih temeljito izprali s skupno 1000 ml vode. Material smo posušili pri sobni temperaturi do konstantne mase. Izdelek: 150,9 g (99,4 %), m.p. 163-164 °C, čistost VPC 98 %.
Siringaldehid: (3,5-dimetoksi-4-hidroksibenzaldehid)
5-bromovanilin (5mmol) refluksiramo z EtOAc (3mmol) in CuBr (1mmol) v 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) 14 ur. S klasičnim postopkom (dodajanje vode in zakisanje, ki mu sledi ekstrakcija fenola) dobimo čisti siringaldehid (95 %). Če izhajamo iz bolj topnega 5-bromovanilin dimetil acetala, reakcijo dosežemo v 2 urah (izkoristek 98 %). Priprava tega acetala verjetno ni vredna dodatnega dela.
Zdi se, da deluje tudi zamenjava EtONa za MeONa, pri čemer nastane 2-etoksi-3-OH-4-metoksibenzaldehid, uporaben za etoksi-derivate meskalina.
Zgornja sinteza, čeprav je bila izvedena v majhnem obsegu, se zlahka poveča do industrijske velikosti (francoski patent 2,669,922, CA 118; P6734u). Gre za splošen postopek zamenjave arila-Br z -OMe ali -OEt, ki nam daje možnost, da iz že znanih snovi dobimo druge spojine, npr. z bromiranjem MDA dobimo 6-Br-MDA. Ta se po zgornjem postopku pretvori v MMDA-2, #133, ki je aktiven pri 25-50 mg, 8-12 ur.
Asaronaldehid (2,4,5-trimetoksi-benzaldehid) se lahko proizvede na naslednji način: Metilirajte resorcinol. Produkt je 1,3-di-MeO-benzen. Izvedemo Vilsmeyerjevo aldehidno sintezo s POCl3/N-metilformanilidom, da dobimo 2,4-di-MeO-benzaldehid. Z brominiranjem in obdelavo, kot je opisano zgoraj, dobimo asaronaldehid.
Siringaldehid se enostavno metilira ali etilira z znanimi postopki v visokih izkoristkih, pri čemer nastane zelo zaželeni 3,4,5-trimetoksibenzaldehid ali 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldehid (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 ur).
3,4,5-trimetoksibenzaldehid iz 5-hidroksivanilina
V 1-litrsko bučko z okroglim dnom, opremljeno z magnetnim mešalom in povratnim hladilnikom, smo postavili V posodo se dajo: 50 g (0,298 mol) 5-hidroksivanilina, 500 ml acetona, 91,0 g (0,716 mol) dimetilsulfata, 100 g (0,806 mol) fino zmletega Na2CO3.H2O, 10 ml 10 % KOH v metanolu. Seveda lahko uporabimo tudi ekvimolarne količine brezvodnega Na2CO3 ali K2CO3.
Heterogeno zmes smo pod močnim povratnim tokom mešali 24 ur, nato pa smo povratni hladilnik zamenjali s padajočim kondenzatorjem. Topilo smo destilirali pri temperaturi kopeli približno 100°, dokler destilacija ni prenehala. Trdnemu ostanku smo dodali 400 ml vode in heterogeno mešanico močno mešali 2 uri pri sobni temperaturi, nato pa eno uro pri 0-5° (hlajenje z ledom). Svetlo rjave kristale smo filtrirali z odsesavanjem, jih splaknili s 3*150 ml ledene vode in posušili na zraku do konstantne mase. Izdelek 55,1 g (94 %), m.p. 72,5-74°. Po destilaciji pri 0,5 mm/130° smo dobili 90 % izkoristek 3,4,5-trimetoksibenzaldehida, m.p. 73,5-75°, čistost VPC 99,3 %. (Ta destilacija je verjetno nepotrebna, ker je aldehid že precej čist).
3,5-dimetoksi-4-etoksibenzaldehid iz siringaldehida
Dobro premešano suspenzijo 21,9 g siringaldehida v 45 mL H2O smo v grelnem loncu segreli do povratnega toka. Nato je bila dodana raztopina 15 g NaOH v 60 mL H2O. Segrevanje in mešanje se je nadaljevalo, dokler se nastale trdne snovi niso ponovno raztopile. V 10 minutah je bilo dodanih 23 g dietil sulfata, nato pa se je refluksiranje nadaljevalo 1 h. Vreli raztopini so bili v 2 urah izmenično dodani štirje dodatni odmerki po 5 g dietil sulfata in 6 mL 20% NaOH. Ohlajeno reakcijsko zmes smo ekstrahirali z Et2O, ekstrakte zbrali in posušili nad brezvodnim MgSO4, razbarvali z Noritom in odstranili topilo. Surovi 3,5-dimetoksi-4-etoksi-benzaldehid je tehtal 21,8 g in se talil pri 51-52 °C.
Za podrobnosti o uporabi etil jodida namesto dietil sulfata glej isto referenco v Pihkal (kliknite povezavo na začetku teme).
