Sinteza anileridina (leritina)

[G.Patton]

Uvod

Anileridin (trgovsko ime: Leritin) je sintetično analgetično zdravilo in spada v skupino piperidinskih analgetikov. Od petidina (meperidina) se razlikuje po tem, da je N-metilna skupina meperidina nadomeščena z N-aminofenilno skupino, kar poveča njegovo analgetično delovanje.

Anileridina ne proizvajajo več v ZDA in Kanadi. Anileridin je na seznamu II ameriškega Zakona o nadzorovanih snoveh iz leta 1970 kot ACSCN 9020 z ničelno skupno proizvodno kvoto od leta 2014. Konverzijsko razmerje proste baze za soli vključuje 0,83 za dihidroklorid in 0,73 za fosfat. Prav tako je pod mednarodnim nadzorom v skladu s pogodbami ZN.

V molekuli uporabljenih surovin, ki vsebujejo dva amino, je p-aminofenil etamin (6) tega izuma, vse s sulfonatom (5), pride do reakcije zaprtja obroča, ki je prikazana spodaj, reakcijski produkt vsebuje: ciljni produkt (7), ki ga tvori reakcija alkilamina na p-aminofenil etaminu (6) in sulfonata (5); stranski produkt (8), ki ga tvori reakcija aromatskega amina na p-aminofenil etaminu (6) in sulfonata (5); stranski produkt (8), ki ga tvori reakcija alkilamina na p-aminofenil etaminu (6) in aromatskega amina s sulfonatom (5).

S tem izumom se preučijo temperatura reakcije zgoraj navedene reakcije zaprtja obroča, reakcijski časi, poraba p-aminofenil etamina (6) in poraba alkalij s poskusom pogojnega filtriranja, izogne se nastajanju stranskih produktov. Ugotovljeno s poskusom pogojnega filtriranja: Pri temperaturi reakcije pri zgoraj navedeni reakciji z zaprtim obročem mora biti temperatura med 120 in 140 °C, če je temperatura reakcije 100 °C, ne izključno, je hitrost proizvodnje ciljne spojine (4) v reakciji nižja (presega 140 °C) in povzroči povečanje stranskega produkta (8), če je temperatura reakcije višja; Poraba p-aminofenil etamina (6) mora biti med 3 in 5-krat večja od porabe sulfonata (5), poraba p-aminofenil etamina (6) pa se očitno zmanjša manj kot izkoristek ciljne spojine med 3 eq (4), poraba p-aminofenil etamina (6) pa ne more bistveno izboljšati proizvodne hitrosti več kot 5 eq.

Alkalija je terciarni amin, piridin, DMAP, 1,8-diazabicilo-11-karbon-7-alken, natrijev karbonat, natrijev bikarbonat, sol pelina ali salerata.

Topilo je eter, propil eter, izopropil eter, butil eter, izoamil oksid, heksil eter, etil vinil eter, butil vinil eter, metilfenoksid, fenil etil eter, butil fenilat, fenil eter amilne skupine, etil benzil eter, dibenzil eter, dioksan, trioksan, tetrahidrofuran (THF), glikol dimetil eter, etilen glikol dietil eter, etilen glikol dibutil eter, N, dinetilformamid, N, N-dietilformamid, dimetilsulfoksid (DMSO), acetonitril, metilformat, etilformat, propilformat, butilformat, tetrilformat, pentilformat, metil acetat, etil acetat, propil acetat, butilacetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat, propil propionat, butil propionat, izobutil propionat, amil propionat, metilendiklorid, kloroform, tetrakol feniksin, monokloroetan ali 1,2-etilendiklorid.

Oprema in steklovina.

• 150 mL in 100 mL erlenmajerica v obliki hruške;
• 500 mL zaprt jeklen reaktor [lahko uporabite steklenico od šampanjca z debelimi steklenimi stenami];
• Magnetno mešalo z grelnikom;
• ~10 L balon z dušikom (N2) ali argonom (Ar) (1 atm);
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparature;
• Komplet zabliskovnokromatografijo;
• Naprava za rotiranje;
• Buchnerjeva bučka in lij [za majhne količine se lahko uporabi Schottov filter];
• povratni kondenzator;
• steklena palica in lopatka;
• Vakuumski vir;
• 100 ml x3; 50 ml x2 čaše;
• Dewarova kopel;
• trdni CO2 (suhi led);
• Pošljite kopel;
• 250 ml x2 Erlenmeyerjeve bučke;
• steklena palica in lopatice;
• laboratorijski termometer (-50 °C do 200 °C) z nastavkom za bučko;
• 500 mL ločilni lij;
• 100 mL lijak za kapljanje.

Reagenti.

• Dizopropilamin 3,30 mL, 24 mmol (2);
• tetrahidrofuran (THF) 120 mL brezvodni;
• n-butillitij 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
• benzil cianid 1,17 g, 10 mmol (1);
• etanal 1,06 g, 24 mmol (3);
• metilsulfonilklorid 2,74 g, 24 mmol (4);
• Destilirana voda, 121 ml;
• etilendiklorid (CH2Cl2), 400 mL;
• vodna raztopina natrijevega klorida (NaCl) ~200 mL;
• natrijev sulfat (Na2SO4) ali magnezijev sulfat (MgSO4);
• tetrahidrofuran (THF) 100 mL;
• Trietilamin (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
• p-aminofenil etamin (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanol (EtOH) 10 mL;
• žveplova kislina 3 mL (H2SO4) konc,
• vodna raztopina kalijevega karbonata (K2CO3);
• Etil acetat (AcOEt) 50 mL.

Etil ester 1-(p-aminofenil)-4-fenilpiperidin-4-karboksilne kisline:
vrelišče: 491,5±45,0 pri 760 mm Hg;
tališče: 83 °C;
molekulska masa: 352,47 g/mol;
gostota: 1,1±0,1 g/mol;
številka CAS: 144-14-9.

Postopek

Metilsulfonska kislina-3-ciano skupina-3-fenil penta diester (5)

Diizopropilamin (3,30 mL, 24 mmol) (2) smo raztopili v 20 mL brezvodnega tetrahidrofurana (THF) v 150 ml hruškasti bučki, ohladili v inertni atmosferi (Ar ali N2) pri -30 °C, kapljično dodali 2,4 mol/L n-butil litija (10 mL, 24 mmol), reagirali 0.5 h; dodamo benzil cianid (1,17 g, 10 mmol) (1), reakcijo nadaljujemo z mešanjem 0,5 h; etanal (1,06 g, 24 mmol) (3) dodamo po kapljicah, reakcijski čas je 0,5 h; metilsulfonil klorid (2,74 g, 24 mmol) (4) dodamo po kapljicah, reakcijo nadaljujemo z mešanjem 0,5 h.5 h; 1 h počasi dvigamo reakcijo na 0 °C, dodamo 1 mL vode in reakcijo zaključimo; tetrahidrofuranu (THF) smo dodali 50 mL metilen diklorida in 20 mL vode ter ekstrahirali, vodno fazo smo ponovno ekstrahirali s 50 mL metilen diklorida; organske faze združimo, speremo s slanico, posušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in dobimo belo ločeno trdno snov, izkoristek 65 % po zgoščevanju skozi silikagelsko kolonsko kromatografijo.

Vmesni piperidin (7) in stranski produkti piperidini (8)
Sulfonat (5) (10,6 g, 29,4 mmol) se raztopi v 100 mL THF, doda Et3N (17,6 mL, 145 mmol) in p-aminofenil etamin (6) ( 12,0 g, 88.2 mmol), reakcija se segreje na 120 °C 20 ur v zaprtem reaktorju; reakcija se ustavi, ohladi na sobno temperaturo, topilo se izpari, doda se 200 ml metilen diklorida (CH2Cl2) in 100 ml vode, zmes se ekstrahira, vodna faza se ponovno ekstrahira s 100 ml metilen diklorida; organske faze se združijo, sperejo s slanico, posušijo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtrirajo in ločijo, da dobimo piperidin (7) 38.20 g, izkoristek 91,5 % po zgoščevanju s silikagelsko kolonsko kromatografijo; še produkt (8) 80,42 g.

1-(p-aminofenetil)-4-fenilpiperidin-4-karboksilna kislina etil ester (Anileridin) (9)
Piperidin (7) (1,98 g, 6,5 mmol) se raztopi v 10 ml etanola, ohladi na 0 °C, kapljično se doda 3 ml H2SO4, reakcija se meša.5 h v 100 ml erlenmajerici hruškaste oblike; reakcija se segreje s povratnim hladilnikom, reakcija traja 10 h; zniža se na sobno temperaturo, reakcijska raztopina se prelije v hladno vodno raztopino K2CO3, do pH 10, ekstrahira se s 100 mL etil acetata in še enkrat s 50 mL; organske faze se združijo, sperejo s slanico, posušijo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtrirajo in ločijo, da dobimo anileridin 41,85 g (9), izkoristek 80,6 % po zgoščevanju s silikagelsko kromatografijo.

 

[1thejew1]

To je zlato, ko se vrnem na računalnik, bom moral deliti nekaj svojih informacij, imam na tisoče patentov in videoposnetkov, knjig itd., verjetno eno največjih repozitorijev, vendar je na žalost veliko tega le napol razvrščeno