Rád by som vašej pozornosti predstavil kurióznu analýzu syntézy amfetamínu, ktorá, žiaľ, nemá veľké praktické využitie, zatiaľ čo všetky prínosy sú vyjadrené vo výskumnom záujme. Začínajúci chemici môžu jasne vidieť rozmanitosť variantov syntézy amfetamínu. Zároveň si skúsenejší chemici môžu osvojiť moderné chirálne selektívne alebo enzýmové syntézy, pričom sa môžu oprieť o obrovské množstvo patentových odkazov.
Molekula amfetamínu je pomerne jednoduchá a existuje množstvo spôsobov jej výroby. Od roku 1900 až po súčasnosť vynašlo mnoho odborníkov na chémiu rôzne prístupy k syntéze. V dávnych časoch boli jednoduché syntézy amfetamínu bežné v podzemných a domácich laboratóriách a v súčasnosti tiež. Prekurzory pre takéto metódy sú väčšinou 1-fenyl-2-nitropropén (P2NP) a fenylacetón (P2P). S vývojom chémie sa techniky stali prepracovanejšími, najprv na výrobu esenciálnejšieho dextroamfetamínu, molekuly, v ktorej je farmakologická aktivita silnejšia. Stručne povedané, moderné enzýmové biotransformácie prekurzorov majú viac vedecký ako pragmatický význam.
Molekula amfetamínu je pomerne jednoduchá a existuje množstvo spôsobov jej výroby. Od roku 1900 až po súčasnosť vynašlo mnoho odborníkov na chémiu rôzne prístupy k syntéze. V dávnych časoch boli jednoduché syntézy amfetamínu bežné v podzemných a domácich laboratóriách a v súčasnosti tiež. Prekurzory pre takéto metódy sú väčšinou 1-fenyl-2-nitropropén (P2NP) a fenylacetón (P2P). S vývojom chémie sa techniky stali prepracovanejšími, najprv na výrobu esenciálnejšieho dextroamfetamínu, molekuly, v ktorej je farmakologická aktivita silnejšia. Stručne povedané, moderné enzýmové biotransformácie prekurzorov majú viac vedecký ako pragmatický význam.
Typická organická transformácia na začiatku rokov 1900 - 1950.
V ranej syntéze amfetamínu, ktorá sa týkala literatúry z roku 1900, prevládali klasické organické transformácie (schéma 5). Nasledovali reakcie ako Friedelova-Craftsova reakcia [105,], Ritterova reakcia [102], Leuckartova redukčná aminácia [106, 97, 76, 71], nitro-aldolová dehydratačná reakcia, nazývaná aj Henryho reakcia [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] a reakcie preskupenia, ktoré sa stali známymi ako Hofmannovo preskupenie [105, 116], Curtiusovo preskupenie [118, 110, 80], Schmidtovo preskupenie [80], Lossenovo preskupenie [118], Beckmannovo preskupenie [111] a Wolffovo preskupenie [109], boli účinnými cestami k syntéze amfetamínu. Zlúčenina bez amínov, kyselina a-metylbenzyloctová, bola vytvorená s tvorbou väzby S-S prostredníctvom enolátu karbanínu kondenzovaného s vhodným alkylhalidom. Tieto kondenzácie, ktoré sa tradične označovali ako syntéza acetooctového esteru [105, 118] a syntéza malónového esteru [91], sa neskôr začali nazývať ako prípady Claisenovej kondenzácie. V prípade fenylacetonitrilu (benzylnitrilu) [107] sa centrálna kyslosť metylénových vodíkov medzi nitrilom a aromatickým kruhom využíva na elimináciu a tvorbu karboaniontov pred alkylhalidovou reakciou.
Organická transformácia na začiatku rokov 1950 - 1985.
Ak sa posunieme ďalej na časovej osi, z obdobia, v ktorom prevládali tradičné organické transformácie (1900 - 1950), prejdeme do obdobia amfetamínovej syntézy, v ktorom sa rozšíril záujem o redukcie rozpustených kovov a prvé chirálne formácie. V tomto časovom intervale (1950 - 1985) boli zvýraznené katalytické redukcie, redukcie rozpustenými kovmi a redukcia hydridmi kovov smerujúce k amfetamínu. Práve v tomto období sa na syntézu amfetamínu zapojil chirálny doplnok k Friedelovej-Craftsovej reakcii [55]. Aminácia dvojitej väzby sa zlepšila použitím dietylfosforamidátu [58] a merkuráciou acetonitrilu [69], ktoré vedú k amfetamínu. Chirálna syntéza amfetamínu sa dosiahla reduktívnou amináciou s (R)-1-fenyletanamínom na Schiffovej báze fenyl-2-propanónu, po ktorej nasledovala diasteroizomerická separácia [64]. Potom boli publikované dve chirálne syntézy amfetamínu, ktoré vychádzali z D-fenylalanínu [84a, 84b] (1977, 1978).
Zhrnutie.
Autori zhrnuli syntetické transformácie publikované v období rokov 1900 - 2009 čo najpresnejšie, s dôrazom na roky 1985 - 2009. Úplné grafické prekurzory/referencie na amfetamínový kolotoč sú znázornené na schéme 6 a sú vytvorené pre kriminalistov ako kompletná mapa amfetamínových spôsobov a literatúry. Tieto jednotlivé reakcie sú rozčlenené, rozšírené a znázornené s pridaným názvoslovím v doplnkovom materiáli.
Úvahy o nechirálnych syntézach amfetamínu v rokoch 1985 - 2009.
Nechirálne syntézy amfetamínov (schéma 3, cesty 3A-N) sa buď objavili v literatúre; 1985-2009. Tieto typy sú uvedené v schéme 3 a predstavujú 25 jednotlivých citácií. Tak ako sa to týka vyššie opísaných chirálnych ciest, aj chémia typu Mitsunobuovej reakcie sa prevádzkovala 3 rôznymi nechirálnymi spôsobmi, pričom každý z nich začína od racemického 1-fenylpropán-2-olu [13, 17, 28; cesta 3A a 3D]. V tomto období boli najvyhľadávanejšími metódami nitrostyrénové achirálne redukcie na amfetamín [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; cesta 3B]. Tieto citácie sú prvé počas tvorby farmaceutických analógov / výskumu. Orgánovo-metalické (Grignardove alebo lítiové alkylačné) reakcie sa používali pri rôznych alkylačných reakciách na amfetamín [15, 31, 52; cesta 3C, 3G a 3N]. Tieto metódy zahŕňajú Grignardovo otváranie fosforylovaného aziridínu (nukleofilné otváranie N-fosforylovaných aziridínov) [31; cesta 3G], reakciu s elektrónovo deficitným oximom (elektrofilná amácia Grignardovho činidla) [15; cesta 3C] a reakciu lítnej alkylácie a-amino karbanínového ekvivalentu [52; cesta 3N]. Bázou katalyzovaná hydroaminizačná reakcia má vplyv na amináciu allylbenzénu [27; cesta 3E]. Táto reakcia je príbuzná v prekurzore a produkte, má však odlišný mechanizmus ako fosforamidomerkurácia-demerkurácia allylbenzénu na amfetamín z roku 1982 [58; cesta 6U]. Na hydroamináciu 1-fenyl-1-propynu na amfetamín sa použila komerčne dostupná a-aminodifenylmetánová amácia, ktorá funguje ako ekvivalent amoniaku [26; cesta 3F]. V literatúre sa objavilo niekoľko citácií na reduktívnu amináciu P2P na amfetamín [32, 22, 40; cesta 3H]. Typickou syntézou malónových esterov sa získala kyselina 2-metyl-3-fenylpropánová [37; cesta 3I], ktorá sa potom Curtiovou prestavbou/hydrolýzou transformovala na amfetamín [37]. Na vytvorenie komplementu P2P sa použila zodpovedajúca reakcia, a to Claisenova/Dieckmannova kondenzácia s využitím analógu benzylnitrilu [45; cesta 3K]. Tento analóg sa transformoval na oxim, po ktorom nasledovala redukcia a de-sulfurácia pomocou sodíka/etanolu na amfetamín [45; cesta 3K]. Okrem toho sa O-metoxy-oxím P2P redukoval pomocou Red-Al® , čím sa získal amfetamín s menším výťažkom [48; cesta 3M].
Diskusia o enzýmovej, fotoindukovanej a chemickej manipulácii izomérov amfetamínu: 1985 - 2009.
Záujem o biotransformácie sa zvýšil, dôkaz koncepcie a patentové prihlášky v rokoch 1985 - 2009. V schéme 4 sú znázornené citácie v rámci tejto témy týkajúce sa izomérov amfetamínu. Ako východiskové línie k enzymatickej syntéze amfetamínu sa použil fenyl-2-propanón [14, 43; cesta 4A] aj nitrostyrén, (E)-1-(2-nitroprop-1-enyl)benzén [39,48; cesta 4C]. Inak boli oznámené alebo patentované biotransformácie racemického amfetamínu vedúce k vylúčeniu alebo zvýšeniu jedného izoméru (zvýšené ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; cesta 4B]. A naopak, jedna citácia [2; cesta 4D] opisuje fotochemicky indukovanú - radikálmi sprostredkovanú racemizáciu jedného izoméru amfetamínu na racemickú zmes. Typické metódy chirálnej separácie založené na chirálnych organických soliach boli uvedené v časovom rámci rokov 1900 - 2009 s použitím D-(-)-kyseliny vínnej [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], benzoyl-d-kyseliny vínnej [38], di-p-toluoyl-d-kyseliny vínnej [38], (S)-2-naftylglykolovej kyseliny [66], a-aminokyselín [78] a optického 10-kamforsulfonylchloridu [37].
Diskusia o stereoselektívnych syntézach amfetamínu v rokoch 1985 - 2009.
V schéme 2 sú znázornené cesty 2A-2Q, ktoré predstavujú množstvo stereoselektívnych prístupov k amfetamínu publikovaných v rokoch 1985-2009. Odkazy sme usporiadali v opačnom chronologickom poradí - v smere hodinových ručičiek [#] v rámci tohto kolieska ilustrovaných reakčných ciest. Na začiatok našej diskusie berieme Schiffovu bázu (1-fenylpropán-2-imín, cesta 2A) ako chirálny prístup k amfetamínu [1, 36, 51, 54]. Tento prístup bol uľahčený vylepšeniami chirálnych organokovových ligandov s prechodnými kovmi s cieľom uskutočniť chirálne katalytické redukcie [1, 36, 51, 54, cesta 2A]. Podobným spôsobom sa dosiahla stereoselektívna redukcia nitrostyrénov [(E)-(2-nitroprop-1-enyl)benzén] pomocou chirálnych organokovových ligandov s ruténiom a ródiom [18, 20, 41; cesta 2F]. Úplne iný prístup zvolili Talluri, S. a kol.; [trasy 2B-E], kde iniciovali amfetamínovú cestu z 1-fenylpropanalu [5, trasa 2E].
Začínajúc týmto jednouhlíkatým rozšíreným aldehydom namiesto klasického 2-fenylacetaldehydu [17, 49; cesta 2K] alebo benzaldehydu [47, 80, 89, 92, 95, 110; cesta 5Z, tiež implicitne v 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; cesta 5A] prekurzora, títo chemici uskutočnili chirálnu oxyalkyláciu s nitrozobenzénom na (R)-3-fenylpropán-1,2-diol [5, cesta 2C-2D]. Uzavretie kruhu za asistencie tozylchloridu viedlo k epoxidu, 2-benzyloxiránu [5, cesta 2B]. Redukčným otvorením epoxidového kruhu vznikol alkohol, (S)-1-fenylpropán-2-ol; [pozri štruktúru v ceste 2I]. Potom nasledovala výmena alkoholovej časti za azidovú. Poslednou fázou bola katalytická (PtO2) redukcia na amfetamín [5]. Hoci je proces k amfetamínu zdĺhavý, jeho potenciálny význam pre forenzných chemikov spočíva v tom, že každý medziprodukt je potenciálnym východiskovým prekurzorom pre chirálnu syntézu amfetamínu. S alkohol-azidovou výmenou v predchádzajúcej ceste úzko súvisia varianty dosiahnuté výmenami typu Mitusnobuovej reakcie z (R)-1-fenylpropán-2-olu na (S)-1-fenylpropán-2-NX, pri ktorých je inverzia konfigurácie úplná k amínovému komplementu [8, 14, 19, 5, 34; cesta 2I a cesta 2P]. Chirálne predchodcovia, ako napríklad fenylpropanolamín [11, 23, 29, 40, 53; cesta 2H] a fenylalanín [33, 25, 6, 9, 44; cesta 2O a cesta 2G], boli ľahkým cieľom prekurzorov pre stereoselektívnu syntézu amfetamínu. Spôsoby z fenylalanínu sú odrodami pôvodného článku J. W. Wilsona z roku 1977 [84; cesta 6BB] s použitím iných činidiel na redukciu karboxylovej kyseliny, zámenu alkoholu za halogenid, redukciu alkylhalogenidu a deprotektáciu BOC. V prípade aplikácie fenylpropanolamínu ako prekurzora sa v staršej literatúre [40,53, cesta 6P] využíva medziprodukt chloro-pseudonorefedrín, ktorý sa najčastejšie vyskytuje v podzemných laboratóriách, napriek tomu sa podľa novších údajov [11, 23, cesta 6P] využíva anhydrid kyseliny octovej na získanie esteru na katalytickú redukčnú elimináciu OH skupiny na amfetamín. Kreatívny chirálny skelet bol použitý na zavedenie stereoselektivity na začiatku syntézy amfetamínu [17, 49, 21; trasy 2M, 2N a 2K]. Tieto svojrázne prístupy sa začínajú achirálnymi, mimo zoznamu prekurzorov, benzylbromidom [21, cesta 1N] alebo 2-fenylacetaldehydom [17, 49, cesta 2K]. Stereoselektivita sa zavádza a kontroluje jednoduchšími komerčne dostupnými chirálnymi riaditeľmi. Stereoselektivita sa zavádza a kontroluje jednoduchšími komerčne dostupnými chirálnymi látkami. Pozoruhodné je, že Hofmannovo preskupenie, ktoré zachováva stereoselektivitu, bolo použité na konci cesty 2M [21] s moderným využitím hypervalentného jódu [21]. Iné staršie - "klasické syntézové" vylepšenie sa vyprofilovalo pri Friedelovej-Craftsovej alkylácii benzénu pomocou chirálneho (s)-2-(2,2,2-trifluóroacetamido)propanoylchloridu [55, cesta 2Q].
Začínajúc týmto jednouhlíkatým rozšíreným aldehydom namiesto klasického 2-fenylacetaldehydu [17, 49; cesta 2K] alebo benzaldehydu [47, 80, 89, 92, 95, 110; cesta 5Z, tiež implicitne v 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; cesta 5A] prekurzora, títo chemici uskutočnili chirálnu oxyalkyláciu s nitrozobenzénom na (R)-3-fenylpropán-1,2-diol [5, cesta 2C-2D]. Uzavretie kruhu za asistencie tozylchloridu viedlo k epoxidu, 2-benzyloxiránu [5, cesta 2B]. Redukčným otvorením epoxidového kruhu vznikol alkohol, (S)-1-fenylpropán-2-ol; [pozri štruktúru v ceste 2I]. Potom nasledovala výmena alkoholovej časti za azidovú. Poslednou fázou bola katalytická (PtO2) redukcia na amfetamín [5]. Hoci je proces k amfetamínu zdĺhavý, jeho potenciálny význam pre forenzných chemikov spočíva v tom, že každý medziprodukt je potenciálnym východiskovým prekurzorom pre chirálnu syntézu amfetamínu. S alkohol-azidovou výmenou v predchádzajúcej ceste úzko súvisia varianty dosiahnuté výmenami typu Mitusnobuovej reakcie z (R)-1-fenylpropán-2-olu na (S)-1-fenylpropán-2-NX, pri ktorých je inverzia konfigurácie úplná k amínovému komplementu [8, 14, 19, 5, 34; cesta 2I a cesta 2P]. Chirálne predchodcovia, ako napríklad fenylpropanolamín [11, 23, 29, 40, 53; cesta 2H] a fenylalanín [33, 25, 6, 9, 44; cesta 2O a cesta 2G], boli ľahkým cieľom prekurzorov pre stereoselektívnu syntézu amfetamínu. Spôsoby z fenylalanínu sú odrodami pôvodného článku J. W. Wilsona z roku 1977 [84; cesta 6BB] s použitím iných činidiel na redukciu karboxylovej kyseliny, zámenu alkoholu za halogenid, redukciu alkylhalogenidu a deprotektáciu BOC. V prípade aplikácie fenylpropanolamínu ako prekurzora sa v staršej literatúre [40,53, cesta 6P] využíva medziprodukt chloro-pseudonorefedrín, ktorý sa najčastejšie vyskytuje v podzemných laboratóriách, napriek tomu sa podľa novších údajov [11, 23, cesta 6P] využíva anhydrid kyseliny octovej na získanie esteru na katalytickú redukčnú elimináciu OH skupiny na amfetamín. Kreatívny chirálny skelet bol použitý na zavedenie stereoselektivity na začiatku syntézy amfetamínu [17, 49, 21; trasy 2M, 2N a 2K]. Tieto svojrázne prístupy sa začínajú achirálnymi, mimo zoznamu prekurzorov, benzylbromidom [21, cesta 1N] alebo 2-fenylacetaldehydom [17, 49, cesta 2K]. Stereoselektivita sa zavádza a kontroluje jednoduchšími komerčne dostupnými chirálnymi riaditeľmi. Stereoselektivita sa zavádza a kontroluje jednoduchšími komerčne dostupnými chirálnymi látkami. Pozoruhodné je, že Hofmannovo preskupenie, ktoré zachováva stereoselektivitu, bolo použité na konci cesty 2M [21] s moderným využitím hypervalentného jódu [21]. Iné staršie - "klasické syntézové" vylepšenie sa vyprofilovalo pri Friedelovej-Craftsovej alkylácii benzénu pomocou chirálneho (s)-2-(2,2,2-trifluóroacetamido)propanoylchloridu [55, cesta 2Q].
ZDROJ NA STIAHNUTIE
Last edited by a moderator: