JWH-018 (naftalen-1-il(1-pentil-1H-indol-3-il)metanon) - je sintetični kanabinoid iz razreda naftalenoidov, ki je popolni agonist CB1 in delni agonist CB2-receptorjev. Ima podoben mehanizem delovanja kot THC, razlikuje pa se v nekaterih vidikih, ki bodo omenjeni v nadaljevanju. Delovanje te spojine posnema učinke endokanabinoidov, ki naravno nastajajo v telesu. Na primer posnema biološko aktivna 2-AG in AЕА, ki spreminjata prenos živčnih signalov. To je podlaga za njegov anestetični učinek. Spojino je mogoče najti v naslednjih mešanicah: V mešanicah "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" in "Wasted". Včasih se spojina imenuje AM-678. To je eden prvih aminoalkaloidov, ki so jih našli v izdelkih K2 in so bili zaseženi v ZDA. 1-pentil-3-(1-naftoil) indol je nadzorovana snov s seznama I DEA. To spojino je leta 1995 sintetiziral John W. Huffman (ime JWH izhaja iz njegovih začetnic). Bil je profesor organske kemije na univerzi Clemson, ki je s sodelavci sodeloval pri postopku sinteze 470 analogov in metabolitov THC, da bi preučil njegovo interakcijo s kanabinoidnimi receptorji v možganih. Huffman dobro pozna JWH-018. "To snov smo izdelali leta 1995," pravi. "Imel sem dodiplomskega študenta, ki je delal pod nadzorom zelo sposobnega podoktorja, in to je bila le ena od stvari, ki smo jih naredili." Njihova raziskava je bila objavljena leta 1998 v reviji Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). Decembra 2008 je Huffman prejel elektronsko sporočilo, ki razkriva, kako je mogoče zlorabiti povsem znanstveno raziskavo. Elektronsko sporočilo nemškega blogerja je Huffmana opozorilo na prisotnost JWN-018 kot sestavine v nekaj zeliščnih mešanicah, ki se prek interneta prodajajo kot zakonita alternativa marihuani. Huffman meni, da je razlog za priljubljenost JWN-018 med vsemi drugimi spojinami v seriji dejstvo, da "je enostavna za proizvodnjo in ima močne učinke" Druge spojine, ki so prisotne v vseh teh zeliščnih izdelkih, so učinkovitejše od JWN-018, pravi. Ena od njih je na primer HU-210. Gre za spojino z imenom 1-dimetilgeptil-11-hidroksi-∆-8-tetrahidrokanabinol, ki so jo prvi sintetizirali raziskovalci Hebrejske univerze v Jeruzalemu. JWH-018 ima molekulsko formulo C24H23NO, molekulsko maso 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Je brez vonja, v prahu bele barve. Topen je v vodi 4,31X10-3 mg/l pri 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg pri 25 °C. Njegovo tališče je 54-60 °C. Snov velja za relativno inertno, ker je v položaju C-3 nadomeščena z naftenskim motivom in ker aromatski indolni sistem ne prispeva k pomembni aktivnosti. Razvite so bile analitične laboratorijske identifikacijske metode za preučitev občutljive in specifične metode kvantitativnega določanja JWH-018, JWH-073 in JWH-250 ter kvalitativnega določanja JWH-019 v polni krvi. Linearno območje je 0,1-20 mikrogramov/l vseh kvantitativnih analitov.
Farmakokinetika in farmakodinamika.
JWH-018 se presnavlja z encimi CYP450. Z uporabo mikrosomalnih encimov človeških jeter in rekombinantnega človeškega proteina je bilo ugotovljeno, da sta glavna encima za oksidacijo snovi CYP2C9 in CYP1A2. Hkrati imajo CYP2C19, 2D6, 2E1 in 3A4 relativno majhen prispevek k presnovi. Glavni metaboliti so JWH-018 N-(3-OH-pentil), JWH-018 N-(4-OH-pentil), JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentanojska kislina, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 butanojska kislina in JWH-073 (6-OH-indol). Med inkubacijo na HLM so bili identificirani naslednji metaboliti: Pri JWH-018 N-(4-OH-pentilu) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentilu) (18 %), JWH-018 (6-OH-indolu) (36 %) in JWH-018 (5-OH-indolu) (19 %) Pri JWH-018 N-(4- OH-pentilu) in JWH-018 N-(5-OH-pentilu) reakcije potekajo po Michaelisovi Mentenovi kinetiki. Poleg tega se lahko (3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propanojska kislina uporablja kot biomarker. Skoraj vsi metaboliti se izločijo z urinom v obliki glukuronidov s pomočjo UDP-glukuronoziltranseferaze (predvsem jetrne UGT1A1, UGT1A9 in UGT2B7). Zaradi oksidativne presnove JWH-018 nastanejo nekateri metaboliti, ki ohranijo biološko aktivnost v smislu CBR, vključno z JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) in JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetski polimorfizmi teh encimov so povezani z določeno stopnjo toksičnosti in tveganjem za neželene učinke. Dve različici veljata za najpogostejša fenotipa, in sicer CYP2C9*2 (cistein nadomesti arginin na ostanku 144) in CYP2C9*3 (levcin nadomesti izolevcin na ostanku 359). Oba zmanjšujeta encimsko aktivnost. Možno je, da so ljudje, ki imajo takšne različice tega haplotipa citokroma, bolj dovzetni za toksičnost zdravila JWH-018 kot ljudje z drugimi genotipi. Zato je lahko genetska variabilnost v oksidativni presnovi, ki jo katabolizira CYP2C9, razlog za toksične učinke, zabeležene pri uporabnikih zdravila JWH-018.
Monohidroksilirani metaboliti se vežejo na CB2r s Ki od 23 nM (visoka afiniteta do M1) do 115 nM (srednja afiniteta do M2). Vrstni red afinitete do SВ2r teh spojin je naslednji: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohidroksilirani metaboliti JWH-018 delujejo kot delni in popolni agonisti CB2R prek aktivacije G-proteinov v membranah CHO-hCB2. Največja učinkovitost zaviranja aktivnosti AC s presnovki JWH-018 je različna. Tako v primerjavi s popolnim agonistom CB1r/CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %) vsi metaboliti snovi, razen M1, M2 in M5, povzročijo enakovredno stopnjo inhibicije aktivnosti AC. Vrednost Vmax za metabolit JWH-018 (u)-OH je za različico CYP2C9*2 dvakrat višja kot za encim WT (101,9 ± 3,24 oziroma 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), medtem ko je vrednost Vmax za različico CYP2C9*3 bistveno nižja - 6,02 ± 0,31. Enako težnjo opazimo pri metabolitih JWH-018 (u-1)-OH(S) in (R), tako da so vrednosti Vmax za obliko S 14,61 pmol/min/nmol za CYP2C9*1, 26,62 za CYP2C9*2 in 2,75 za CYP2C9*3. Vrednosti Km za metabolit JWH-018 (u)-OH za različico CYP2C9*1 so 2-krat večje kot za drugo različico (0,90 proti 0,21 nM). Zanimivo je, da metabolit glukoronske kisline omegahidroksil ohrani afiniteto do CB1-receptorjev, vendar deluje kot nevtralni agonist. Ta konjugat je mogoče zaznati predvsem v urinu. Pri ljudeh, ki kronično uživajo THC, opažamo toleranco in navzkrižno toleranco. Povzročita jo lahko desenzibilizacija in downregulacija receptorjev SВ1. Kar zadeva preučevanje metabolitov v človeški slini, je za krivulje časovnih koncentracij značilen razpon največjih koncentracij od 2-2036 ng/ml, zaznanih v prvem vzorcu po inhalaciji, ki mu sledi zelo strm padec, ki se do dveh ur po inhalaciji spremeni v eksponentno fazo izločanja. V procesu eliminacije z mediano razpolovnega časa 1,69 ure se krivulja v šestih urah zniža na vrednosti LLOQ 0,025 ng/ml.
JWH-018 ima relativno visoko afiniteto do kanabinoidnih receptorjev z vrednostmi IC50 9,0 nM - za prvo vrsto, 2,94 - za drugo vrsto kanabinoidnih receptorjev v primerjavi s THC, 40,7 in 36,4 nM (za prvo oziroma drugo vrsto receptorjev). Kar zadeva biološke učinke, je spojina med in vitro analizo vezave [35S] gvanozin-5'-O-(3-tio)-trifosfata pokazala agonistične lastnosti. JWH-018 povzroči inhibicijo kopičenja cAMP v celičnih linijah, ki izražajo CB1-receptorje, stimulirane z forskolonom pri ES50 14,7 in največjo inhibicijo pri 79 %. Njegova vrednost v celicah je EC50 5,31±0,4 nM. Na podlagi teh podatkov in kliničnih opažanj lahko domnevamo, da ima JWH-018 tipične učinke agonista CB-1, vključno s sedacijo, kognitivno disfunkcijo, tahikardijo, posturalno hipotenzijo, suhimi usti, ataksijo, imunosupresijo in psihotropnimi učinki. Izrazita razlika od THC je tvorba aktivnih metabolitov, ki ohranijo afiniteto do receptorja CB1 dlje časa, kot gre vrstni red: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 pentanojska kislina. Poleg tega imajo naslednji metaboliti popolno agonistično vezavo na CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol) ter za JWH-018 N-(5-OH-pentil)-pri testih vezave [35S]GTPγS in delno agonistično aktivnost za JWH-073 (6-OH-indol) in JWH-073 N-(4-OH-butil). Glukuronidirani metabolit JWH-018 - (5-OH-pentil) ohrani afiniteto do receptorja SВ1 (Ki: 922 nM), vendar do danes ni objektivnih eksperimentalnih podatkov, ki bi dokazovali, ali lahko ta metabolit antagonizira farmakološke učinke in vivo. Podobno kot ohranitev afinitete do receptorja CB1 se tudi metaboliti JWH-018 vežejo na receptor SВ2 z relativnim vrstnim redom afinitete vezave -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil) > JWH-073 (6- OH indol) >> JWH-018 pentanojska kislina in JWH-073 butanojska kislina.
Z analizo vezave [35S]GTPγS in analizo adenilat ciklaze za merjenje notranje aktivnosti se je izkazalo, da ima JWH-018 popolno agonistično aktivnost na receptorjih SВ2. Tako mora biti za doseganje enakovredne ravni adenilične aktivnosti vključeno manjše število receptorjev. Ker so receptorji CB2 izraženi predvsem v različnih vrstah imunskih celic, lahko uživanje snovi modulira delovanje imunskega sistema, kar povzroči zaviranje imunosti. Študije o učinkih JWH-018 na vnetje in kancerogenezo, povzročeno z 12-O-tetradekanoilforbol-13-acetatom (TPA), so dokazale protivnetno delovanje JWH-018 v primerjavi z indometacinom. Poleg tega JWH-018 zavira razvoj tumorjev, povzročenih z delovanjem TRA na modelu mišje kože. V Atwoodovih študijah o vplivu JWH-018 na glutamatergično nevrotransmisijo v gojenih avtaptičnih hipokampalnih nevronih in aktivacijo ERK1/2 mitogensko aktivirane proteinske kinaze (MAPK) ter tudi na internalizacijo CB1-receptorja je bilo ugotovljeno, da JWH-018 zavira ekscitatorne postsinaptične potenciale v odvisnosti od koncentracije in CB1 receptorja (pri IC50 = 14,9 nM). Povečal je tudi fosforilacijo MARK in povzročil hitro internalizacijo receptorjev, kar kaže, da so značilni učinki JWH-018 povezani z aktivacijo CB1-receptorjev.
V poročilih Romingerja so opisane kratkotrajne spremembe dopaminskih D2/3 receptorjev (med akutno toksičnostjo zaradi JWH-018). To nakazuje, da uporaba zdravila JWH-018 povzroča izrazite spremembe v dopaminergičnem sistemu in v primeru toksičnosti zahteva dodatno farmakološko posredovanje za korekcijo zdravljenja. V študijah na miših so po vdihavanju dima 200 mg zeliščne mešanice, ki je vsebovala 3,6 % JWH-018, zabeležili naslednje simptome: hipotermijo (ta je bila v primerjavi z enako dozo THC bistveno bolj izrazita), pri živalih so se pojavili tudi hipomotorična aktivnost, antinocicepcija, katalepsija, ptoza, hiperrefleksivne reakcije in Straubov rep. Po podatkih iz poskusov, ki jih je opravil Joshua S. Elmore, JWH-018 povzroči zmanjšanje gostote receptorjev SВ1 in desenzibilizacijo, kar kaže na velik potencial tolerance. Prišlo je tudi do povečanja občutljivosti receptorjev 5-HT1A, pri občutljivosti receptorjev 5-HT2A pa ni bilo pomembnih sprememb. V nedavni študiji o vplivu JWH-018 na zastrupitev zaradi srednjega odmerka snovi (približno 5,39 mg) so bili ugotovljeni naslednji neželeni učinki: bolečine v trebuhu, slabost, glavobol, utrujenost, paranoja, pa tudi depersonalizacija, derealizacija, blaga amnezija, povečana disociacija. Vsak od udeležencev poskusa je občutil zmerne ali blage učinke, podobne tistim pri THC, vendar z izrazitejšimi spremembami zavesti in neželenimi učinki. Najvišja koncentracija je bila 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) in je bila dosežena 5 minut po dajanju. Čeprav so za zanesljive zaključke o neposredni primerjavi med JWH-018 in THC potrebne statistične ocene, ti podatki kažejo, da so disociativni učinki po JWH-018 bolj očitni. Sintetični kanabinoidi povzročajo močnejše in pogostejše psihotične učinke, ker so močni in popolni agonisti CB1. THC pa je po drugi strani delni agonist. Trenutno preučevani SC, JWH-018, ima afiniteto do receptorja CB1, ki je petkrat večja od afinitete THC v naravni konoplji. Zato ne preseneča, da so njegovi psihotomimetični učinki močnejši od učinkov naravne konoplje. Psihotomimetični simptomi so še posebej zaskrbljujoči za ljudi, pri katerih obstaja tveganje za razvoj psihoze. Kot je pokazala študija Uchiyame, je JWH-018 za skoraj 4-krat povečal moč EEG, vendar je zmanjšal aktivnost njegovih parametrov. Pri odmerku 10 mg/kg so podgane umrle. V Kollerjevih študijah akutne genotoksičnosti in estrogenskega delovanja v majhnih odmerkih niso odkrili. Vendar so bile antiestrogene lastnosti JWH-018 približno 10-krat močnejše od lastnosti THC. JWH-018 kaže citotoksičnost pri najvišji koncentraciji (100 μM) na celicah MCF-7 in TR146. Tomiyama in Funada sta v svojih študijah zabeležila citotoksičnost JWH-018 na primarnih nevronskih celicah prednjega možgana, ki je bila odvisna od koncentracije. Metabolit N-3-hidroksipentil prve faze presnove je bil toksičen za celične linije človeških embrionalnih ledvic (HEK283T) in človeškega nevroblastoma (SH-SY5Y), za razliko od JWH-018, ki ni pokazal takšne citotoksičnosti. Po objavljenih podatkih naj bi bila koncentracija JWH-018 v krvi po smrti 5-150 ng/ml. V študijah Yigita Sezerja je bilo dokazano, da JWH-018 povzroča dokazano genotoksičnost in nevrotoksičnost, predvsem zaradi oksidativnega stresa. V študijah, ki jih je opravil Ren-shi Li, so se v hipokampusu miši, ki so jim dajali 1 mg/kg JWH-018, v primerjavi s kontrolnimi skupinami znatno povečale vrednosti AЕА in 2-АG. To povečanje je bilo zavirano z dajanjem AМ-261, antagonista receptorja SВ1. Povečanje ravni endokanabinoidov je bilo posledica depresije hidrolaz (FAAH in MAGL). Poleg tega je bilo poslabšanje kognitivnih funkcij dokazano z zaviranjem sinaptičnega prenosa in drugih mehanizmov, ki uravnavajo spomin. JWH-018 je motil izražanje BDNF, ki je pomemben modulator ekscitatornega in inhibitornega sinaptičnega prenosa, potreben za posredovane celične dogodke, vključno z diferenciacijo in rastjo nevronov.
Klinični učinki, odmerki in načini uporabe.
Zaželeni pozitivni učinki vključujejo: kognitivna evforija in empatija, podobna kot pri THC; v majhnih odmerkih - stimulativni učinek, v srednjih in velikih odmerkih - izrazita sedacija in mišična šibkost; izboljšanje razpoloženja, konceptualno razmišljanje - v majhnih odmerkih; anestetični učinek se pokaže pri srednjem in večjem odmerku, obstaja možnost prijetnih otipnih občutkov, z večanjem odmerka pa se pojavi antinocicepcija, ki se kaže v zmanjšanju površinske otipne občutljivosti; povečan apetit je v primerjavi s THC manj izrazit; učinki "spremembe občutka težnosti"; pojav iluzij različne narave, ki jih opisujejo sprememba barv, "igra barv", "spremembe geometrije statičnih predmetov", pospeševanje ali upočasnjevanje dinamičnih predmetov, zmanjšanje ostrine in svetlosti vida, pojav slušnih halucinacij, popačenje slik. Neželeni negativni učinki zdravila JWH-018 vključujejo: motnje motoričnih sposobnosti, koordinacije in orientacije v času in prostoru, odvisno od odmerka; zvišanje konvulzivnega praga z nastopom konvulzivnega sindroma, učinek pa je odvisen od odmerka; pospešen srčni utrip, zvišan krvni tlak pri majhnih ali srednjih odmerkih, paradoksno znižanje krvnega tlaka pri velikih in izjemno velikih odmerkih do kolapsa in ortostatske hipotenzije z izgubo zavesti in srčnimi aritmijami; izrazite halucinacije pri izjemno velikih odmerkih z motnjo zavesti do globoke omamljenosti; anksioznost in paranoja se običajno razvijeta že pri majhnih odmerkih, odvisno od psihotipa osebe, gostote ustreznih receptorjev, prisotnosti tolerance in drugih pretežno molekularnih dejavnikov; napadi panike že pri majhnih odmerkih, vendar se pri velikih odmerkih napadi panike ne pojavijo zaradi oslabitve zavesti in preklopa kognitivnih vzorcev na druga mesta centralnega živčnega sistema; pojav prehodnega sindroma depersonalizacije/derealizacije; izrazite halucinacije pri velikih odmerkih.
Uporaba pri osebah z duševnimi motnjami nikakor ni priporočljiva. Kar zadeva možnost zasvojenosti, se duševna odvisnost od te snovi pojavi le pri dolgotrajni večkratni uporabi. Obstajajo podatki o tveganju za pojav odtegnitvenega sindroma, za katerega so značilni predvsem motnja razpoloženjskega ozadja, tremor okončin, tesnoba, subdepresivno stanje, spontano povečanje srčnega utripa in napadi panike. Navedeni simptomi se izravnajo v 2-3 mesecih abstinence brez farmakološke terapije. Praviloma se ta snov daje s kadilskimi mešanicami. Glede na to, da je v številnih rastlinskih materialih brez posebnega laboratorijskega testa nemogoče določiti odmerek snovi, je priporočljivo začeti z minimalnimi odmerki. Začetni odmerek, ki je povezan z nastopom učinkov, je 20-40 μg/kg, srednji odmerek se giblje od 40 do 80 μg/kg, visoki in izjemno visoki odmerek pa od 80 do 120 μg/kg, ob upoštevanju velikega tveganja za neželene učinke (vključno s smrtnim izidom), izgubo nadzora nad telesnim in duševnim stanjem telesa, se uporaba visokih odmerkov kategorično ne priporoča. Pri dajanju z vdihavanjem se učinki pokažejo po 5 do 10 minutah, trajajo pa od 1 do 3 ure. Odvisno od odmerka lahko postučinki ostanejo do 10 ur. Pri peroralnem dajanju (npr. z želatinastimi kapsulami) je čas nastopa učinkov od 10 do 30 minut, trajajo lahko dolgo (približno 5 ur), odvisno od številnih dejavnikov in presnove. Najnevarnejše kombinacije zdravil, ki lahko povzročijo hude stranske učinke ali nepopravljive telesne/psihične poškodbe: Včasih se lahko pojavijo naslednje droge: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamini, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalin, gobe, 25-x-NBOMe. Glede na najnovejše raziskave se toleranca ne razvije pri enkratni uporabi zdravila JWH-018. Pri dolgotrajni uporabi (več kot 3 mesece s pogostostjo vsaj 2-krat tedensko) se razvije blaga toleranca, zato je za doseganje enakovrednih kliničnih učinkov potrebno povečanje odmerka za največ 5-10 % začetnega odmerka.
Farmakokinetika in farmakodinamika.
JWH-018 se presnavlja z encimi CYP450. Z uporabo mikrosomalnih encimov človeških jeter in rekombinantnega človeškega proteina je bilo ugotovljeno, da sta glavna encima za oksidacijo snovi CYP2C9 in CYP1A2. Hkrati imajo CYP2C19, 2D6, 2E1 in 3A4 relativno majhen prispevek k presnovi. Glavni metaboliti so JWH-018 N-(3-OH-pentil), JWH-018 N-(4-OH-pentil), JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentanojska kislina, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 butanojska kislina in JWH-073 (6-OH-indol). Med inkubacijo na HLM so bili identificirani naslednji metaboliti: Pri JWH-018 N-(4-OH-pentilu) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentilu) (18 %), JWH-018 (6-OH-indolu) (36 %) in JWH-018 (5-OH-indolu) (19 %) Pri JWH-018 N-(4- OH-pentilu) in JWH-018 N-(5-OH-pentilu) reakcije potekajo po Michaelisovi Mentenovi kinetiki. Poleg tega se lahko (3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propanojska kislina uporablja kot biomarker. Skoraj vsi metaboliti se izločijo z urinom v obliki glukuronidov s pomočjo UDP-glukuronoziltranseferaze (predvsem jetrne UGT1A1, UGT1A9 in UGT2B7). Zaradi oksidativne presnove JWH-018 nastanejo nekateri metaboliti, ki ohranijo biološko aktivnost v smislu CBR, vključno z JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) in JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetski polimorfizmi teh encimov so povezani z določeno stopnjo toksičnosti in tveganjem za neželene učinke. Dve različici veljata za najpogostejša fenotipa, in sicer CYP2C9*2 (cistein nadomesti arginin na ostanku 144) in CYP2C9*3 (levcin nadomesti izolevcin na ostanku 359). Oba zmanjšujeta encimsko aktivnost. Možno je, da so ljudje, ki imajo takšne različice tega haplotipa citokroma, bolj dovzetni za toksičnost zdravila JWH-018 kot ljudje z drugimi genotipi. Zato je lahko genetska variabilnost v oksidativni presnovi, ki jo katabolizira CYP2C9, razlog za toksične učinke, zabeležene pri uporabnikih zdravila JWH-018.
Monohidroksilirani metaboliti se vežejo na CB2r s Ki od 23 nM (visoka afiniteta do M1) do 115 nM (srednja afiniteta do M2). Vrstni red afinitete do SВ2r teh spojin je naslednji: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohidroksilirani metaboliti JWH-018 delujejo kot delni in popolni agonisti CB2R prek aktivacije G-proteinov v membranah CHO-hCB2. Največja učinkovitost zaviranja aktivnosti AC s presnovki JWH-018 je različna. Tako v primerjavi s popolnim agonistom CB1r/CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %) vsi metaboliti snovi, razen M1, M2 in M5, povzročijo enakovredno stopnjo inhibicije aktivnosti AC. Vrednost Vmax za metabolit JWH-018 (u)-OH je za različico CYP2C9*2 dvakrat višja kot za encim WT (101,9 ± 3,24 oziroma 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), medtem ko je vrednost Vmax za različico CYP2C9*3 bistveno nižja - 6,02 ± 0,31. Enako težnjo opazimo pri metabolitih JWH-018 (u-1)-OH(S) in (R), tako da so vrednosti Vmax za obliko S 14,61 pmol/min/nmol za CYP2C9*1, 26,62 za CYP2C9*2 in 2,75 za CYP2C9*3. Vrednosti Km za metabolit JWH-018 (u)-OH za različico CYP2C9*1 so 2-krat večje kot za drugo različico (0,90 proti 0,21 nM). Zanimivo je, da metabolit glukoronske kisline omegahidroksil ohrani afiniteto do CB1-receptorjev, vendar deluje kot nevtralni agonist. Ta konjugat je mogoče zaznati predvsem v urinu. Pri ljudeh, ki kronično uživajo THC, opažamo toleranco in navzkrižno toleranco. Povzročita jo lahko desenzibilizacija in downregulacija receptorjev SВ1. Kar zadeva preučevanje metabolitov v človeški slini, je za krivulje časovnih koncentracij značilen razpon največjih koncentracij od 2-2036 ng/ml, zaznanih v prvem vzorcu po inhalaciji, ki mu sledi zelo strm padec, ki se do dveh ur po inhalaciji spremeni v eksponentno fazo izločanja. V procesu eliminacije z mediano razpolovnega časa 1,69 ure se krivulja v šestih urah zniža na vrednosti LLOQ 0,025 ng/ml.
JWH-018 ima relativno visoko afiniteto do kanabinoidnih receptorjev z vrednostmi IC50 9,0 nM - za prvo vrsto, 2,94 - za drugo vrsto kanabinoidnih receptorjev v primerjavi s THC, 40,7 in 36,4 nM (za prvo oziroma drugo vrsto receptorjev). Kar zadeva biološke učinke, je spojina med in vitro analizo vezave [35S] gvanozin-5'-O-(3-tio)-trifosfata pokazala agonistične lastnosti. JWH-018 povzroči inhibicijo kopičenja cAMP v celičnih linijah, ki izražajo CB1-receptorje, stimulirane z forskolonom pri ES50 14,7 in največjo inhibicijo pri 79 %. Njegova vrednost v celicah je EC50 5,31±0,4 nM. Na podlagi teh podatkov in kliničnih opažanj lahko domnevamo, da ima JWH-018 tipične učinke agonista CB-1, vključno s sedacijo, kognitivno disfunkcijo, tahikardijo, posturalno hipotenzijo, suhimi usti, ataksijo, imunosupresijo in psihotropnimi učinki. Izrazita razlika od THC je tvorba aktivnih metabolitov, ki ohranijo afiniteto do receptorja CB1 dlje časa, kot gre vrstni red: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 pentanojska kislina. Poleg tega imajo naslednji metaboliti popolno agonistično vezavo na CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol) ter za JWH-018 N-(5-OH-pentil)-pri testih vezave [35S]GTPγS in delno agonistično aktivnost za JWH-073 (6-OH-indol) in JWH-073 N-(4-OH-butil). Glukuronidirani metabolit JWH-018 - (5-OH-pentil) ohrani afiniteto do receptorja SВ1 (Ki: 922 nM), vendar do danes ni objektivnih eksperimentalnih podatkov, ki bi dokazovali, ali lahko ta metabolit antagonizira farmakološke učinke in vivo. Podobno kot ohranitev afinitete do receptorja CB1 se tudi metaboliti JWH-018 vežejo na receptor SВ2 z relativnim vrstnim redom afinitete vezave -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil) > JWH-073 (6- OH indol) >> JWH-018 pentanojska kislina in JWH-073 butanojska kislina.
Z analizo vezave [35S]GTPγS in analizo adenilat ciklaze za merjenje notranje aktivnosti se je izkazalo, da ima JWH-018 popolno agonistično aktivnost na receptorjih SВ2. Tako mora biti za doseganje enakovredne ravni adenilične aktivnosti vključeno manjše število receptorjev. Ker so receptorji CB2 izraženi predvsem v različnih vrstah imunskih celic, lahko uživanje snovi modulira delovanje imunskega sistema, kar povzroči zaviranje imunosti. Študije o učinkih JWH-018 na vnetje in kancerogenezo, povzročeno z 12-O-tetradekanoilforbol-13-acetatom (TPA), so dokazale protivnetno delovanje JWH-018 v primerjavi z indometacinom. Poleg tega JWH-018 zavira razvoj tumorjev, povzročenih z delovanjem TRA na modelu mišje kože. V Atwoodovih študijah o vplivu JWH-018 na glutamatergično nevrotransmisijo v gojenih avtaptičnih hipokampalnih nevronih in aktivacijo ERK1/2 mitogensko aktivirane proteinske kinaze (MAPK) ter tudi na internalizacijo CB1-receptorja je bilo ugotovljeno, da JWH-018 zavira ekscitatorne postsinaptične potenciale v odvisnosti od koncentracije in CB1 receptorja (pri IC50 = 14,9 nM). Povečal je tudi fosforilacijo MARK in povzročil hitro internalizacijo receptorjev, kar kaže, da so značilni učinki JWH-018 povezani z aktivacijo CB1-receptorjev.
V poročilih Romingerja so opisane kratkotrajne spremembe dopaminskih D2/3 receptorjev (med akutno toksičnostjo zaradi JWH-018). To nakazuje, da uporaba zdravila JWH-018 povzroča izrazite spremembe v dopaminergičnem sistemu in v primeru toksičnosti zahteva dodatno farmakološko posredovanje za korekcijo zdravljenja. V študijah na miših so po vdihavanju dima 200 mg zeliščne mešanice, ki je vsebovala 3,6 % JWH-018, zabeležili naslednje simptome: hipotermijo (ta je bila v primerjavi z enako dozo THC bistveno bolj izrazita), pri živalih so se pojavili tudi hipomotorična aktivnost, antinocicepcija, katalepsija, ptoza, hiperrefleksivne reakcije in Straubov rep. Po podatkih iz poskusov, ki jih je opravil Joshua S. Elmore, JWH-018 povzroči zmanjšanje gostote receptorjev SВ1 in desenzibilizacijo, kar kaže na velik potencial tolerance. Prišlo je tudi do povečanja občutljivosti receptorjev 5-HT1A, pri občutljivosti receptorjev 5-HT2A pa ni bilo pomembnih sprememb. V nedavni študiji o vplivu JWH-018 na zastrupitev zaradi srednjega odmerka snovi (približno 5,39 mg) so bili ugotovljeni naslednji neželeni učinki: bolečine v trebuhu, slabost, glavobol, utrujenost, paranoja, pa tudi depersonalizacija, derealizacija, blaga amnezija, povečana disociacija. Vsak od udeležencev poskusa je občutil zmerne ali blage učinke, podobne tistim pri THC, vendar z izrazitejšimi spremembami zavesti in neželenimi učinki. Najvišja koncentracija je bila 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) in je bila dosežena 5 minut po dajanju. Čeprav so za zanesljive zaključke o neposredni primerjavi med JWH-018 in THC potrebne statistične ocene, ti podatki kažejo, da so disociativni učinki po JWH-018 bolj očitni. Sintetični kanabinoidi povzročajo močnejše in pogostejše psihotične učinke, ker so močni in popolni agonisti CB1. THC pa je po drugi strani delni agonist. Trenutno preučevani SC, JWH-018, ima afiniteto do receptorja CB1, ki je petkrat večja od afinitete THC v naravni konoplji. Zato ne preseneča, da so njegovi psihotomimetični učinki močnejši od učinkov naravne konoplje. Psihotomimetični simptomi so še posebej zaskrbljujoči za ljudi, pri katerih obstaja tveganje za razvoj psihoze. Kot je pokazala študija Uchiyame, je JWH-018 za skoraj 4-krat povečal moč EEG, vendar je zmanjšal aktivnost njegovih parametrov. Pri odmerku 10 mg/kg so podgane umrle. V Kollerjevih študijah akutne genotoksičnosti in estrogenskega delovanja v majhnih odmerkih niso odkrili. Vendar so bile antiestrogene lastnosti JWH-018 približno 10-krat močnejše od lastnosti THC. JWH-018 kaže citotoksičnost pri najvišji koncentraciji (100 μM) na celicah MCF-7 in TR146. Tomiyama in Funada sta v svojih študijah zabeležila citotoksičnost JWH-018 na primarnih nevronskih celicah prednjega možgana, ki je bila odvisna od koncentracije. Metabolit N-3-hidroksipentil prve faze presnove je bil toksičen za celične linije človeških embrionalnih ledvic (HEK283T) in človeškega nevroblastoma (SH-SY5Y), za razliko od JWH-018, ki ni pokazal takšne citotoksičnosti. Po objavljenih podatkih naj bi bila koncentracija JWH-018 v krvi po smrti 5-150 ng/ml. V študijah Yigita Sezerja je bilo dokazano, da JWH-018 povzroča dokazano genotoksičnost in nevrotoksičnost, predvsem zaradi oksidativnega stresa. V študijah, ki jih je opravil Ren-shi Li, so se v hipokampusu miši, ki so jim dajali 1 mg/kg JWH-018, v primerjavi s kontrolnimi skupinami znatno povečale vrednosti AЕА in 2-АG. To povečanje je bilo zavirano z dajanjem AМ-261, antagonista receptorja SВ1. Povečanje ravni endokanabinoidov je bilo posledica depresije hidrolaz (FAAH in MAGL). Poleg tega je bilo poslabšanje kognitivnih funkcij dokazano z zaviranjem sinaptičnega prenosa in drugih mehanizmov, ki uravnavajo spomin. JWH-018 je motil izražanje BDNF, ki je pomemben modulator ekscitatornega in inhibitornega sinaptičnega prenosa, potreben za posredovane celične dogodke, vključno z diferenciacijo in rastjo nevronov.
Klinični učinki, odmerki in načini uporabe.
Zaželeni pozitivni učinki vključujejo: kognitivna evforija in empatija, podobna kot pri THC; v majhnih odmerkih - stimulativni učinek, v srednjih in velikih odmerkih - izrazita sedacija in mišična šibkost; izboljšanje razpoloženja, konceptualno razmišljanje - v majhnih odmerkih; anestetični učinek se pokaže pri srednjem in večjem odmerku, obstaja možnost prijetnih otipnih občutkov, z večanjem odmerka pa se pojavi antinocicepcija, ki se kaže v zmanjšanju površinske otipne občutljivosti; povečan apetit je v primerjavi s THC manj izrazit; učinki "spremembe občutka težnosti"; pojav iluzij različne narave, ki jih opisujejo sprememba barv, "igra barv", "spremembe geometrije statičnih predmetov", pospeševanje ali upočasnjevanje dinamičnih predmetov, zmanjšanje ostrine in svetlosti vida, pojav slušnih halucinacij, popačenje slik. Neželeni negativni učinki zdravila JWH-018 vključujejo: motnje motoričnih sposobnosti, koordinacije in orientacije v času in prostoru, odvisno od odmerka; zvišanje konvulzivnega praga z nastopom konvulzivnega sindroma, učinek pa je odvisen od odmerka; pospešen srčni utrip, zvišan krvni tlak pri majhnih ali srednjih odmerkih, paradoksno znižanje krvnega tlaka pri velikih in izjemno velikih odmerkih do kolapsa in ortostatske hipotenzije z izgubo zavesti in srčnimi aritmijami; izrazite halucinacije pri izjemno velikih odmerkih z motnjo zavesti do globoke omamljenosti; anksioznost in paranoja se običajno razvijeta že pri majhnih odmerkih, odvisno od psihotipa osebe, gostote ustreznih receptorjev, prisotnosti tolerance in drugih pretežno molekularnih dejavnikov; napadi panike že pri majhnih odmerkih, vendar se pri velikih odmerkih napadi panike ne pojavijo zaradi oslabitve zavesti in preklopa kognitivnih vzorcev na druga mesta centralnega živčnega sistema; pojav prehodnega sindroma depersonalizacije/derealizacije; izrazite halucinacije pri velikih odmerkih.
Uporaba pri osebah z duševnimi motnjami nikakor ni priporočljiva. Kar zadeva možnost zasvojenosti, se duševna odvisnost od te snovi pojavi le pri dolgotrajni večkratni uporabi. Obstajajo podatki o tveganju za pojav odtegnitvenega sindroma, za katerega so značilni predvsem motnja razpoloženjskega ozadja, tremor okončin, tesnoba, subdepresivno stanje, spontano povečanje srčnega utripa in napadi panike. Navedeni simptomi se izravnajo v 2-3 mesecih abstinence brez farmakološke terapije. Praviloma se ta snov daje s kadilskimi mešanicami. Glede na to, da je v številnih rastlinskih materialih brez posebnega laboratorijskega testa nemogoče določiti odmerek snovi, je priporočljivo začeti z minimalnimi odmerki. Začetni odmerek, ki je povezan z nastopom učinkov, je 20-40 μg/kg, srednji odmerek se giblje od 40 do 80 μg/kg, visoki in izjemno visoki odmerek pa od 80 do 120 μg/kg, ob upoštevanju velikega tveganja za neželene učinke (vključno s smrtnim izidom), izgubo nadzora nad telesnim in duševnim stanjem telesa, se uporaba visokih odmerkov kategorično ne priporoča. Pri dajanju z vdihavanjem se učinki pokažejo po 5 do 10 minutah, trajajo pa od 1 do 3 ure. Odvisno od odmerka lahko postučinki ostanejo do 10 ur. Pri peroralnem dajanju (npr. z želatinastimi kapsulami) je čas nastopa učinkov od 10 do 30 minut, trajajo lahko dolgo (približno 5 ur), odvisno od številnih dejavnikov in presnove. Najnevarnejše kombinacije zdravil, ki lahko povzročijo hude stranske učinke ali nepopravljive telesne/psihične poškodbe: Včasih se lahko pojavijo naslednje droge: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamini, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalin, gobe, 25-x-NBOMe. Glede na najnovejše raziskave se toleranca ne razvije pri enkratni uporabi zdravila JWH-018. Pri dolgotrajni uporabi (več kot 3 mesece s pogostostjo vsaj 2-krat tedensko) se razvije blaga toleranca, zato je za doseganje enakovrednih kliničnih učinkov potrebno povečanje odmerka za največ 5-10 % začetnega odmerka.
Last edited by a moderator: