hai guys :3 toto bolo prevzaté z vespiary, originál synth možno nájsť tu. snažil som sa opraviť všetky preklepy, ktoré som videl, ale ak tam r nejaké zostávajú pls lmk ^_^
Najprv sa začína α-bromopropiofenónom. Ak človek nemá tento prekurzor, musí ho vyrobiť z ľahko dostupného a lacného propiofenónu. Existuje mnoho spôsobov, ako vykonať transformáciu propiofenónu na α-bróm-propiofenón, ale najlepší z nich je tento:
Selektívna bromácia s bromidom meďnatým (II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstrakt
Heterogénny systém pozostávajúci z bromidu medi(II) v chloroform-etyl-acetáte uskutočňuje selektívnu bromáciu ketónov. Tento systém je najčistejší a najpriamejší na selektívnu bromáciu, aký bol doteraz zaznamenaný. V tomto článku sa uvádza selektívna bromácia hydroxyacetofenónov.
Tu je uvedený všeobecný prehľad procesu bromovania ketónov (najmä acetofenónov) pomocou CuBr2 v refluxnom rozpúšťadle etylacetát/chloroform v pomere 1:1.
Všeobecný postup heterogénnej bromácie s použitím bromidu medi (II)
Bromid meďnatý (II) sa bez sušenia jemne rozomlel v moždíri a tĺčiku na približne 80 očiek, aby sa zabezpečil veľký reakčný povrch. Bromid meďnatý (II) (0,050 mol) sa umiestnil do erlenmeyerovej banky vybavenej spätným chladičom a pridal sa etylacetát (25 ml) a na magnetickom miešadle s horúcou platňou sa uviedol do refluxu. Zlúčenina, ktorá sa má bromovať (0,030 mól; odporúča sa použiť mierny prebytok, aby sa zabránilo možnosti dibromácie), sa rozpustila v horúcom chloroforme (25 ml) alebo sa ním zriedila (alebo ďalších 25 ml etylacetátu, ak zlúčenina nie je rozpustná v chloroforme) a pridala sa do banky. Výsledná reakčná zmes sa refluxovala za intenzívneho miešania, aby sa zabezpečilo úplné vystavenie bromidu meďnatého(II) reakčnému prostrediu, až kým reakcia nebola ukončená, ako sa usudzuje podľa zmeny farby roztoku zo zelenej na jantárovú, zmiznutia všetkej čiernej tuhej látky a zastavenia vývinu bromovodíka. Pri mnohých zlúčeninách sa odhadovalo, že bromácia je z 90 - 95 % ukončená za 30 - 60 min, hoci tmavozelená farba pretrvávala oveľa dlhšie. Farbu bolo možné odstrániť odfarbením pomocou Noritu A po odstránení bromidu medi(I) filtráciou. V každom prípade sa pozorovala doba indukcie, ktorá sa líšila v závislosti od východiskového materiálu. Bromid meďnatý(I) sa zachytil filtráciou a dobre sa premyl etylacetátom. Výťažnosť bromidu meďnatého (I) bola v každom prípade 96 - 100 %. Rozpúšťadlá sa z filtrátu odstránili za zníženého tlaku, okrem prípadov, keď mal produkt nízky bod varu, čo si vyžadovalo frakčnú destiláciu.
Každopádne, keď získate α-bróm-propiofenón, môžete postupovať dvoma spôsobmi. Nepohodlný spôsob je ten, pri ktorom musíte najprv izolovať α-bróm-propiofenón, aby ste ho potom mohli použiť v nasledujúcej reakcii (zdĺhavé a zapáchajúce, ak samozrejme nemáte už vyrobený α-bróm-propiofenón):
Majte na pamäti, že α-pyrolidino-propiofenón je jedným z ich experimentálnych modelov, ale pre príklad experimentálnej reakcie používajú dietylamín na výrobu α-dietylamino-propiofenónu. Nahradením pyrolidínu dietylamínom v tejto reakcii sa získa požadovaný α-pyrolidíno-propiofenón.
Prevzaté z Chem. Abs. Vol. 56, 2384g a/alebo US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenónu a 850 g dietylamínu sa za miešania spoja a zahrejú na vodnom kúpeli do varu. Zrazenina sa odfiltruje pod odsávaním a premyje benzénom. Filtrát sa pretrepe s vodným roztokom chlorovodíka, vodný roztok sa alkalizuje a éterizuje. Roztok zbavený éteru sa frakcionuje. Bod varu (6 mm) je 140 °C a výťažok 800 g. Báza sa rozpustí v etylacetáte a vyzráža sa izopropanolovým chlorovodíkom. Po odsávacej filtrácii a premytí éterom sa zistí výťažok 750 g (80 %) a teplota topenia 168 °C."
Oveľa lepším a pohodlnejším spôsobom je začať presne tam, kde sa skončila syntéza α-bróm-propiofenónu v refluxnom etylacetáte/chloroforme: nahradením pyrolidínu pyridínom sa získa požadovaný α-pyrolidín-propiofenón.
Príprava substituovaných 1-benzoylpyridíniových solí
"Pyridíniumbromidy by sa mohli pripraviť priamo z filtrátu obsahujúceho surový α-brómketón pridaním mierneho prebytku (0,03 mol) alebo pyridínu s následným zahriatím na parnom kúpeli. Alternatívny postup spočíval v odstránení chloroform-etylacetátu za zníženého tlaku a rozpustení surového α-brómketónu (lachrymatory!) v acetóne pred pridaním pyridínu. Pri tomto spôsobe sa niekedy získali surové produkty, ktoré boli menej zafarbené a mali vyššie teploty topenia. Obidve metódy poskytli dobré výťažky."
Odhadujem, že 24 hodín by stačilo na uskutočnenie požadovanej premeny. Pravdepodobne by bolo potrebné menej. Priebeh reakcie by sa dal ľahko odhadnúť pozorovaním pomalého usadzovania pyridínovej soli. Taktiež sa netreba obávať výraznej tvorby vedľajších produktov, keďže povaha štruktúry α-pyrolidino-propiofenónu vylučuje akúkoľvek tvorbu pyrazínových kontaminantov. V prípade účinku by mal byť α-pyrolidíno-propriofenón jediným získaným materiálom. Táto syntéza je určite ideálna, pretože sa pri nej prechádza priamo od komerčného propiofenónu ku konečnému produktu α-pyrolidíno-propiofenónu bez použitia vákuovej destilácie v procese, ktorý je v podstate "one-pot".
Čo sa týka dávkovania, neviem. Tablety, ktoré sa mali vyrábať, by podľa patentu v ideálnom prípade obsahovali po 25 mg produktu. Tie sa mali užívať každý deň pri každom jedle, čo by znamenalo priemernú dennú dávku 75 mg. Nežiaduce účinky spočívali v dočasnom znížení krvného tlaku, pričom bola žiaduca absencia akejkoľvek pozorovanej hypertenznej reakcie (Pre mňa dobré!).
(Poznámka fidelis: toto bolo na pravej strane "US Pat. 3 001 910", ale vo vlastnom malom rámčeku, takže som si nebol istý, kam presne to umiestniť) Možná bromácia/aminácia v jednom bode?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Pokiaľ ide o priamu amináciu α-bromoketónov s heterocyklami, tabuľka II (s. 3460) v tomto článku uvádza výťažky 66-99 % pre rôzne α-pyridino-acetofenóny. To jednoznačne naznačuje, že postup od reakčnej fázy CHCl3-EtOAc ihneď k substitúcii pyrolidínom je najlepšou a najbezpečnejšou cestou. Keďže nikto nerád manipuluje s lachrymatickým α-bróm-propiofenónom, táto úprava umožňuje vítané zefektívnenie procesu od začiatku až do konca. Zaujímalo by ma, či sa vyzráža soľ požadovaného produktu, alebo jednoducho soľ samotného pyrolidínu? Alebo či sa vôbec nejaká soľ vyzráža?
Začal by som zahustením zmesi CHCl3/EtOAc (bp 77/82 °C), premytím koncentrátu zriedeným NaOH a potom vodou. Ďalej; organická fáza sa extrahuje 10 % HCl, kyslé extrakty sa spoja a opatrne bazifikujú, produkt sa extrahuje do vhodného rozpúšťadla a amín sa vyzráža suchým plynným HCl. Kto vie? Možno sa dá rozpúšťadlo jednoducho odpariť a získať kryštalickú bázu.
Jednoduchá α-bromácia propiofenónu s 95% výťažkom
Citujem:
"Z mnohých spôsobov α-bromácie ketónov sme mali jednotne vynikajúce výsledky s CuBr2 v refluxujúcom CHCl3-EtOAc"
Prevzaté z:
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Všeobecný postup:
2-brómocylkododekanón
Cyklododekanón (9,1 g 0,050 mol) chloroform (50 ml) a etylacetát (50 ml) sa umiestnili do 250 ml trojhrdlej banky vybavenej magnetickým miešadlom, prívodnou trubicou na dusík a spätným chladičom. Práškový bromid meďnatý (22,3 g, 0,10 mol) sa pridával v malých dávkach počas 2 hodín, pričom reakčná zmes sa udržiavala pri teplote 75 - 80 °C, pričom reakčným roztokom prechádzal konštantný prúd plynného dusíka. Zelené sfarbenie z každej dávky sa nechalo zmiznúť pred pridaním ďalšej dávky. Po ukončení pridávania sa roztok zahrieval 1,5 hodiny, kým nezmizla zelená farba a tmavý bromid meďnatý, ochladil sa a prefiltroval a bezfarebný pevný bromid meďnatý sa premyl 25 ml chloroformu. Spojený filtrát a premývací roztok sa rotačne odparil a olejovitý zvyšok sa znovu rozpustil v 200 ml dietyléteru, premyl sa vodou (50 ml), 5% hydrogenuhličitanom sodným (2×50 ml) a soľným roztokom (50 ml), potom sa vysušil nad síranom sodným. Po filtrácii, rotačnom odparení rozpúšťadla a ochladení (-10 °C) výsledný olej stuhol a vznikli krémovo sfarbené kryštály (11,8 g, 90 %) 2-bromocyklododekanónu.
α-Brómpropiofenón sa pripravil v rozsahu 100 mmol (prídavok 1,5 h, miešanie 1,5 h) ako olej. Výťažok 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Podľa tabuľky I trvala reakcia s použitím propiofenónu celkovo 5 h s výťažkom 95 %.
Najprv sa začína α-bromopropiofenónom. Ak človek nemá tento prekurzor, musí ho vyrobiť z ľahko dostupného a lacného propiofenónu. Existuje mnoho spôsobov, ako vykonať transformáciu propiofenónu na α-bróm-propiofenón, ale najlepší z nich je tento:
Selektívna bromácia s bromidom meďnatým (II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstrakt
Heterogénny systém pozostávajúci z bromidu medi(II) v chloroform-etyl-acetáte uskutočňuje selektívnu bromáciu ketónov. Tento systém je najčistejší a najpriamejší na selektívnu bromáciu, aký bol doteraz zaznamenaný. V tomto článku sa uvádza selektívna bromácia hydroxyacetofenónov.
Tu je uvedený všeobecný prehľad procesu bromovania ketónov (najmä acetofenónov) pomocou CuBr2 v refluxnom rozpúšťadle etylacetát/chloroform v pomere 1:1.
Všeobecný postup heterogénnej bromácie s použitím bromidu medi (II)
Bromid meďnatý (II) sa bez sušenia jemne rozomlel v moždíri a tĺčiku na približne 80 očiek, aby sa zabezpečil veľký reakčný povrch. Bromid meďnatý (II) (0,050 mol) sa umiestnil do erlenmeyerovej banky vybavenej spätným chladičom a pridal sa etylacetát (25 ml) a na magnetickom miešadle s horúcou platňou sa uviedol do refluxu. Zlúčenina, ktorá sa má bromovať (0,030 mól; odporúča sa použiť mierny prebytok, aby sa zabránilo možnosti dibromácie), sa rozpustila v horúcom chloroforme (25 ml) alebo sa ním zriedila (alebo ďalších 25 ml etylacetátu, ak zlúčenina nie je rozpustná v chloroforme) a pridala sa do banky. Výsledná reakčná zmes sa refluxovala za intenzívneho miešania, aby sa zabezpečilo úplné vystavenie bromidu meďnatého(II) reakčnému prostrediu, až kým reakcia nebola ukončená, ako sa usudzuje podľa zmeny farby roztoku zo zelenej na jantárovú, zmiznutia všetkej čiernej tuhej látky a zastavenia vývinu bromovodíka. Pri mnohých zlúčeninách sa odhadovalo, že bromácia je z 90 - 95 % ukončená za 30 - 60 min, hoci tmavozelená farba pretrvávala oveľa dlhšie. Farbu bolo možné odstrániť odfarbením pomocou Noritu A po odstránení bromidu medi(I) filtráciou. V každom prípade sa pozorovala doba indukcie, ktorá sa líšila v závislosti od východiskového materiálu. Bromid meďnatý(I) sa zachytil filtráciou a dobre sa premyl etylacetátom. Výťažnosť bromidu meďnatého (I) bola v každom prípade 96 - 100 %. Rozpúšťadlá sa z filtrátu odstránili za zníženého tlaku, okrem prípadov, keď mal produkt nízky bod varu, čo si vyžadovalo frakčnú destiláciu.
Každopádne, keď získate α-bróm-propiofenón, môžete postupovať dvoma spôsobmi. Nepohodlný spôsob je ten, pri ktorom musíte najprv izolovať α-bróm-propiofenón, aby ste ho potom mohli použiť v nasledujúcej reakcii (zdĺhavé a zapáchajúce, ak samozrejme nemáte už vyrobený α-bróm-propiofenón):
Majte na pamäti, že α-pyrolidino-propiofenón je jedným z ich experimentálnych modelov, ale pre príklad experimentálnej reakcie používajú dietylamín na výrobu α-dietylamino-propiofenónu. Nahradením pyrolidínu dietylamínom v tejto reakcii sa získa požadovaný α-pyrolidíno-propiofenón.
Prevzaté z Chem. Abs. Vol. 56, 2384g a/alebo US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenónu a 850 g dietylamínu sa za miešania spoja a zahrejú na vodnom kúpeli do varu. Zrazenina sa odfiltruje pod odsávaním a premyje benzénom. Filtrát sa pretrepe s vodným roztokom chlorovodíka, vodný roztok sa alkalizuje a éterizuje. Roztok zbavený éteru sa frakcionuje. Bod varu (6 mm) je 140 °C a výťažok 800 g. Báza sa rozpustí v etylacetáte a vyzráža sa izopropanolovým chlorovodíkom. Po odsávacej filtrácii a premytí éterom sa zistí výťažok 750 g (80 %) a teplota topenia 168 °C."
Oveľa lepším a pohodlnejším spôsobom je začať presne tam, kde sa skončila syntéza α-bróm-propiofenónu v refluxnom etylacetáte/chloroforme: nahradením pyrolidínu pyridínom sa získa požadovaný α-pyrolidín-propiofenón.
Príprava substituovaných 1-benzoylpyridíniových solí
"Pyridíniumbromidy by sa mohli pripraviť priamo z filtrátu obsahujúceho surový α-brómketón pridaním mierneho prebytku (0,03 mol) alebo pyridínu s následným zahriatím na parnom kúpeli. Alternatívny postup spočíval v odstránení chloroform-etylacetátu za zníženého tlaku a rozpustení surového α-brómketónu (lachrymatory!) v acetóne pred pridaním pyridínu. Pri tomto spôsobe sa niekedy získali surové produkty, ktoré boli menej zafarbené a mali vyššie teploty topenia. Obidve metódy poskytli dobré výťažky."
Odhadujem, že 24 hodín by stačilo na uskutočnenie požadovanej premeny. Pravdepodobne by bolo potrebné menej. Priebeh reakcie by sa dal ľahko odhadnúť pozorovaním pomalého usadzovania pyridínovej soli. Taktiež sa netreba obávať výraznej tvorby vedľajších produktov, keďže povaha štruktúry α-pyrolidino-propiofenónu vylučuje akúkoľvek tvorbu pyrazínových kontaminantov. V prípade účinku by mal byť α-pyrolidíno-propriofenón jediným získaným materiálom. Táto syntéza je určite ideálna, pretože sa pri nej prechádza priamo od komerčného propiofenónu ku konečnému produktu α-pyrolidíno-propiofenónu bez použitia vákuovej destilácie v procese, ktorý je v podstate "one-pot".
Čo sa týka dávkovania, neviem. Tablety, ktoré sa mali vyrábať, by podľa patentu v ideálnom prípade obsahovali po 25 mg produktu. Tie sa mali užívať každý deň pri každom jedle, čo by znamenalo priemernú dennú dávku 75 mg. Nežiaduce účinky spočívali v dočasnom znížení krvného tlaku, pričom bola žiaduca absencia akejkoľvek pozorovanej hypertenznej reakcie (Pre mňa dobré!).
(Poznámka fidelis: toto bolo na pravej strane "US Pat. 3 001 910", ale vo vlastnom malom rámčeku, takže som si nebol istý, kam presne to umiestniť) Možná bromácia/aminácia v jednom bode?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Pokiaľ ide o priamu amináciu α-bromoketónov s heterocyklami, tabuľka II (s. 3460) v tomto článku uvádza výťažky 66-99 % pre rôzne α-pyridino-acetofenóny. To jednoznačne naznačuje, že postup od reakčnej fázy CHCl3-EtOAc ihneď k substitúcii pyrolidínom je najlepšou a najbezpečnejšou cestou. Keďže nikto nerád manipuluje s lachrymatickým α-bróm-propiofenónom, táto úprava umožňuje vítané zefektívnenie procesu od začiatku až do konca. Zaujímalo by ma, či sa vyzráža soľ požadovaného produktu, alebo jednoducho soľ samotného pyrolidínu? Alebo či sa vôbec nejaká soľ vyzráža?
Začal by som zahustením zmesi CHCl3/EtOAc (bp 77/82 °C), premytím koncentrátu zriedeným NaOH a potom vodou. Ďalej; organická fáza sa extrahuje 10 % HCl, kyslé extrakty sa spoja a opatrne bazifikujú, produkt sa extrahuje do vhodného rozpúšťadla a amín sa vyzráža suchým plynným HCl. Kto vie? Možno sa dá rozpúšťadlo jednoducho odpariť a získať kryštalickú bázu.
Jednoduchá α-bromácia propiofenónu s 95% výťažkom
Citujem:
"Z mnohých spôsobov α-bromácie ketónov sme mali jednotne vynikajúce výsledky s CuBr2 v refluxujúcom CHCl3-EtOAc"
Prevzaté z:
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Všeobecný postup:
2-brómocylkododekanón
Cyklododekanón (9,1 g 0,050 mol) chloroform (50 ml) a etylacetát (50 ml) sa umiestnili do 250 ml trojhrdlej banky vybavenej magnetickým miešadlom, prívodnou trubicou na dusík a spätným chladičom. Práškový bromid meďnatý (22,3 g, 0,10 mol) sa pridával v malých dávkach počas 2 hodín, pričom reakčná zmes sa udržiavala pri teplote 75 - 80 °C, pričom reakčným roztokom prechádzal konštantný prúd plynného dusíka. Zelené sfarbenie z každej dávky sa nechalo zmiznúť pred pridaním ďalšej dávky. Po ukončení pridávania sa roztok zahrieval 1,5 hodiny, kým nezmizla zelená farba a tmavý bromid meďnatý, ochladil sa a prefiltroval a bezfarebný pevný bromid meďnatý sa premyl 25 ml chloroformu. Spojený filtrát a premývací roztok sa rotačne odparil a olejovitý zvyšok sa znovu rozpustil v 200 ml dietyléteru, premyl sa vodou (50 ml), 5% hydrogenuhličitanom sodným (2×50 ml) a soľným roztokom (50 ml), potom sa vysušil nad síranom sodným. Po filtrácii, rotačnom odparení rozpúšťadla a ochladení (-10 °C) výsledný olej stuhol a vznikli krémovo sfarbené kryštály (11,8 g, 90 %) 2-bromocyklododekanónu.
α-Brómpropiofenón sa pripravil v rozsahu 100 mmol (prídavok 1,5 h, miešanie 1,5 h) ako olej. Výťažok 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Podľa tabuľky I trvala reakcia s použitím propiofenónu celkovo 5 h s výťažkom 95 %.
