AM-2201 (1-(5-fluoropentil)-[1H-indol-3-il]-(naftalen-1-il)-metanon je sintetični kanabinoid, ki je bil prvotno ustvarjen leta 2000 kot farmakološko orodje za preučevanje endokanabinoidnega sistema. Je močan popolni agonist kanabinoidnih receptorjev (CB1R), ki povzroča psihoaktivne učinke, podobne fitokanabinoidu Δ9-tetrahidrokanabinolu (THC), vendar je njegova vezavna afiniteta 40-krat večja od THC. Podobno je vezavna afiniteta АМ-2201 do kanabinoidnih receptorjev tipa 2 (CB2R), ki so odgovorni za periferne učinke, posredovane s kanabinoidi, 14-krat večja od afinitete THC. Kajenje je najpogostejši način dajanja, značilni odmerki AM-2201 pa so od 250 ug do 2 mg. AM-2201 je praviloma del naslednjih snovi: "Spice", "K2", "legalna trava", "sintetična konoplja", "zeliščno kadilo". V Nemčiji je bilo tudi ugotovljeno, da je dodatek več kot 90 različnim znamkam "zeliščnih mešanic", med katerimi so bile tudi: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" in "XoXo". Mreža DAWN (Drug Abuse Warning Network) poroča o približno 15 tisoč obiskih na urgenci, povezanih z zlorabo sintetičnih kanabinoidov. Metabolite AM-2201 so identificirali v približno 60 % vzorcev krvi. Med segrevanjem (npr. med kajenjem) se lahko AM-2201 v manjši meri pretvori v JWH-018. JWH-018 je bil eden prvih sintetičnih kanabinoidov, vključenih v različne nacionalne zakonodaje o nadzoru drog. Vendar pa AM-2201 ne velja za neposredno predhodnico nobene snovi, ki je pod mednarodnim nadzorom. AM-2201 je naftilindol, alkiliran na indolnem dušiku in s fluorovim atomom na 5. mestu pentilne stranske verige. Z vidika osnovne kemije ga lahko štejemo za relativno inertnega, saj je v rekreacijskem položaju C-3 zamenjan z motilom naftilindola. Zaradi aromatičnosti indolnega sistema dušik ne povzroči povečanja "bazičnosti". Za razliko od svojih nefluoriranih analogov se lahko pri višjih temperaturah v manjši meri pretvori v JWH-018 in JWH-022. Analitični profil te snovi je opisan v številnih različnih dokumentih, uporabljene metode pa vključujejo LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR in UV-VIS detekcijo. Zaznamo ga lahko v serumu, polni krvi, laseh, ustni tekočini, v vzorcih urina pa so glavni analitični cilj njegovi glavni metaboliti.
Sama snov ima videz bele kristalinične trdne snovi (v čisti obliki), topne v etanolu (5 mg/ml). Ima molekulsko formulo C24H22FNO, molekulsko maso 359,43 g/mol, tališče 93,7 °C. Temperatura vrelišča snovi ni določena. Sintezo АМ-2201 sta leta 2001 prvič opisala Alexandros Makriyannis in Hongfeng Deng. Začne se z raztopino 1-H indola v etilnem etru ocetne kisline, doda se raztopina metil magnezijevega bromida v etilnem etru ocetne kisline. Nato se doda naftalen-1-karbonil klorid (pripravljen iz naftalen-1-karboksilne kisline in tionil klorida), na koncu pa se doda še vodna raztopina amonijevega klorida. Nato se dobljeni filtrat 1H-indol-3-il(naftalen-1-il)metanona spere in rekristalizira. Ta produkt se doda suspenziji natrijevega hidrida v dimetilformamidu (DMF), nato pa se doda 5-bromopentilacetat za N-alkiliranje. Po odcepitvi acetata z raztopino kalijevega hidroksida v metanolu se izvede fluorizacija pentilne stranske verige z dietilaminosulfur trifluoridom (DAST) in diklorometanom.
Farmakokinetika in farmakodinamika АМ-2201.
AМ-2201 se presnavlja z različnimi encimi iz družine CYP450. V študijah na človeških jetrnih mikrosomih (HLM) in rekombinantnih človeških beljakovinah je bilo ugotovljeno, da sta CYP2C9 in CYP1A2 glavna encima, ki sodelujeta pri oksidaciji АМ-2201, medtem ko imajo CYP2C19, 2D6, 2E1 in 3A4 na tej stopnji presnove zanemarljivo vlogo. Poleg presnovnih reakcij se AM-2201 encimsko defluorinira, pri čemer naj bi bil prisoten citokrom R450 2Е1. Ugotovljeno je bilo tudi, da CYP1A2, 2C9 in 2C19 posredujejo pri oksidativni defluorinaciji. V študijah in vitro in in vivo je bila razkrita razlika med JWH-018 in A-2201. Tako se N-(4OH-pentil) JWH-018 tvori izključno po absorpciji JWH-018, zato se lahko uporablja kot diagnostični označevalec za razlikovanje med absorpcijo JWH-018 in A-2201. Glavni metaboliti vključujejo: AM-2201 N-(4-OH-pentil), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentanojska kislina, JWH-073 N-(4- OH-butil) in JWH-073 butanojska kislina. Konjugacijo z glukuronsko kislino izvajajo različne UDP-glukuronoziltranseferaze, večinoma jetrne (UGT1A1, UGT1A9 in UGT2B7) in encimi, vključno z: JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentanojsko kislino, JWH-073 N-(4-OH-butil) in JWH-073 butanojsko kislino.
Kar zadeva farmakološke konstante, je po dajanju 5 mg АМ-2201 najvišja koncentracija v serumu z indikatorjem 0,56 n/ml zaznana po 1 uri in 35 minutah ter je v serumu zaznavna še naslednjih pet dni (z mejo zaznavnosti 0,8 pg/ml). To dejstvo kaže na večdnevno razpolovno dobo. V študijah Carliera o presnovi AM-2201 na podganah so določili časovno-koncentracijske profile v plazmi, ki so bili pomembno odvisni od odmerka in časa, medtem ko se je koncentracija z večanjem odmerka linearno povečevala. Tako je bila po dajanju AM-2201 v odmerku 0,3 mg/kg koncentracija bistveno višja kot po dajanju 0,1 mg/kg, v plazmi pa ga je bilo mogoče zaznati tudi po 4 urah z indikatorjem 3,22 μg/L. Najdaljši čas do največje koncentracije je bil 1,3 ure in ni bil odvisen od danega odmerka. Vendar je bil razpolovni čas eliminacije odvisen od uporabljenega odmerka. Čas do največje koncentracije metabolita WH-018 N-(5-hidroksipentila) je bil 2 uri, metabolit pa je bilo mogoče zaznati tudi po 24 urah. Leta 2013 je Hutter poročal o prvi farmakokinetični študiji AM-2201 na ljudeh, ki je temeljila na enkratnem vnosu snovi v odmerku 0,07 mg/kg. V njihovi študiji se je koncentracija zdravila AM-2201 v plazmi v 1,5-125 urah po zaužitju zmanjšala na 0,6 do <0,02 μg/L (LOQ). V serumu so identificirali le 4 metabolite: JWH-018 N-pentanojska kislina, JWH-018 N-(5-hidroksipentil), AM-2201 6'-hidroksindol in AM-2201 N-(4-hidroksipentil). Pomembno je poudariti, da so serumske koncentracije N-pentanojske kisline JWH-018 v vseh vzorcih presegle koncentracije AM-2201. Največje koncentracije JWH-018 N-(5-hidroksipentil) in JWH-018 N-pentanojske kisline so bile zabeležene po 1,5 oziroma 4,1 urah od vnosa snovi. JWH-018 N-pentanojsko kislino je bilo mogoče zaznati do 57 ur po zaužitju. Različni kazalniki pri podganah in ljudeh so domnevno posledica medvrstnih razlik in razlik v načinih dajanja. Tako je bila po peroralnem dajanju AM-2201 presnova v prebavilih pomembnejša kot po sc-poti, ki je način, kako zaobiti to presnovno pot. Koncentracija AM-2201 v krvi pri ljudeh ni presegla 5 μg/L.
Podatki o farmakodinamiki snovi in vivo še niso bili razkriti. Znano pa je, da ima visoko afiniteto do kanabinoidnih receptorjev prvega tipa, izraženo kot IC50 (zasedenost 50 % receptorjev) - 1,0 nM, in do kanabinoidnih receptorjev drugega tipa - 2,6 nM, v primerjavi z afiniteto do delta-9 tetrahidrokanabinola (THC) - 40,7 nM za CB1- in 36,4 nM za CB2-receptorje. Poleg tega je v študijah in vitro z analizo vezave [35S] gvanozin-5'-O-(3-tio)-trifosfata ([35S]GTPγS) 50-odstotna učinkovita koncentracija (EC50) določena na 0,24 nM s popolnimi agonističnimi lastnostmi snovi glede receptorjev. Na podlagi teh podatkov in kliničnih opažanj je mogoče domnevati, da ima AM-2201 značilne učinke agonistov CB1. Ti učinki lahko vključujejo sedacijo, kognitivne motnje, tahikardijo, posturalno hipotenzijo, suha usta, ataksijo, imunosupresijo in psihotropne učinke. Izrazita razlika v primerjavi s THC je tvorba potencialno farmakološko aktivnih metabolitov pri AM-2201. Pri THC je znano, da ima psihoaktivne lastnosti le eden od glavnih metabolitov, ki pa ohrani afiniteto za vezavo na kanabinoidne receptorje (11-OH-THC: Ki pri receptorju CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Nekaj metabolitov AM-2201 ohrani visoko afiniteto vezave na receptor CB1 z relativno oceno vezave AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentil) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butil). Glukoronidirani metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentil) ohrani afiniteto do receptorja CB1 in delovanje kot nevtralni antagonist (Ki: 922 nM). Ni podatkov o tem, ali lahko ta metabolit antagonizira farmakološke učinke JWH-018 in vivo ali se na mestu delovanja tvorijo zadostne koncentracije.
Klinični učinki, odmerki in toksičnost zdravila АМ-2201.
Uporaba snovi pri osebah z duševnimi boleznimi je strogo prepovedana. Kar zadeva morebitno zasvojenost, se duševna odvisnost od snovi pojavi izključno pri dolgotrajni ponavljajoči se uporabi. Obstajajo podatki o možnosti pojava odtegnitvenega sindroma, za katerega so značilni izkrivljeno razpoloženje, tresenje okončin, povečana tesnoba, subdepresivno stanje, spontano povečanje srčnega utripa in napadi panike, navedeni simptomi pa se izravnajo v 2-3 mesecih abstinence brez farmakološkega zdravljenja.Sama snov ima videz bele kristalinične trdne snovi (v čisti obliki), topne v etanolu (5 mg/ml). Ima molekulsko formulo C24H22FNO, molekulsko maso 359,43 g/mol, tališče 93,7 °C. Temperatura vrelišča snovi ni določena. Sintezo АМ-2201 sta leta 2001 prvič opisala Alexandros Makriyannis in Hongfeng Deng. Začne se z raztopino 1-H indola v etilnem etru ocetne kisline, doda se raztopina metil magnezijevega bromida v etilnem etru ocetne kisline. Nato se doda naftalen-1-karbonil klorid (pripravljen iz naftalen-1-karboksilne kisline in tionil klorida), na koncu pa se doda še vodna raztopina amonijevega klorida. Nato se dobljeni filtrat 1H-indol-3-il(naftalen-1-il)metanona spere in rekristalizira. Ta produkt se doda suspenziji natrijevega hidrida v dimetilformamidu (DMF), nato pa se doda 5-bromopentilacetat za N-alkiliranje. Po odcepitvi acetata z raztopino kalijevega hidroksida v metanolu se izvede fluorizacija pentilne stranske verige z dietilaminosulfur trifluoridom (DAST) in diklorometanom.
Farmakokinetika in farmakodinamika АМ-2201.
AМ-2201 se presnavlja z različnimi encimi iz družine CYP450. V študijah na človeških jetrnih mikrosomih (HLM) in rekombinantnih človeških beljakovinah je bilo ugotovljeno, da sta CYP2C9 in CYP1A2 glavna encima, ki sodelujeta pri oksidaciji АМ-2201, medtem ko imajo CYP2C19, 2D6, 2E1 in 3A4 na tej stopnji presnove zanemarljivo vlogo. Poleg presnovnih reakcij se AM-2201 encimsko defluorinira, pri čemer naj bi bil prisoten citokrom R450 2Е1. Ugotovljeno je bilo tudi, da CYP1A2, 2C9 in 2C19 posredujejo pri oksidativni defluorinaciji. V študijah in vitro in in vivo je bila razkrita razlika med JWH-018 in A-2201. Tako se N-(4OH-pentil) JWH-018 tvori izključno po absorpciji JWH-018, zato se lahko uporablja kot diagnostični označevalec za razlikovanje med absorpcijo JWH-018 in A-2201. Glavni metaboliti vključujejo: AM-2201 N-(4-OH-pentil), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentanojska kislina, JWH-073 N-(4- OH-butil) in JWH-073 butanojska kislina. Konjugacijo z glukuronsko kislino izvajajo različne UDP-glukuronoziltranseferaze, večinoma jetrne (UGT1A1, UGT1A9 in UGT2B7) in encimi, vključno z: JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentanojsko kislino, JWH-073 N-(4-OH-butil) in JWH-073 butanojsko kislino.
Kar zadeva farmakološke konstante, je po dajanju 5 mg АМ-2201 najvišja koncentracija v serumu z indikatorjem 0,56 n/ml zaznana po 1 uri in 35 minutah ter je v serumu zaznavna še naslednjih pet dni (z mejo zaznavnosti 0,8 pg/ml). To dejstvo kaže na večdnevno razpolovno dobo. V študijah Carliera o presnovi AM-2201 na podganah so določili časovno-koncentracijske profile v plazmi, ki so bili pomembno odvisni od odmerka in časa, medtem ko se je koncentracija z večanjem odmerka linearno povečevala. Tako je bila po dajanju AM-2201 v odmerku 0,3 mg/kg koncentracija bistveno višja kot po dajanju 0,1 mg/kg, v plazmi pa ga je bilo mogoče zaznati tudi po 4 urah z indikatorjem 3,22 μg/L. Najdaljši čas do največje koncentracije je bil 1,3 ure in ni bil odvisen od danega odmerka. Vendar je bil razpolovni čas eliminacije odvisen od uporabljenega odmerka. Čas do največje koncentracije metabolita WH-018 N-(5-hidroksipentila) je bil 2 uri, metabolit pa je bilo mogoče zaznati tudi po 24 urah. Leta 2013 je Hutter poročal o prvi farmakokinetični študiji AM-2201 na ljudeh, ki je temeljila na enkratnem vnosu snovi v odmerku 0,07 mg/kg. V njihovi študiji se je koncentracija zdravila AM-2201 v plazmi v 1,5-125 urah po zaužitju zmanjšala na 0,6 do <0,02 μg/L (LOQ). V serumu so identificirali le 4 metabolite: JWH-018 N-pentanojska kislina, JWH-018 N-(5-hidroksipentil), AM-2201 6'-hidroksindol in AM-2201 N-(4-hidroksipentil). Pomembno je poudariti, da so serumske koncentracije N-pentanojske kisline JWH-018 v vseh vzorcih presegle koncentracije AM-2201. Največje koncentracije JWH-018 N-(5-hidroksipentil) in JWH-018 N-pentanojske kisline so bile zabeležene po 1,5 oziroma 4,1 urah od vnosa snovi. JWH-018 N-pentanojsko kislino je bilo mogoče zaznati do 57 ur po zaužitju. Različni kazalniki pri podganah in ljudeh so domnevno posledica medvrstnih razlik in razlik v načinih dajanja. Tako je bila po peroralnem dajanju AM-2201 presnova v prebavilih pomembnejša kot po sc-poti, ki je način, kako zaobiti to presnovno pot. Koncentracija AM-2201 v krvi pri ljudeh ni presegla 5 μg/L.
Podatki o farmakodinamiki snovi in vivo še niso bili razkriti. Znano pa je, da ima visoko afiniteto do kanabinoidnih receptorjev prvega tipa, izraženo kot IC50 (zasedenost 50 % receptorjev) - 1,0 nM, in do kanabinoidnih receptorjev drugega tipa - 2,6 nM, v primerjavi z afiniteto do delta-9 tetrahidrokanabinola (THC) - 40,7 nM za CB1- in 36,4 nM za CB2-receptorje. Poleg tega je v študijah in vitro z analizo vezave [35S] gvanozin-5'-O-(3-tio)-trifosfata ([35S]GTPγS) 50-odstotna učinkovita koncentracija (EC50) določena na 0,24 nM s popolnimi agonističnimi lastnostmi snovi glede receptorjev. Na podlagi teh podatkov in kliničnih opažanj je mogoče domnevati, da ima AM-2201 značilne učinke agonistov CB1. Ti učinki lahko vključujejo sedacijo, kognitivne motnje, tahikardijo, posturalno hipotenzijo, suha usta, ataksijo, imunosupresijo in psihotropne učinke. Izrazita razlika v primerjavi s THC je tvorba potencialno farmakološko aktivnih metabolitov pri AM-2201. Pri THC je znano, da ima psihoaktivne lastnosti le eden od glavnih metabolitov, ki pa ohrani afiniteto za vezavo na kanabinoidne receptorje (11-OH-THC: Ki pri receptorju CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Nekaj metabolitov AM-2201 ohrani visoko afiniteto vezave na receptor CB1 z relativno oceno vezave AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentil) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butil). Glukoronidirani metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentil) ohrani afiniteto do receptorja CB1 in delovanje kot nevtralni antagonist (Ki: 922 nM). Ni podatkov o tem, ali lahko ta metabolit antagonizira farmakološke učinke JWH-018 in vivo ali se na mestu delovanja tvorijo zadostne koncentracije.
Klinični učinki, odmerki in toksičnost zdravila АМ-2201.
Deleži АМ-2201 v različnih "zeliščnih mešanicah" so heterogeni in se lahko gibljejo (glede na različne vire) od 1 do 300 mg/g. Povprečni kazalnik se giblje v mejah 30 mg/g. Glede na to, da je najpogostejši način uživanja AŽ-2201 kajenje, je ugotavljanje natančnih odmerkov v mešanici nemogoče. Vendar je z analizo podatkov iz raziskav mogoče narediti razvrstitev odmerkov čiste snovi glede na odstotek THC in CBD v snovi. Tako je začetni minimalni odmerek (vključno s podatki do EMCDDA) zdravila АМ-2201, ki je povezan s pomembnimi in zaznavnimi kliničnimi učinki, 3-4 μg/kg. Srednji odmerki so od 8 do 17 μg/kg. Vsak odmerek, ki presega 20 μg/kg, je velik in velja, da pomeni največje tveganje za pojav izrazitih neželenih učinkov. Glede na potencialno visoko tveganje za razvoj neželenih učinkov se uporaba zdravila AM-2201 v velikih odmerkih zaradi izgube nadzora nad telesnim in duševnim stanjem ne priporoča. Pri dajanju z vdihavanjem se učinki pojavijo v 5 minutah, vrhunec učinkov pa je pri 30-50 minutah. Učinki lahko trajajo 60-180 minut, obdobje po učinku pa traja do 5 ur, odvisno od odmerka.
Pozitivni zaželeni učinki snovi vključujejo povsem enake učinke, ki se pojavijo zaradi uporabe THC: evforijo, zmerno sproščenost, veselo vedenje, nekatere iluzije itd. Vendar ima glede na dejstvo, da je AM-2201 sintetični kanabinoid (in zaradi svoje farmakodinamične specifičnosti), izrazitejše neželene učinke, ki vključujejo: nihanje (tresoča hoja), motnje koordinacije, zvišan krvni tlak (ali izrazito znižanje) in pulz, afazija, krči, agresivno vedenje, počasni gibi, rdečina očesne veznice, halucinacije, zaspanost, sopor ali koma, tresenje vek, krvavitev iz dlesni, mydriaza, dezorientacija, tesnoba in paranoja, depresija (v pookupacijskih učinkih), sindrom depersonalizacije/derealizacije se pojavi redko. Tudi negativni učinki vključujejo tahikardijo, agitacijo, halucinacije, hipertenzijo, rahlo povečanje glukoze v krvi, hipokaliemijo, bruhanje, bolečine v prsih, konvulzije, mioklonijo, hudo tesnobo, ki vodi v napade panike, in akutno psihozo.
Toksičnost AM-2201 so preučevali le na primarnih nevronskih celicah prednjega možgana in ugotovili, da je citotoksičnost odvisna od koncentracije. Med predhodno inkubacijo s selektivnim antagonistom CB1 je bila citotoksičnost AM-2201 (30 μM) oslabljena, kar kaže na pomembno vlogo receptorjev CB1 pri indukciji citotoksičnosti te linije celic in ne pri drugih mehanizmih. Poleg tega citotoksičnost zdravila АМ-2201 poteka prek apoptoze in jo posredujejo kaspaze, kar kaže na močan nevrotoksični učinek. Zaradi lipofilne narave te snovi ni mogoče izključiti, da se višje koncentracije pojavijo v globokih predelih (zaradi učinka kopičenja) ali v epitelnih celicah prebavnega trakta (ki so neposredno izpostavljene dimu ali čisti snovi). Nevrotoksičnost AM-2201 dokazuje dejstvo, da se endokanabinoidni sistem v razvijajočem se osrednjem živčevju oblikuje že od trenutka spočetja, in tudi dejstvo, da kanabimimetik -55,212-2, ki posega v endokanabinoidni sistem, pri potomcih povzroča anencefalijo in nevrovedenjske motnje. Glede na fizikalno-kemijske lastnosti snovi je mogoče tudi domnevati, da lahko prek placente prehaja v tkiva ploda. Najpogostejši klinični odtegnitveni simptomi so: tesnoba, nestabilno razpoloženje, izbruhi joka, občutek notranje praznine, kratka sapa, hiperakusija, somatske bolečine, hiperventilacija, intenzivno potenje, motorični in notranji nemir, nespečnost, kašelj, motena koncentracija.
Pozitivni zaželeni učinki snovi vključujejo povsem enake učinke, ki se pojavijo zaradi uporabe THC: evforijo, zmerno sproščenost, veselo vedenje, nekatere iluzije itd. Vendar ima glede na dejstvo, da je AM-2201 sintetični kanabinoid (in zaradi svoje farmakodinamične specifičnosti), izrazitejše neželene učinke, ki vključujejo: nihanje (tresoča hoja), motnje koordinacije, zvišan krvni tlak (ali izrazito znižanje) in pulz, afazija, krči, agresivno vedenje, počasni gibi, rdečina očesne veznice, halucinacije, zaspanost, sopor ali koma, tresenje vek, krvavitev iz dlesni, mydriaza, dezorientacija, tesnoba in paranoja, depresija (v pookupacijskih učinkih), sindrom depersonalizacije/derealizacije se pojavi redko. Tudi negativni učinki vključujejo tahikardijo, agitacijo, halucinacije, hipertenzijo, rahlo povečanje glukoze v krvi, hipokaliemijo, bruhanje, bolečine v prsih, konvulzije, mioklonijo, hudo tesnobo, ki vodi v napade panike, in akutno psihozo.
Toksičnost AM-2201 so preučevali le na primarnih nevronskih celicah prednjega možgana in ugotovili, da je citotoksičnost odvisna od koncentracije. Med predhodno inkubacijo s selektivnim antagonistom CB1 je bila citotoksičnost AM-2201 (30 μM) oslabljena, kar kaže na pomembno vlogo receptorjev CB1 pri indukciji citotoksičnosti te linije celic in ne pri drugih mehanizmih. Poleg tega citotoksičnost zdravila АМ-2201 poteka prek apoptoze in jo posredujejo kaspaze, kar kaže na močan nevrotoksični učinek. Zaradi lipofilne narave te snovi ni mogoče izključiti, da se višje koncentracije pojavijo v globokih predelih (zaradi učinka kopičenja) ali v epitelnih celicah prebavnega trakta (ki so neposredno izpostavljene dimu ali čisti snovi). Nevrotoksičnost AM-2201 dokazuje dejstvo, da se endokanabinoidni sistem v razvijajočem se osrednjem živčevju oblikuje že od trenutka spočetja, in tudi dejstvo, da kanabimimetik -55,212-2, ki posega v endokanabinoidni sistem, pri potomcih povzroča anencefalijo in nevrovedenjske motnje. Glede na fizikalno-kemijske lastnosti snovi je mogoče tudi domnevati, da lahko prek placente prehaja v tkiva ploda. Najpogostejši klinični odtegnitveni simptomi so: tesnoba, nestabilno razpoloženje, izbruhi joka, občutek notranje praznine, kratka sapa, hiperakusija, somatske bolečine, hiperventilacija, intenzivno potenje, motorični in notranji nemir, nespečnost, kašelj, motena koncentracija.
Last edited by a moderator: