Uvod
Ugotovljeno je bilo, da konoplja in njeni derivati vplivajo na številne gastrointestinalne procese z vplivom na endokanabinoidni sistem (ECS) s protivnetnimi, antinociceptivnimi in antisekrecijskimi učinki. Menijo, da je mogoče nekatere motnje prebavil zdraviti s kanabinoidi: lajšanje kroničnih bolečin, slabosti in bruhanja zaradi kemoterapije ter izboljšanje poteka nealkoholne zamaščenosti jeter in vnetne črevesne bolezni. Študije so pokazale tudi pomembno vlogo ECS pri presnovi. Kljub potencialnim koristim konoplje so neželeni učinki doslej omejevali njeno uporabo v medicini.
Konoplja vsebuje številne kemično aktivne spojine, vključno s kanabinoidi, terpenoidi, flavonoidi in alkaloidi. Najpomembnejši med njimi sta Δ9-tetrahidrokanabinol (THC) in kanabidiol (CBD). Poleg teh je znanih še več kot 100 drugih aktivnih kanabinoidov, od katerih lahko vsak modulira ECS. Ta je mreža kanabinoidnih receptorjev, njihovih ligandov ter regulatornih encimov za sintezo in razgradnjo, ki delujejo po potrebi. Med ligandi sta anandamid in 2-arahidonoilglicerol, lipida, ki nastajata pri presnovi arahidonske kisline. Najpomembnejši so kanabinoidni receptorji 1 in 2 (CB1 in CB2) ter potencialni receptor za prehodni kationski kanal (poddružina V, član 1), peroksizomski proliferatorsko aktivirani receptor alfa in beljakovina sirota G, povezana z receptorji GPR55 in GPR119. Encimi, ki sintetizirajo endokanabinoide, vključujejo diacilglicerolipazo, ki sintetizira anandamid, in N-acetilfosfatidiletanolamin-specifično fosfolipazo D, ki sintetizira 2-arahidonoilglicerol. Encimi, kot sta amidna hidrolaza maščobnih kislin in monoacilglicerolipaza, razgrajujejo endokanabinoide. ECS lahko aktivirajo eksogena konoplja, drugi fitokanabinoidi in sintetične spojine.
Ugotovljeno je bilo, da konoplja in njeni derivati vplivajo na številne gastrointestinalne procese z vplivom na endokanabinoidni sistem (ECS) s protivnetnimi, antinociceptivnimi in antisekrecijskimi učinki. Menijo, da je mogoče nekatere motnje prebavil zdraviti s kanabinoidi: lajšanje kroničnih bolečin, slabosti in bruhanja zaradi kemoterapije ter izboljšanje poteka nealkoholne zamaščenosti jeter in vnetne črevesne bolezni. Študije so pokazale tudi pomembno vlogo ECS pri presnovi. Kljub potencialnim koristim konoplje so neželeni učinki doslej omejevali njeno uporabo v medicini.
Konoplja vsebuje številne kemično aktivne spojine, vključno s kanabinoidi, terpenoidi, flavonoidi in alkaloidi. Najpomembnejši med njimi sta Δ9-tetrahidrokanabinol (THC) in kanabidiol (CBD). Poleg teh je znanih še več kot 100 drugih aktivnih kanabinoidov, od katerih lahko vsak modulira ECS. Ta je mreža kanabinoidnih receptorjev, njihovih ligandov ter regulatornih encimov za sintezo in razgradnjo, ki delujejo po potrebi. Med ligandi sta anandamid in 2-arahidonoilglicerol, lipida, ki nastajata pri presnovi arahidonske kisline. Najpomembnejši so kanabinoidni receptorji 1 in 2 (CB1 in CB2) ter potencialni receptor za prehodni kationski kanal (poddružina V, član 1), peroksizomski proliferatorsko aktivirani receptor alfa in beljakovina sirota G, povezana z receptorji GPR55 in GPR119. Encimi, ki sintetizirajo endokanabinoide, vključujejo diacilglicerolipazo, ki sintetizira anandamid, in N-acetilfosfatidiletanolamin-specifično fosfolipazo D, ki sintetizira 2-arahidonoilglicerol. Encimi, kot sta amidna hidrolaza maščobnih kislin in monoacilglicerolipaza, razgrajujejo endokanabinoide. ECS lahko aktivirajo eksogena konoplja, drugi fitokanabinoidi in sintetične spojine.
Konoplja prek svojih učinkov na ECS vpliva na številne procese v prebavilih. Kanabinoidni receptorji in njihovi ligandi so razporejeni po celotnem prebavnem traktu človeka z regionalnimi razlikami v njihovem izražanju. Tako so receptorji CB1 izraženi v črevesnem živčevju na epitelijskih celicah, v mienteričnem in submukoznem živčnem pletežu, najdemo pa jih tudi v bližini motonevronov, interneuronov in primarnih aferentnih nevronov. Receptorji CB2 so pogosto izraženi na imunskih celicah in v perifernem živčevju. ECS vzdržuje črevesno homeostazo z modulacijo imunske tolerance, gastrointestinalne motorike, visceralne bolečine in vnetja. Aktivacija receptorjev vodi do povečanega vnosa hrane in povečanja presnovnih procesov, ki vplivajo na energijsko ravnovesje, vključno z lipolizo in presnovo glukoze.
Vpliv konoplje na gibljivost prebavil
V študijah na živalih so agonisti CB1 zmanjšali gibljivost, antagonisti CB1 pa so imeli prokinetični učinek. Receptorje CB1 najdemo na presinaptičnih nevronih v mienteričnem pletežu in submukoznih nevronih. Agonisti CB1 zavirajo ekscitatorne holinergične nevrone, kar povzroči zmanjšanje kontraktilne aktivnosti in posledično zaviranje peristaltike. Poleg tega CB1 z zaviranjem izločanja snovi P in vazointestinalnega peptida modulirajo internevronsko posredovano nevrotransmisijo in peristaltične reflekse. Ti učinki so odvisni od odmerka in neodvisni od celic, ki vodijo ritem (kot so Cajalove intersticijske celice). Vloga CB2 v fizioloških procesih je manj znana, vendar je njihova vloga pri vnetnih stanjih dobro poznana.
THC in delovanje požiralnika
V več študijah so ocenili učinke konoplje na gibljivost požiralnika in patogenezo gastroezofagealne refluksne bolezni. V dveh študijah so ugotovili s kanabinoidi povezano sprostitev spodnjega požiralnikovega sfinktra; kratkotrajna uporaba THC je zmanjšala tlak v požiralnikovem sfinktru in ga sprostila, antagonist CB1 rimonabant pa je po obroku povečal tlak v NPS. Omejena retrospektivna študija pa je pokazala večjo razširjenost hipertenzije požiralnikovega sfinktra pri kroničnih uživalcih konoplje, zato so na tem področju potrebne nadaljnje raziskave. Jemanje THC je začasno zmanjšalo pogostost prehodne relaksacije požiralnikovega sfinktra in epizod kislega refluksa.
Podatki o vlogi kanabinoidov v patogenezi funkcionalne bolečine v prsih so še vedno omejeni. V prospektivni študiji je bilo ugotovljeno, da je uporaba agonista CB1 dronabinola 4 tedne povzročila zvišanje praga bolečine, zmanjšanje intenzivnosti bolečine in odynofagije v primerjavi s placebom brez pomembnih stranskih učinkov. Tako lahko konoplja izboljša delovanje požiralnika in zmanjša simptome gastroezofagealne refluksne bolezni in nekardialne bolečine v prsih, čeprav so za potrditev teh učinkov potrebne nadaljnje študije.
Praznjenje želodca in gastropareza
Praznjenje želodca se po uporabi kanabinoidov upočasni, kar so pokazale študije na živalih in omejene študije z ljudmi, predvsem zaradi učinkov agonistov CB1 na poti perifernega in centralnega živčnega sistema. V dveh s placebom nadzorovanih študijah sta THC in dronabinol upočasnila praznjenje želodca. Pomembno je, da je bil odziv na dronabinol odvisen od spola: ženske so imele daljši čas praznjenja želodca, moški pa večji volumen želodca na tešče, verjetno zaradi hormonskih razlik.
Raziskava med bolniki z gastroparezo je pokazala, da je uporaba konoplje povezana z izboljšanjem simptomov, ki je bilo manj izrazito pri peroralni uporabi dronabinola v primerjavi z inhaliranjem konoplje, verjetno zaradi morebitne manjše biološke razpoložljivosti. To nakazuje, da lahko odmerek in način uporabe konoplje prispevata h gastroparezi z vplivom na patogenetične mehanizme, ki niso praznjenje želodca. Potrebne so nadaljnje raziskave, da bi ugotovili koristi klinične uporabe konoplje pri nekaterih podskupinah bolnikov z gastroparezo (idiopatska, diabetična, pooperativna).
V študijah na živalih so agonisti CB1 zmanjšali gibljivost, antagonisti CB1 pa so imeli prokinetični učinek. Receptorje CB1 najdemo na presinaptičnih nevronih v mienteričnem pletežu in submukoznih nevronih. Agonisti CB1 zavirajo ekscitatorne holinergične nevrone, kar povzroči zmanjšanje kontraktilne aktivnosti in posledično zaviranje peristaltike. Poleg tega CB1 z zaviranjem izločanja snovi P in vazointestinalnega peptida modulirajo internevronsko posredovano nevrotransmisijo in peristaltične reflekse. Ti učinki so odvisni od odmerka in neodvisni od celic, ki vodijo ritem (kot so Cajalove intersticijske celice). Vloga CB2 v fizioloških procesih je manj znana, vendar je njihova vloga pri vnetnih stanjih dobro poznana.
THC in delovanje požiralnika
V več študijah so ocenili učinke konoplje na gibljivost požiralnika in patogenezo gastroezofagealne refluksne bolezni. V dveh študijah so ugotovili s kanabinoidi povezano sprostitev spodnjega požiralnikovega sfinktra; kratkotrajna uporaba THC je zmanjšala tlak v požiralnikovem sfinktru in ga sprostila, antagonist CB1 rimonabant pa je po obroku povečal tlak v NPS. Omejena retrospektivna študija pa je pokazala večjo razširjenost hipertenzije požiralnikovega sfinktra pri kroničnih uživalcih konoplje, zato so na tem področju potrebne nadaljnje raziskave. Jemanje THC je začasno zmanjšalo pogostost prehodne relaksacije požiralnikovega sfinktra in epizod kislega refluksa.
Podatki o vlogi kanabinoidov v patogenezi funkcionalne bolečine v prsih so še vedno omejeni. V prospektivni študiji je bilo ugotovljeno, da je uporaba agonista CB1 dronabinola 4 tedne povzročila zvišanje praga bolečine, zmanjšanje intenzivnosti bolečine in odynofagije v primerjavi s placebom brez pomembnih stranskih učinkov. Tako lahko konoplja izboljša delovanje požiralnika in zmanjša simptome gastroezofagealne refluksne bolezni in nekardialne bolečine v prsih, čeprav so za potrditev teh učinkov potrebne nadaljnje študije.
Praznjenje želodca in gastropareza
Praznjenje želodca se po uporabi kanabinoidov upočasni, kar so pokazale študije na živalih in omejene študije z ljudmi, predvsem zaradi učinkov agonistov CB1 na poti perifernega in centralnega živčnega sistema. V dveh s placebom nadzorovanih študijah sta THC in dronabinol upočasnila praznjenje želodca. Pomembno je, da je bil odziv na dronabinol odvisen od spola: ženske so imele daljši čas praznjenja želodca, moški pa večji volumen želodca na tešče, verjetno zaradi hormonskih razlik.
Raziskava med bolniki z gastroparezo je pokazala, da je uporaba konoplje povezana z izboljšanjem simptomov, ki je bilo manj izrazito pri peroralni uporabi dronabinola v primerjavi z inhaliranjem konoplje, verjetno zaradi morebitne manjše biološke razpoložljivosti. To nakazuje, da lahko odmerek in način uporabe konoplje prispevata h gastroparezi z vplivom na patogenetične mehanizme, ki niso praznjenje želodca. Potrebne so nadaljnje raziskave, da bi ugotovili koristi klinične uporabe konoplje pri nekaterih podskupinah bolnikov z gastroparezo (idiopatska, diabetična, pooperativna).
Črevesni tranzit
Uporaba kanabinoidov upočasni tranzit skozi debelo črevo. V študijah na živalih in ljudeh je bilo ugotovljeno, da povečan tonus ECS zavira holinergično krčljivost, kar prispeva k zakasnitvi tranzita skozi debelo črevo. V randomizirani, s placebom kontrolirani študiji je dronabinol zmanjšal kontraktilno aktivnost debelega črevesa bolnikov med obroki in v postprandialnem obdobju. Poleg tega se je v retrospektivni oceni serije primerov pri 6 bolnikih z refraktorno diarejo, zdravljenih z agonistom CB1 nabilonom, zmanjšala pogostost odvajanja blata in povečala masa blata. Hkrati je imel le 1 bolnik pomembne neželene učinke, ki so po prenehanju jemanja zdravila sami izzveneli. Poleg tega antagonisti CB1 povečajo gibljivost debelega črevesa, kar je pokazala metaanaliza: pogostost driske se je povečala pri rimonabantu ali taranabantu.
Motnje v delovanju encimov, ki sintetizirajo in razgrajujejo endokanabinoide (amidna hidrolaza maščobnih kislin (FAAH), monoacilglicerolipaze in diacilglicerolipaze), lahko prispevajo k oslabljeni gibljivosti debelega črevesa. Inhibicija teh encimov poveča endokanabinoidni potencial in s tem zmanjša tranzit skozi debelo črevo. V seriji primerov smo pri bolnikih z zaprtjem na ozadju zakasnelega črevesnega tranzita ocenili aktivnost amidne hidrolaze maščobnih kislin. V primerjavi s kontrolnimi vzorci so bile v serumu bolnikov z zakasnjenim črevesnim tranzitom ugotovljene višje ravni anandamida, 2-arahidonoilglicerola in palmitoil etanolamida (obratno povezanega z FAAH), kar potrjuje - nizke ravni FAAH prispevajo k zakasnitvi črevesnega tranzita. Poleg tega imajo bolniki z upočasnjenim črevesnim tranzitom povečano izražanje CB1 v mienteričnih živčnih vlaknih, kar kaže na povečano občutljivost na delovanje endokanabinoidov.
Kljub tem ugotovitvam je pregled razpoložljive zbirke podatkov na nacionalni ravni pokazal, da je uporaba konoplje povezana z zmanjšanim zaprtjem. Ta razlika je lahko posledica razlik pri ocenjevanju načina vnosa konoplje (vdihavanje ali zaužitje) ali z odmerkom. Poleg tega lahko CBD zavira CB1, zaradi česar lahko različne formulacije s spremenjenim razmerjem CBD/THC oslabijo aktivnost, posredovano s CB1. Na splošno podatki kažejo, da ECS vpliva na motiliteto debelega črevesa in je lahko učinkovita tarča pri zdravljenju motenj motilitete debelega črevesa.
Konoplja in sindrom razdražljivega črevesa
Patogeneza sindroma razdražljivega črevesa (IBS) vključuje motnje osi možgani-črevo, spremembe motilitete prebavil, visceralno preobčutljivost, vnetje nizke intenzivnosti, imunsko disregulacijo in črevesno disbiozo. Glede na interakcije ECS s številnimi od teh procesov lahko sklepamo, da lahko spremembe tonusa ECS vplivajo na patogenezo IBS. Študije na miših so na primer pomagale odkriti neposredno ali posredno aktivacijo receptorjev CB1 in verjetno CB2, ki lahko zavirajo visceralno občutljivost in bolečino. V skladu s tem se izražanje CB1 v stresnih razmerah zmanjša, po uporabi antagonista CB1 pa se opazi visceralna hiperalgezija (WIN 55,212-2). Aktivacija CB1 vpliva tudi na druge bolečinske poti zunaj ECS. Nizka ekspresija CB1 v dorzalnem radikalnem gangliju povzroči povečano ekspresijo potencialnega receptorja za prehodni kationski kanal (poddružina V, član 1). Ti podatki kažejo, da obstaja povezava med ECS in vaniloidnim sistemom, ki je odgovoren za zaznavanje in bolečino, kar posledično kaže na vlogo CB1 pri zaznavanju bolečine.
Uporaba kanabinoidov upočasni tranzit skozi debelo črevo. V študijah na živalih in ljudeh je bilo ugotovljeno, da povečan tonus ECS zavira holinergično krčljivost, kar prispeva k zakasnitvi tranzita skozi debelo črevo. V randomizirani, s placebom kontrolirani študiji je dronabinol zmanjšal kontraktilno aktivnost debelega črevesa bolnikov med obroki in v postprandialnem obdobju. Poleg tega se je v retrospektivni oceni serije primerov pri 6 bolnikih z refraktorno diarejo, zdravljenih z agonistom CB1 nabilonom, zmanjšala pogostost odvajanja blata in povečala masa blata. Hkrati je imel le 1 bolnik pomembne neželene učinke, ki so po prenehanju jemanja zdravila sami izzveneli. Poleg tega antagonisti CB1 povečajo gibljivost debelega črevesa, kar je pokazala metaanaliza: pogostost driske se je povečala pri rimonabantu ali taranabantu.
Motnje v delovanju encimov, ki sintetizirajo in razgrajujejo endokanabinoide (amidna hidrolaza maščobnih kislin (FAAH), monoacilglicerolipaze in diacilglicerolipaze), lahko prispevajo k oslabljeni gibljivosti debelega črevesa. Inhibicija teh encimov poveča endokanabinoidni potencial in s tem zmanjša tranzit skozi debelo črevo. V seriji primerov smo pri bolnikih z zaprtjem na ozadju zakasnelega črevesnega tranzita ocenili aktivnost amidne hidrolaze maščobnih kislin. V primerjavi s kontrolnimi vzorci so bile v serumu bolnikov z zakasnjenim črevesnim tranzitom ugotovljene višje ravni anandamida, 2-arahidonoilglicerola in palmitoil etanolamida (obratno povezanega z FAAH), kar potrjuje - nizke ravni FAAH prispevajo k zakasnitvi črevesnega tranzita. Poleg tega imajo bolniki z upočasnjenim črevesnim tranzitom povečano izražanje CB1 v mienteričnih živčnih vlaknih, kar kaže na povečano občutljivost na delovanje endokanabinoidov.
Kljub tem ugotovitvam je pregled razpoložljive zbirke podatkov na nacionalni ravni pokazal, da je uporaba konoplje povezana z zmanjšanim zaprtjem. Ta razlika je lahko posledica razlik pri ocenjevanju načina vnosa konoplje (vdihavanje ali zaužitje) ali z odmerkom. Poleg tega lahko CBD zavira CB1, zaradi česar lahko različne formulacije s spremenjenim razmerjem CBD/THC oslabijo aktivnost, posredovano s CB1. Na splošno podatki kažejo, da ECS vpliva na motiliteto debelega črevesa in je lahko učinkovita tarča pri zdravljenju motenj motilitete debelega črevesa.
Konoplja in sindrom razdražljivega črevesa
Patogeneza sindroma razdražljivega črevesa (IBS) vključuje motnje osi možgani-črevo, spremembe motilitete prebavil, visceralno preobčutljivost, vnetje nizke intenzivnosti, imunsko disregulacijo in črevesno disbiozo. Glede na interakcije ECS s številnimi od teh procesov lahko sklepamo, da lahko spremembe tonusa ECS vplivajo na patogenezo IBS. Študije na miših so na primer pomagale odkriti neposredno ali posredno aktivacijo receptorjev CB1 in verjetno CB2, ki lahko zavirajo visceralno občutljivost in bolečino. V skladu s tem se izražanje CB1 v stresnih razmerah zmanjša, po uporabi antagonista CB1 pa se opazi visceralna hiperalgezija (WIN 55,212-2). Aktivacija CB1 vpliva tudi na druge bolečinske poti zunaj ECS. Nizka ekspresija CB1 v dorzalnem radikalnem gangliju povzroči povečano ekspresijo potencialnega receptorja za prehodni kationski kanal (poddružina V, član 1). Ti podatki kažejo, da obstaja povezava med ECS in vaniloidnim sistemom, ki je odgovoren za zaznavanje in bolečino, kar posledično kaže na vlogo CB1 pri zaznavanju bolečine.
Predlagano je bilo, da se ECS senzibilizira v vnetnem ali hiperalgezijskem stanju z modulacijo izražanja CB2. To je zelo pomembno, saj imajo bolniki z IBS običajno sočasno črevesno vnetje nizke stopnje. Študije na podganah s kolitisom to opažanje potrjujejo. Na primer, dajanje agonista CB2 (PF-03550096) je povečalo prag bolečine kot odziv na raztezanje črevesja, kar je bilo odvisno od odmerka in poti. Aktivacija CB2 lahko zavira tudi druge vnetne mediatorje, vključno z bradikininom, ki je odgovoren za bolečino, povzročeno z vnetjem. Poleg neposrednega učinka na kanabinoidne receptorje lahko na simptome IBS vpliva tudi sprememba razgradnih encimov. Pri miših z visceralnim vnetjem (povzročenim z ocetno kislino) in bolečino, povzročeno z raztezanjem, so zaviralci FAAH in monoacilglicerolipaze imeli analgetični učinek, zmanjšali bolečino, povzročeno z vnetjem, in povečali prag zaznavanja bolečine zaradi raztezanja črevesja. Tako ECS nadzoruje občutenje bolečine v fizioloških pogojih in pri vnetnih stanjih.
Raziskav o vlogi ECS pri bolnikih z IBS je bilo le nekaj. Pri bolnikih z IBS z dvema različicama gena CNR1 in bolnikih brez IBS so na primer s scintigrafijo preučevali prehod skozi tanko in debelo črevo kot odziv na izobarično raztezanje debelega črevesa. Raziskovalci so pri bolnikih z IBS z diarejo (IBS-d) odkrili pomembno povezavo med polimorfizmom gena CNR1 (alel rs806378) in pospešenim tranzitom skozi debelo črevo. Ugotovljena je bila tudi povezava med to gensko različico in napenjanjem, ne pa tudi bolečino, kar potrjuje vlogo kanabinoidnih receptorjev pri uravnavanju gibljivosti in občutljivosti. Modulacijo ECS z dronabinolom so ocenili tudi pri 75 bolnikih z različnimi podtipi IBS in polimorfizmi genov ECS. Ne glede na podtip IBS je dronabinol v primerjavi s placebom zmanjšal indeks gibljivosti proksimalnega dela debelega črevesa na prazen želodec, čeprav je bil največji učinek opazen pri bolnikih z IBS-D. V drugi randomizirani študiji so pri bolnikih z IBS-D ocenili polimorfizme posameznih nukleotidov genov CNR1 rs806378 in FAAH rs324420. Vendar v tej študiji dronabinol ni pokazal statistično pomembnega učinka na tranzit. Pri preiskovancih brez IBS je dronabinol zaviral gibljivost debelega črevesa po obroku, kar so prej opazili pri bolnikih z IBS, vendar so imeli ti preiskovanci povišan prag bolečine pri raztegovanju črevesa. Ugotovitve kažejo, da se odziv na kanabinoide pri bolnikih z IBS in zdravih osebah očitno razlikuje.
CB2 lahko modulira tudi vnetje in bolečino pri bolnikih z IBS. Prehransko dopolnilo s polidatinom in palmitoiletanolamidom (strukturno sorodnim anandamidu) za 12 tednov pri bolnikih z IBS je spremljalo zmanjšanje jakosti bolečin v trebuhu v primerjavi s placebom. Ti bolniki so imeli tudi večje število mastocitov v črevesni sluznici in višje ravni izražanja CB2.
Nedavna študija Dothela in sod. je pokazala povečane ravni μ-opioidnih receptorjev, CB2 messenger RNA in proteinov ter β-endorfina v biopsijah sluznice debelega črevesa pri bolnikih z IBS v primerjavi z asimptomatskimi osebami, pri čemer so bile ravni CB2 messenger RNA v biopsijah sluznice žensk višje kot pri moških. V nasprotju s tem so jo v asimptomatski kontrolni skupini moški izražali bolj kot ženske. Ti rezultati kažejo, da lahko kanabinoidi prek CB2 vplivajo na imunsko posredovano visceralno bolečino. Čeprav so kanabinoidi lahko bistveni pri zdravljenju dismotoričnih motenj, se v praksi še ne uporabljajo, saj so potrebne nadaljnje raziskave.
Vpliv konoplje na črevesni mikrobiom
Konoplja naj bi imela sposobnost spreminjanja črevesnega mikrobioma (IM) in se kot taka uporablja pri zdravljenju različnih bolezni, povezanih s črevesno disbiozo. Na primer, v analizi podatkovne zbirke bolnišničnih bolnikov po vsej državi je bila uporaba konoplje (vključno z odvisno in neodvisno uporabo) povezana s pomembno zmanjšanim tveganjem (za 28 %) za okužbo s Clostridioides difficile pri hospitaliziranih bolnikih v primerjavi s tistimi, ki konoplje niso uporabljali. Vendar je podatkov o splošnem učinku konoplje na IM malo, zlasti ker so predklinične študije agonistov in antagonistov kanabinoidnih receptorjev dale neenotne rezultate. Poleg tega so zaradi omejenega zdravstvenega nadzora in pomanjkanja standardizacije poročali o kontaminaciji medicinske konoplje z bakterijskimi in glivičnimi patogeni, kar je povzročilo upravičeno zaskrbljenost glede njenih negativnih učinkov na sestavo IM.
Raziskav o vlogi ECS pri bolnikih z IBS je bilo le nekaj. Pri bolnikih z IBS z dvema različicama gena CNR1 in bolnikih brez IBS so na primer s scintigrafijo preučevali prehod skozi tanko in debelo črevo kot odziv na izobarično raztezanje debelega črevesa. Raziskovalci so pri bolnikih z IBS z diarejo (IBS-d) odkrili pomembno povezavo med polimorfizmom gena CNR1 (alel rs806378) in pospešenim tranzitom skozi debelo črevo. Ugotovljena je bila tudi povezava med to gensko različico in napenjanjem, ne pa tudi bolečino, kar potrjuje vlogo kanabinoidnih receptorjev pri uravnavanju gibljivosti in občutljivosti. Modulacijo ECS z dronabinolom so ocenili tudi pri 75 bolnikih z različnimi podtipi IBS in polimorfizmi genov ECS. Ne glede na podtip IBS je dronabinol v primerjavi s placebom zmanjšal indeks gibljivosti proksimalnega dela debelega črevesa na prazen želodec, čeprav je bil največji učinek opazen pri bolnikih z IBS-D. V drugi randomizirani študiji so pri bolnikih z IBS-D ocenili polimorfizme posameznih nukleotidov genov CNR1 rs806378 in FAAH rs324420. Vendar v tej študiji dronabinol ni pokazal statistično pomembnega učinka na tranzit. Pri preiskovancih brez IBS je dronabinol zaviral gibljivost debelega črevesa po obroku, kar so prej opazili pri bolnikih z IBS, vendar so imeli ti preiskovanci povišan prag bolečine pri raztegovanju črevesa. Ugotovitve kažejo, da se odziv na kanabinoide pri bolnikih z IBS in zdravih osebah očitno razlikuje.
CB2 lahko modulira tudi vnetje in bolečino pri bolnikih z IBS. Prehransko dopolnilo s polidatinom in palmitoiletanolamidom (strukturno sorodnim anandamidu) za 12 tednov pri bolnikih z IBS je spremljalo zmanjšanje jakosti bolečin v trebuhu v primerjavi s placebom. Ti bolniki so imeli tudi večje število mastocitov v črevesni sluznici in višje ravni izražanja CB2.
Nedavna študija Dothela in sod. je pokazala povečane ravni μ-opioidnih receptorjev, CB2 messenger RNA in proteinov ter β-endorfina v biopsijah sluznice debelega črevesa pri bolnikih z IBS v primerjavi z asimptomatskimi osebami, pri čemer so bile ravni CB2 messenger RNA v biopsijah sluznice žensk višje kot pri moških. V nasprotju s tem so jo v asimptomatski kontrolni skupini moški izražali bolj kot ženske. Ti rezultati kažejo, da lahko kanabinoidi prek CB2 vplivajo na imunsko posredovano visceralno bolečino. Čeprav so kanabinoidi lahko bistveni pri zdravljenju dismotoričnih motenj, se v praksi še ne uporabljajo, saj so potrebne nadaljnje raziskave.
Vpliv konoplje na črevesni mikrobiom
Konoplja naj bi imela sposobnost spreminjanja črevesnega mikrobioma (IM) in se kot taka uporablja pri zdravljenju različnih bolezni, povezanih s črevesno disbiozo. Na primer, v analizi podatkovne zbirke bolnišničnih bolnikov po vsej državi je bila uporaba konoplje (vključno z odvisno in neodvisno uporabo) povezana s pomembno zmanjšanim tveganjem (za 28 %) za okužbo s Clostridioides difficile pri hospitaliziranih bolnikih v primerjavi s tistimi, ki konoplje niso uporabljali. Vendar je podatkov o splošnem učinku konoplje na IM malo, zlasti ker so predklinične študije agonistov in antagonistov kanabinoidnih receptorjev dale neenotne rezultate. Poleg tega so zaradi omejenega zdravstvenega nadzora in pomanjkanja standardizacije poročali o kontaminaciji medicinske konoplje z bakterijskimi in glivičnimi patogeni, kar je povzročilo upravičeno zaskrbljenost glede njenih negativnih učinkov na sestavo IM.
Kljub obstoječim oviram in omejitvam je bilo kljub temu izvedenih več študij o IM in njegovi povezanosti z uživanjem konoplje. Ugotovljeno je bilo, da ima lahko EKS pomembno vlogo pri modulaciji občutka visceralne bolečine pri bolnikih s črevesno disbiozo, ki je pomemben patogenetični dejavnik funkcionalnih gastrointestinalnih motenj. Tako je dajanje sevov Lactobacillus acidophilus povzročilo povečano izražanje CB2 in μ-opioidnih receptorjev v črevesnih epitelnih celicah pri podganah z inducirano črevesno preobčutljivostjo. Tako lahko IM poveča ali spremeni zaznavanje visceralne bolečine prek ECS in je vključen v strategije zdravljenja funkcionalnih gastrointestinalnih motenj.
Študije na miših so pokazale, da IM vpliva na presnovo tako, da vpliva na tonus ECS črevesja. Disbioza, ki se razvije kot odziv na prehrano z veliko maščobami, lahko poveča tonus ECS, modulira črevesno prepustnost in povzroči poznejše povečanje ravni lipopolisaharida v plazmi, kar prispeva k presnovnim motnjam in vnetju. Predlagana regulacijska zanka endokanabinoid-LPS je verjetno odvisna od genetskih in okoljskih dejavnikov, kot je prehrana. Tako je ECS lahko dejavnik, ki povezuje črevesno disbiozo z debelostjo. To teorijo podpira povečano razmerje med Firmicutes in Bacteroidetes, opaženo pri miših, zdravljenih s THC, pri katerih je debelost posledica diete. Te ugotovitve kažejo, da THC lahko vpliva na IM in debelost, vendar so potrebne nadaljnje raziskave v tej smeri.
Študije na miših so pokazale, da IM vpliva na presnovo tako, da vpliva na tonus ECS črevesja. Disbioza, ki se razvije kot odziv na prehrano z veliko maščobami, lahko poveča tonus ECS, modulira črevesno prepustnost in povzroči poznejše povečanje ravni lipopolisaharida v plazmi, kar prispeva k presnovnim motnjam in vnetju. Predlagana regulacijska zanka endokanabinoid-LPS je verjetno odvisna od genetskih in okoljskih dejavnikov, kot je prehrana. Tako je ECS lahko dejavnik, ki povezuje črevesno disbiozo z debelostjo. To teorijo podpira povečano razmerje med Firmicutes in Bacteroidetes, opaženo pri miših, zdravljenih s THC, pri katerih je debelost posledica diete. Te ugotovitve kažejo, da THC lahko vpliva na IM in debelost, vendar so potrebne nadaljnje raziskave v tej smeri.