Úvod
V tejto téme chcem predstaviť syntézu 4-fluóramfetamínu (4-FA). Charakteristickou črtou tejto syntézy je, že takmer nevyužíva prekurzory zakázané INCB (Medzinárodný úrad pre kontrolu omamných látok ). Nitroetán si môžete syntetizovať sami (pozri odkazy). Tu je celková syntéza zo 4-chlórbenzaldehydu, ale môžete si zjednodušiť cestu kúpou 4-fluórbenzaldehydu.
4-fluóramfetamín je subjektívne veľmi podobný amfetamínu, ale s určitým vplyvom na uvoľňovanie serotonínu, vďaka čomu majú účinky pravdepodobne nádych účinku podobného MDMA. Údaje o interakciách s receptormi naznačujú, že racemický p-fluóramfetamín je o 2/3 účinnejší ako d-amfetamín, čo pravdepodobne naznačuje, že racemické verzie oboch drog sú takmer ekvipotentné. Zdá sa, že ide o zaujímavý analóg amfetamínu na použitie ako stimulant, a pravdepodobne ním je aj zatiaľ netestovaný 4-fluórmetamfetamín. Syntéza 2-fluóramfetamínu prebieha podobne. Má výraznejší stimulačný účinok ako 4-FA, u ktorého prevládajú účinky MDMA. 2-fluóramfetamín je dobrou alternatívou amfetamínu, len je potrebné trochu vyššie dávkovanie. Tieto látky nie sú zahrnuté v zoznamoch zakázaných látok dohovoru INCB, ale podľa mnohých miestnych zákonov sú analógmi alebo derivátmi.
4-fluóramfetamín je subjektívne veľmi podobný amfetamínu, ale s určitým vplyvom na uvoľňovanie serotonínu, vďaka čomu majú účinky pravdepodobne nádych účinku podobného MDMA. Údaje o interakciách s receptormi naznačujú, že racemický p-fluóramfetamín je o 2/3 účinnejší ako d-amfetamín, čo pravdepodobne naznačuje, že racemické verzie oboch drog sú takmer ekvipotentné. Zdá sa, že ide o zaujímavý analóg amfetamínu na použitie ako stimulant, a pravdepodobne ním je aj zatiaľ netestovaný 4-fluórmetamfetamín. Syntéza 2-fluóramfetamínu prebieha podobne. Má výraznejší stimulačný účinok ako 4-FA, u ktorého prevládajú účinky MDMA. 2-fluóramfetamín je dobrou alternatívou amfetamínu, len je potrebné trochu vyššie dávkovanie. Tieto látky nie sú zahrnuté v zoznamoch zakázaných látok dohovoru INCB, ale podľa mnohých miestnych zákonov sú analógmi alebo derivátmi.
Všeobecne
Reakcia je pre takúto zlúčeninu pomerne jednoduchá, ale je tu niekoľko rozdielov. Prvým krokom je Henryho kondenzácia 4-fluórbenzaldehydu s nitroetánom, ktorá prebieha s miernym výťažkom s n-butilaminom ako katalyzátorom pod spätným chladením. Použitie etyléndiamóniumdiacetátu ako katalyzátora pri izbovej teplote vedie k minimálnemu výťažku. Výťažok je lepší, ak sa reakčná zmes pred filtráciou ochladí v mrazničke. Ďalším variantom by bolo uskutočniť reakciu v 100 ml refluxného toluénu namiesto izopropanolu a použiť Dean-Starkovu pascu na oddelenie vzniknutej vody v reakcii, ktorá by poháňala reakciu vpred. Nie je však známe, ako dobre by táto technika fungovala, výťažky sa použitím etylamínu ako katalyzátora a sušením reakčnej zmesi nad molekulovými sitami nezlepšili.
V druhom reakčnom kroku sa medziprodukt nitropropén redukuje hydridom lítno-hlinitým, ale v tomto prípade sa používa netradičný postup. Namiesto pridávania nitroalkénu do roztoku LAH sa roztok LAH pridáva po kvapkách do roztoku nitroalkénu. Týmto spôsobom sa minimalizujú vedľajšie reakcie. Prebytok LAH môže dehalogénovať atóm fluóru zo substrátu, čím sa vytvorí obyčajný amfetamín, čo nie je to, čo chceme. Použitím tejto adičnej sekvencie sa zabezpečí, aby bol vždy prebytok nitroalkénu, a nie LAH.
. Iný spôsob redukcie nitroalkénu na amfetamín je vykonať reakciu v dvoch krokoch, najprv redukovať dvojitú väzbu borohydridom sodným a potom redukovať zostávajúcu nitroskupinu na amín pomocou kyseliny zinkovej/formovej.
Musím tiež spomenúť, že 2- alebo 4-FP2NP sa dá redukovať metódou Al/Hg celkom dobre ako pri syntéze amfetamínu.
Hodnotenie obtiažnosti: 5/10
V druhom reakčnom kroku sa medziprodukt nitropropén redukuje hydridom lítno-hlinitým, ale v tomto prípade sa používa netradičný postup. Namiesto pridávania nitroalkénu do roztoku LAH sa roztok LAH pridáva po kvapkách do roztoku nitroalkénu. Týmto spôsobom sa minimalizujú vedľajšie reakcie. Prebytok LAH môže dehalogénovať atóm fluóru zo substrátu, čím sa vytvorí obyčajný amfetamín, čo nie je to, čo chceme. Použitím tejto adičnej sekvencie sa zabezpečí, aby bol vždy prebytok nitroalkénu, a nie LAH.
. Iný spôsob redukcie nitroalkénu na amfetamín je vykonať reakciu v dvoch krokoch, najprv redukovať dvojitú väzbu borohydridom sodným a potom redukovať zostávajúcu nitroskupinu na amín pomocou kyseliny zinkovej/formovej.
Musím tiež spomenúť, že 2- alebo 4-FP2NP sa dá redukovať metódou Al/Hg celkom dobre ako pri syntéze amfetamínu.
Hodnotenie obtiažnosti: 5/10
Vybavenie a sklo.
- 500 ml štvorhrdlá banka vybavená teplomerom, kotvovým miešadlom a spätným chladičom s počítadlom bublín;
- 2 l banka s okrúhlym dnom (RBF);
- Magnetické miešadlo s ohrievacou doskou;
- Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
- Laboratórne váhy (vhodné 0,01 - 500 g);
- Buchnerova banka (2 l) a lievik (alebo malý Schottov filter);
- Rotačná odparka;
- Zdroj vákua;
- 2000 ml x1; 250 ml x3; 500 ml x3; 100 x2 kadičky;
- Sklenená tyčinka;
- Prístroj na suchý plyn HCl;
- spätný chladič;
- laboratórny teplomer (50 °C až 250 °C) s adaptérom na banku;
- 1 l Erlenmeyerova banka;
- Destilačný prístroj;
- 1 L oddeľovací lievik;
- Varné triesky;
- Odmerné valce 100 a 500 ml;
Reagencie.
- 140 g, 1 mol 4-chlórbenzaldehydu;
- 58 g, 1 mol fluoridu draselného (KF);
- 5 g nitrobenzénu;
- 7,98 g tetrakis(dietylamino)fosfoniumbromidu;
- ~50 ml chlórbenzénu;
- 30 g, 0,4 mol nitroetánu;
- 20 ml izopropanolu (IPA);
- 1 ml N-butylamínu;
- ~100 ml metanolu;
- 600 ml tetrahydrofuránu (THF);
- 7,6 g, 0,2 mol Hydrid lítno-hlinitý (LAH; LiAlH4);
- ~150 ml destilovanej vody (H2O);
- 7,5 ml hydroxidu sodného 15 % aq (NaOH);
- 250 ml petroléteru alebo DCM;
- 50 ml 0,1M kyseliny chlorovodíkovej (HCl);
- 25 % roztok amoniaku (NH4OH);
- ~100 g bezvodého síranu horečnatého (MgSO4);
- suchý plyn HCl;
2-(4-fluórfenyl)-1-metyletylamín:
Bod varu 215 °C pri 760 mm/Hg;
Molekulová hmotnosť: 151,2 g/molek (báza);
Hustota: 1,042 g/cm3;
Číslo CAS: 459-02-9 (báza)
Postup
4-fluórbenzaldehyd Zo 4-chlórbenzaldehydu (2)
140 g (1 mol) 4-chlórbenzaldehydu (1), 58 g (1 mol) fluoridu draselného, 5 g nitrobenzénu a 7,98 g tetrakis(dietylamino)fosfoniumbromidu (katalyzátor fázového prenosu) [TDPB] sa umiestnia do 500 ml štvorhrdlovej banky vybavenej teplomerom, kotvovým miešadlom a spätným chladičom s počítadlom bublín. Zmes sa následne za miešania zahreje na 190 °C a nechá sa reagovať 20 hodín. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes nechá vychladnúť, rozpustí sa v chlórbenzéne, nerozpustné zložky sa odfiltrujú a produkt (4-fluórbenzaldehyd) (2) sa prečistí frakčnou destiláciou za zníženého tlaku. Výťažok 77 % so selektivitou 93 %.
4`-fluórfenyl-2-nitropropén (3)
4-fluórbenzaldehyd (2) (24,8 g, 0,2 mol), nitroetán (30 g, 0,4 mol), 20 ml izopropanolu a 1 ml n-butylamínu sa zahrievali pod spätným chladením 5 h v tej istej banke. Reakčná zmes sa nechala cez noc vychladnúť na izbovú teplotu, pričom prebiehala kryštalizácia. Surový žltý produkt sa prefiltroval a rekryštalizoval z minima horúceho metanolu, čím sa získalo 20 g (55 %, 0,11 mol) bledožltých kryštálov (3) (m.p. 64 - 66 °C).
4`-fluór-amfetamín (4)
Hydrid lítno-hlinitý (7,6 g, 0,2 mol) rozpustený v 200 ml THF sa po kvapkách pridal k miešanému roztoku 4-fluórfenyl-2-nitropropénu (3) (18,1 g, 0,1 mol) v 200 ml suchého THF a zmes sa nechala miešať pri izbovej teplote 4 h v 2 l RBF. Prebytočný hydrid sa rozložil opatrným pridaním 7,5 ml vody, 7,5 ml 15 % NaOH a nakoniec ďalších 22,5 ml vody. Zmes sa prefiltrovala odsávaním a filtračný koláč sa premyl 2 x 100 ml teplého THF. THF sa odstránil vo vákuu a surový zvyšok sa rozpustil v 100 ml petroléteru a extrahoval sa 3 x 50 ml 0,1M HCl. Spojené kyslé frakcie sa bazifikovali 25 % amoniakom (NH4OH) a surový produkt sa extrahoval 3 x 50 ml petroléteru, spojené extrakty sa vysušili nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa dvakrát vydestiloval, čím sa získalo 8 g (52 %) 4-fluóramfetamínu ako bezfarebná kvapalina s teplotou 78 °C pri 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (HCl soľ) 152-154 °C. Chlorovodíkovú soľ (4) možno pripraviť rozpustením voľnej bázy v desaťnásobnom objeme petroléteru a prechodom cez suchý plyn HCl, kým sa neoddelia ďalšie kryštály.
Last edited: