Raziskovalci so prej dvomili o uporabnosti orodja umetne inteligence AlphaFold za analizo strukture beljakovin v procesu razvoja zdravil. Vendar se zdaj učijo, kako učinkovito izkoristiti njegove prednosti.
Z uporabo orodja AlphaFold so znanstveniki uspeli napovedati strukturo beljakovin in identificirati več sto tisoč potencialnih novih psihedeličnih molekul, ki bi lahko pomagale pri ustvarjanju novih vrst antidepresivov. Ta študija je bila prvi primer, da so lahko napovedi AlphaFolda, ki so dostopne s klikom, za odkrivanje zdravil enako uporabne kot strukturni podatki iz eksperimentalnih študij, ki lahko trajajo mesece ali celo leta.
Ti dosežki poudarjajo pomen sistema AlphaFold, ki ga je razvila družba DeepMind v Londonu in ki je revolucionarno spremenil področje biologije. Odprta podatkovna zbirka AlphaFold zagotavlja strukturne napovedi za skoraj vse znane beljakovine. Strukture proteinov, ki so vpleteni v bolezni, služijo farmacevtski industriji kot osnova za iskanje in izboljševanje obetavnih zdravil. Vendar so se nekateri znanstveniki začeli spraševati, ali lahko napovedi AlphaFold nadomestijo tradicionalne eksperimentalne pristope pri iskanju novih zdravil.
Z uporabo orodja AlphaFold so znanstveniki uspeli napovedati strukturo beljakovin in identificirati več sto tisoč potencialnih novih psihedeličnih molekul, ki bi lahko pomagale pri ustvarjanju novih vrst antidepresivov. Ta študija je bila prvi primer, da so lahko napovedi AlphaFolda, ki so dostopne s klikom, za odkrivanje zdravil enako uporabne kot strukturni podatki iz eksperimentalnih študij, ki lahko trajajo mesece ali celo leta.
Ti dosežki poudarjajo pomen sistema AlphaFold, ki ga je razvila družba DeepMind v Londonu in ki je revolucionarno spremenil področje biologije. Odprta podatkovna zbirka AlphaFold zagotavlja strukturne napovedi za skoraj vse znane beljakovine. Strukture proteinov, ki so vpleteni v bolezni, služijo farmacevtski industriji kot osnova za iskanje in izboljševanje obetavnih zdravil. Vendar so se nekateri znanstveniki začeli spraševati, ali lahko napovedi AlphaFold nadomestijo tradicionalne eksperimentalne pristope pri iskanju novih zdravil.
Skepticizem v zvezi s programom AlphaFold
"AlphaFold je prava revolucija.Ko imamo dobro strukturo, jo lahko uporabimo za razvoj zdravil, " meni Jens Karlsson, računalniški kemik na Univerzi Uppsala na Švedskem.
Brian Scheuchet, farmacevtski kemik na Kalifornijski univerzi v San Franciscu, je opozoril, da so poskusi uporabe sistema AlphaFold za iskanje novih zdravil pogosto deležni precejšnje skepse. "Veliko je razburjenja. Vsakič, ko nekdo trdi, da lahko to ali drugo orodje spremeni proces odkrivanja zdravil, se pojavi upravičena skepsa, " dodaja.
Shoichet je našel več kot ducat študij, ki so pokazale, da so napovedi AlphaFold manj uporabne kot eksperimentalno pridobljene strukture beljakovin, kot je rentgenska kristalografija, za identifikacijo potencialnih zdravil s tehniko, imenovano protein-ligand docking.
"AlphaFold je prava revolucija.Ko imamo dobro strukturo, jo lahko uporabimo za razvoj zdravil, " meni Jens Karlsson, računalniški kemik na Univerzi Uppsala na Švedskem.
Brian Scheuchet, farmacevtski kemik na Kalifornijski univerzi v San Franciscu, je opozoril, da so poskusi uporabe sistema AlphaFold za iskanje novih zdravil pogosto deležni precejšnje skepse. "Veliko je razburjenja. Vsakič, ko nekdo trdi, da lahko to ali drugo orodje spremeni proces odkrivanja zdravil, se pojavi upravičena skepsa, " dodaja.
Shoichet je našel več kot ducat študij, ki so pokazale, da so napovedi AlphaFold manj uporabne kot eksperimentalno pridobljene strukture beljakovin, kot je rentgenska kristalografija, za identifikacijo potencialnih zdravil s tehniko, imenovano protein-ligand docking.
Ta metoda, ki je pogosta v zgodnjih fazah razvoja zdravil, vključuje modeliranje možnih interakcij več milijard kemikalij s ključnimi območji ciljnega proteina, da bi ugotovili spojine, ki pomagajo spremeniti aktivnost proteina. Prejšnje študije so na splošno pokazale, da z uporabo predvidenih struktur AlphaFold modeli slabo prepoznajo znana zdravila, ki se vežejo na določen protein.
Raziskovalna skupina, ki sta jo vodila Scheuchet in Brian Roth, strukturni biolog na Univerzi Severne Karoline v Chapel Hillu, je prišla do podobnih ugotovitev z analizo struktur dveh proteinov, povezanih z nevropsihiatričnimi motnjami, v primerjavi z znanimi zdravili. Znanstvenika sta se spraševala, ali so lahko majhne razlike v eksperimentalno pridobljenih strukturah razlog, da so predvidene strukture spregledale nekatere spojine, ki se vežejo na beljakovini, prepoznale pa so druge, enako obetavne.
V ta namen je ekipa uporabila eksperimentalne strukture dveh proteinov za virtualno preverjanje več sto milijonov potencialnih zdravil. Eno od preučevanih beljakovin, receptor, občutljiv na nevrotransmiter serotonin, so predhodno identificirali s krioelektronsko mikroskopijo. Struktura druge beljakovine, znane kot receptor σ-2, je bila kartirana s pomočjo rentgenske kristalografije.
Razlike med snovmi
Raziskovalci so izvedli podoben pregled na podlagi beljakovinskih modelov, pridobljenih iz podatkovne zbirke AlphaFold. Na podlagi tega so sintetizirali več sto najbolj obetavnih spojin, določenih na podlagi napovedanih in eksperimentalnih struktur, ter preizkusili njihovo aktivnost in vitro.
Pregledovanje na podlagi napovedi in eksperimentalnih podatkov je pokazalo številne nove kandidate za zdravila. "Molekul s podobnimi lastnostmi niso našli. Bile so popolnoma drugačne," ugotavlja Shoichet.
Razlike med snovmi
Raziskovalci so izvedli podoben pregled na podlagi beljakovinskih modelov, pridobljenih iz podatkovne zbirke AlphaFold. Na podlagi tega so sintetizirali več sto najbolj obetavnih spojin, določenih na podlagi napovedanih in eksperimentalnih struktur, ter preizkusili njihovo aktivnost in vitro.
Pregledovanje na podlagi napovedi in eksperimentalnih podatkov je pokazalo številne nove kandidate za zdravila. "Molekul s podobnimi lastnostmi niso našli. Bile so popolnoma drugačne," ugotavlja Shoichet.
Ekipa je ugotovila, da so bile "stopnje zadetkov" - delež spojin, ki bistveno spremenijo aktivnost proteina - pri obeh skupinah skoraj enake. Vendar pa so strukture na podlagi AlphaFold identificirale zdravila, ki so lahko najučinkoviteje aktivirala serotoninske receptorje.
Psihedelična droga LSD delno deluje po tej poti in mnogi znanstveniki iščejo nehalucinogene spojine s podobnimi lastnostmi kot potencialne antidepresive. "Ta rezultat je resnično revolucionaren ," komentira Shoichet.
Po besedah raziskovalcev je še neobjavljen članek Karlssonove skupine potrdil, da so strukture AlphaFold zelo primerne za odkrivanje zdravil za priljubljen razred tarč - receptorje, vezane na beljakovine G, kjer je njihova uspešnost približno 60 %.
Psihedelična droga LSD delno deluje po tej poti in mnogi znanstveniki iščejo nehalucinogene spojine s podobnimi lastnostmi kot potencialne antidepresive. "Ta rezultat je resnično revolucionaren ," komentira Shoichet.
Po besedah raziskovalcev je še neobjavljen članek Karlssonove skupine potrdil, da so strukture AlphaFold zelo primerne za odkrivanje zdravil za priljubljen razred tarč - receptorje, vezane na beljakovine G, kjer je njihova uspešnost približno 60 %.
Napovedovanje
Karlsson poudarja, da lahko zaupanje v napovedane proteinske strukture bistveno spremeni postopek odkrivanja zdravil. Določanje struktur v eksperimentalnih pogojih je zahtevno, številne potencialne tarče pa morda niso dostopne obstoječim metodam. "Odlično bi bilo, če bi lahko samo pritisnili na gumb in dobili strukturo, ki je primerna za iskanje ligandov ," pravi.
Sriram Subramaniam, strukturni biolog na Univerzi Britanske Kolumbije, meni, da sta proteina, ki ju je izbrala ekipa Scheucheta in Rotha, odlična kandidata za aplikacijo AlphaFold. Eksperimentalni modeli sorodnih beljakovin in podrobni zemljevidi njihovih interakcij z zdravilnimi spojinami so že na voljo. "AlphaFold spreminja pravila igre. Spreminja pristope k temu, kako izvajamo raziskave, " dodaja.
Vendar pa Karen Akinsanya, predsednica oddelka za raziskave in razvoj pri podjetju Schrödinger, poudarja, da AlphaFold ni univerzalna rešitev. Napovedane strukture so lahko uporabne za nekatere namene, ne pa za vse, in še zdaleč ni jasno, katere so uporabne. V približno 10 % primerov se napovedi programa AlphaFold, ki veljajo za zelo natančne, bistveno razlikujejo od eksperimentalnih struktur, navaja študija.
Karlsson poudarja, da lahko zaupanje v napovedane proteinske strukture bistveno spremeni postopek odkrivanja zdravil. Določanje struktur v eksperimentalnih pogojih je zahtevno, številne potencialne tarče pa morda niso dostopne obstoječim metodam. "Odlično bi bilo, če bi lahko samo pritisnili na gumb in dobili strukturo, ki je primerna za iskanje ligandov ," pravi.
Sriram Subramaniam, strukturni biolog na Univerzi Britanske Kolumbije, meni, da sta proteina, ki ju je izbrala ekipa Scheucheta in Rotha, odlična kandidata za aplikacijo AlphaFold. Eksperimentalni modeli sorodnih beljakovin in podrobni zemljevidi njihovih interakcij z zdravilnimi spojinami so že na voljo. "AlphaFold spreminja pravila igre. Spreminja pristope k temu, kako izvajamo raziskave, " dodaja.
Vendar pa Karen Akinsanya, predsednica oddelka za raziskave in razvoj pri podjetju Schrödinger, poudarja, da AlphaFold ni univerzalna rešitev. Napovedane strukture so lahko uporabne za nekatere namene, ne pa za vse, in še zdaleč ni jasno, katere so uporabne. V približno 10 % primerov se napovedi programa AlphaFold, ki veljajo za zelo natančne, bistveno razlikujejo od eksperimentalnih struktur, navaja študija.
Akinsanya tudi ugotavlja, da čeprav so napovedane strukture lahko koristne za identifikacijo potencialnih spojin, so za optimizacijo lastnosti določenih kandidatov pogosto potrebne podrobnejše eksperimentalne informacije.
Zaključek
Shoichet se strinja, da rezultati programa AlphaFold niso vedno pozitivni. "Obstaja kar nekaj modelov, ki se jih zaradi slabe kakovosti sploh nismo trudili raziskati," navaja. Hkrati pa ugotavlja, da lahko v približno tretjini primerov napovedi programa AlphaFold znatno pospešijo projekt. "S tem prihranimo več let, kar je pomembna prednost, " dodaja.
Eden od ciljev podjetja Isomorphic Labs, DeepMindovega odcepljenega podjetja za razvoj zdravil, je uporabiti AlphaFold za iskanje novih zdravil. Podjetje je 7. januarja objavilo posle v vrednosti najmanj 82,5 milijona dolarjev za iskanje zdravil za farmacevtski družbi Novartis in Eli Lilly z uporabo tehnologij strojnega učenja, kot je AlphaFold.
Zaključek
Shoichet se strinja, da rezultati programa AlphaFold niso vedno pozitivni. "Obstaja kar nekaj modelov, ki se jih zaradi slabe kakovosti sploh nismo trudili raziskati," navaja. Hkrati pa ugotavlja, da lahko v približno tretjini primerov napovedi programa AlphaFold znatno pospešijo projekt. "S tem prihranimo več let, kar je pomembna prednost, " dodaja.
Eden od ciljev podjetja Isomorphic Labs, DeepMindovega odcepljenega podjetja za razvoj zdravil, je uporabiti AlphaFold za iskanje novih zdravil. Podjetje je 7. januarja objavilo posle v vrednosti najmanj 82,5 milijona dolarjev za iskanje zdravil za farmacevtski družbi Novartis in Eli Lilly z uporabo tehnologij strojnega učenja, kot je AlphaFold.
Podjetje pravi, da bo uporabljalo posodobljeno različico AlphaFold, ki bo lahko napovedovala strukture beljakovin v kombinaciji z zdravili in drugimi interakcijskimi molekulami.
Vendar DeepMind še ni povedal, kdaj bo ta posodobitev na voljo raziskovalcem, kot je bilo to v primeru prejšnjih različic AlphaFold. Razvijalci nameravajo kmalu predstaviti konkurenčno orodje z imenom RoseTTAFold All-Atom. Raziskovalci opozarjajo, da takšna orodja ne morejo v celoti nadomestiti eksperimentalnih metod, vendar je treba njihov potencial za iskanje novih spojin za zdravila jemati resno.
"Mnogi upajo, da bo AlphaFold vse opravil sam, medtem ko številni strukturni biologi poskušajo najti razloge, zakaj so njihovi rezultati še vedno potrebni. Težko je najti pravo ravnovesje," sklene Karlsson.
Vendar DeepMind še ni povedal, kdaj bo ta posodobitev na voljo raziskovalcem, kot je bilo to v primeru prejšnjih različic AlphaFold. Razvijalci nameravajo kmalu predstaviti konkurenčno orodje z imenom RoseTTAFold All-Atom. Raziskovalci opozarjajo, da takšna orodja ne morejo v celoti nadomestiti eksperimentalnih metod, vendar je treba njihov potencial za iskanje novih spojin za zdravila jemati resno.
"Mnogi upajo, da bo AlphaFold vse opravil sam, medtem ko številni strukturni biologi poskušajo najti razloge, zakaj so njihovi rezultati še vedno potrebni. Težko je najti pravo ravnovesje," sklene Karlsson.