Výskumníci predtým pochybovali o užitočnosti nástroja umelej inteligencie AlphaFold na analýzu štruktúry proteínov v procese vývoja liekov. Teraz sa však učia, ako efektívne využívať jeho výhody.
Pomocou AlphaFold vedci dokázali predpovedať štruktúru bielkovín a identifikovať stovky tisíc potenciálnych nových psychedelických molekúl, ktoré by mohli pomôcť vytvoriť nové typy antidepresív. Táto štúdia bola prvým príkladom toho, že predpovede AlphaFold dostupné na kliknutie môžu byť pri objavovaní liekov rovnako užitočné ako štrukturálne údaje z experimentálnych štúdií, ktoré môžu trvať mesiace alebo dokonca roky.
Tieto pokroky podčiarkujú význam systému AlphaFold, ktorý vyvinula spoločnosť DeepMind v Londýne a ktorý spôsobil revolúciu v oblasti biológie. Otvorená databáza AlphaFold poskytuje štrukturálne predpovede pre takmer každý známy proteín. Štruktúry proteínov, ktoré sa podieľajú na chorobách, slúžia farmaceutickému priemyslu ako základ na hľadanie a zlepšovanie sľubných liekov. Niektorí vedci však začali pochybovať o tom, či predpovede AlphaFold môžu nahradiť tradičné experimentálne prístupy pri hľadaní nových liekov.
Pomocou AlphaFold vedci dokázali predpovedať štruktúru bielkovín a identifikovať stovky tisíc potenciálnych nových psychedelických molekúl, ktoré by mohli pomôcť vytvoriť nové typy antidepresív. Táto štúdia bola prvým príkladom toho, že predpovede AlphaFold dostupné na kliknutie môžu byť pri objavovaní liekov rovnako užitočné ako štrukturálne údaje z experimentálnych štúdií, ktoré môžu trvať mesiace alebo dokonca roky.
Tieto pokroky podčiarkujú význam systému AlphaFold, ktorý vyvinula spoločnosť DeepMind v Londýne a ktorý spôsobil revolúciu v oblasti biológie. Otvorená databáza AlphaFold poskytuje štrukturálne predpovede pre takmer každý známy proteín. Štruktúry proteínov, ktoré sa podieľajú na chorobách, slúžia farmaceutickému priemyslu ako základ na hľadanie a zlepšovanie sľubných liekov. Niektorí vedci však začali pochybovať o tom, či predpovede AlphaFold môžu nahradiť tradičné experimentálne prístupy pri hľadaní nových liekov.
Skepticizmus AlphaFold
"AlphaFold je skutočná revolúcia.Keď máme dobrú štruktúru, môžeme ju použiť na vývoj liekov " - tvrdí Jens Karlsson, výpočtový chemik z Uppsalskej univerzity vo Švédsku.
Brian Scheuchet, farmaceutický chemik z Kalifornskej univerzity v San Franciscu, poznamenal, že pokusy využiť AlphaFold na hľadanie nových liekov sú často vystavené značnej skepse. "Je okolo toho veľa humbuku. Vždy, keď niekto tvrdí, že tento alebo iný nástroj môže zmeniť proces objavovania liekov, objavuje sa oprávnená skepsa " - dodáva.
Shoichet našiel viac ako tucet štúdií, ktoré ukázali, že predpovede AlphaFold sú menej užitočné ako experimentálne odvodené štruktúry proteínov, ako napríklad röntgenová kryštalografia, na identifikáciu potenciálnych liečiv pomocou techniky nazývanej dokovanie proteínov s väzbou.
"AlphaFold je skutočná revolúcia.Keď máme dobrú štruktúru, môžeme ju použiť na vývoj liekov " - tvrdí Jens Karlsson, výpočtový chemik z Uppsalskej univerzity vo Švédsku.
Brian Scheuchet, farmaceutický chemik z Kalifornskej univerzity v San Franciscu, poznamenal, že pokusy využiť AlphaFold na hľadanie nových liekov sú často vystavené značnej skepse. "Je okolo toho veľa humbuku. Vždy, keď niekto tvrdí, že tento alebo iný nástroj môže zmeniť proces objavovania liekov, objavuje sa oprávnená skepsa " - dodáva.
Shoichet našiel viac ako tucet štúdií, ktoré ukázali, že predpovede AlphaFold sú menej užitočné ako experimentálne odvodené štruktúry proteínov, ako napríklad röntgenová kryštalografia, na identifikáciu potenciálnych liečiv pomocou techniky nazývanej dokovanie proteínov s väzbou.
Táto metóda, bežná v počiatočných fázach vývoja liekov, zahŕňa modelovanie možných interakcií miliárd chemických látok s kľúčovými oblasťami cieľového proteínu s cieľom identifikovať zlúčeniny, ktoré pomáhajú meniť aktivitu proteínu. Predchádzajúce štúdie vo všeobecnosti ukázali, že pomocou predpovedaných štruktúr AlphaFold sú modely slabé pri rozpoznávaní známych liečiv, ktoré sa viažu na konkrétny proteín.
Výskumný tím pod vedením Scheucheta a Briana Rotha, štrukturálneho biológa z University of North Carolina v Chapel Hill, dospel k podobným záverom analýzou štruktúr dvoch proteínov spojených s neuropsychiatrickými poruchami v porovnaní so známymi liečivami. Vedcov zaujímalo, či malé rozdiely v experimentálne odvodených štruktúrach môžu byť dôvodom, že predpovedané štruktúry prehliadli niektoré zlúčeniny, ktoré sa viažu na proteíny, ale identifikovali iné, rovnako sľubné.
Na tento účel tím použil experimentálne štruktúry dvoch proteínov na virtuálnu kontrolu stoviek miliónov potenciálnych liekov. Jeden zo skúmaných proteínov, receptor citlivý na neurotransmiter serotonín, bol predtým identifikovaný pomocou kryoelektrónovej mikroskopie. Štruktúra druhého proteínu, známeho ako σ-2 receptor, bola zmapovaná pomocou röntgenovej kryštalografie.
Rozdiely v látkach
Vedci vykonali podobný skríning na základe modelov proteínov získaných z databázy AlphaFold. Výsledkom bola syntéza stovky najsľubnejších zlúčenín, ktoré identifikovali na základe predpovedaných aj experimentálnych štruktúr, a testovanie ich aktivity in vitro.
Skríning na základe predpovedí a experimentálnych údajov odhalil množstvo nových kandidátov na lieky. "Nenašli sa žiadne molekuly s podobnými vlastnosťami. Boli úplne odlišné " - poznamenáva Shoichet.
Rozdiely v látkach
Vedci vykonali podobný skríning na základe modelov proteínov získaných z databázy AlphaFold. Výsledkom bola syntéza stovky najsľubnejších zlúčenín, ktoré identifikovali na základe predpovedaných aj experimentálnych štruktúr, a testovanie ich aktivity in vitro.
Skríning na základe predpovedí a experimentálnych údajov odhalil množstvo nových kandidátov na lieky. "Nenašli sa žiadne molekuly s podobnými vlastnosťami. Boli úplne odlišné " - poznamenáva Shoichet.
Tím zistil, že "miera zásahov" - podiel zlúčenín, ktoré významne menia aktivitu proteínu - bola pre obe skupiny takmer rovnaká. Štruktúry založené na AlphaFold však identifikovali liečivá, ktoré mohli najúčinnejšie aktivovať serotonínové receptory.
Psychedelická droga LSD pôsobí čiastočne prostredníctvom tejto cesty a mnohí vedci hľadajú nehalucinogénne zlúčeniny s podobnými vlastnosťami ako potenciálne antidepresíva. "Tento výsledok je skutočne prelomový, " komentuje Shoichet.
Podľa vedcov zatiaľ nepublikovaná práca Karlssonovej skupiny potvrdila, že štruktúry AlphaFold sú vhodné na objavovanie liečiv pre populárnu triedu cieľov - receptory spojené s G-proteínom, kde je ich miera zásahu približne 60 %.
Psychedelická droga LSD pôsobí čiastočne prostredníctvom tejto cesty a mnohí vedci hľadajú nehalucinogénne zlúčeniny s podobnými vlastnosťami ako potenciálne antidepresíva. "Tento výsledok je skutočne prelomový, " komentuje Shoichet.
Podľa vedcov zatiaľ nepublikovaná práca Karlssonovej skupiny potvrdila, že štruktúry AlphaFold sú vhodné na objavovanie liečiv pre populárnu triedu cieľov - receptory spojené s G-proteínom, kde je ich miera zásahu približne 60 %.
Predpovede
Karlsson zdôrazňuje, že dôvera v predpovedané proteínové štruktúry môže dramaticky zmeniť proces objavovania liekov. Určovanie štruktúr v experimentálnych podmienkach je náročné a mnohé potenciálne ciele nemusia byť prístupné existujúcim metódam. "Bolo by skvelé, keby sme mohli jednoducho stlačiť tlačidlo a získať štruktúru, ktorá je vhodná na hľadanie ligandov " - hovorí.
Sriram Subramaniam, štrukturálny biológ z Univerzity v Britskej Kolumbii, sa domnieva, že dva proteíny, ktoré si vybral Scheuchetov a Rothov tím, sú vynikajúcimi kandidátmi na aplikáciu AlphaFold. Experimentálne modely príbuzných proteínov a podrobné mapy ich interakcií so zlúčeninami liečiv sú už k dispozícii. "AlphaFold mení pravidlá hry. Mení prístupy k tomu, ako robíme výskum " - dodáva.
Karen Akinsanya, prezidentka výskumu a vývoja v spoločnosti Schrödinger, však zdôrazňuje, že AlphaFold nie je univerzálne riešenie. Predpovedané štruktúry môžu byť užitočné na niektoré účely, ale nie na všetky, a zďaleka nie je jasné, ktoré z nich sú použiteľné. Podľa štúdie sa približne v 10 % prípadov predpovede AlphaFold, ktoré sa považujú za veľmi presné, výrazne líšia od experimentálnych štruktúr.
Karlsson zdôrazňuje, že dôvera v predpovedané proteínové štruktúry môže dramaticky zmeniť proces objavovania liekov. Určovanie štruktúr v experimentálnych podmienkach je náročné a mnohé potenciálne ciele nemusia byť prístupné existujúcim metódam. "Bolo by skvelé, keby sme mohli jednoducho stlačiť tlačidlo a získať štruktúru, ktorá je vhodná na hľadanie ligandov " - hovorí.
Sriram Subramaniam, štrukturálny biológ z Univerzity v Britskej Kolumbii, sa domnieva, že dva proteíny, ktoré si vybral Scheuchetov a Rothov tím, sú vynikajúcimi kandidátmi na aplikáciu AlphaFold. Experimentálne modely príbuzných proteínov a podrobné mapy ich interakcií so zlúčeninami liečiv sú už k dispozícii. "AlphaFold mení pravidlá hry. Mení prístupy k tomu, ako robíme výskum " - dodáva.
Karen Akinsanya, prezidentka výskumu a vývoja v spoločnosti Schrödinger, však zdôrazňuje, že AlphaFold nie je univerzálne riešenie. Predpovedané štruktúry môžu byť užitočné na niektoré účely, ale nie na všetky, a zďaleka nie je jasné, ktoré z nich sú použiteľné. Podľa štúdie sa približne v 10 % prípadov predpovede AlphaFold, ktoré sa považujú za veľmi presné, výrazne líšia od experimentálnych štruktúr.
Akinsanya tiež poznamenáva, že aj keď predpovedané štruktúry môžu byť užitočné na identifikáciu potenciálnych zlúčenín, na optimalizáciu vlastností konkrétnych kandidátov sú často potrebné podrobnejšie experimentálne informácie.
Záver
Shoichet súhlasí s tým, že výsledky programu AlphaFold nie sú vždy pozitívne. "Existuje pomerne veľa modelov, ktoré sme sa ani neobťažovali skúmať pre ich nízku kvalitu " - uvádza. Zároveň poznamenáva, že približne v tretine prípadov môžu predpovede AlphaFold výrazne urýchliť projekt. "Ušetrí sa tým niekoľko rokov, čo je významná výhoda " - dodáva.
Jedným z cieľov spoločnosti Isomorphic Labs, spin-offu spoločnosti DeepMind zameraného na vývoj liekov, je využiť AlphaFold na hľadanie nových liekov. Spoločnosť 7. januára oznámila dohody v hodnote najmenej 82,5 milióna dolárov na vyhľadávanie liekov pre farmaceutické spoločnosti Novartis a Eli Lilly pomocou technológií strojového učenia, ako je AlphaFold.
Záver
Shoichet súhlasí s tým, že výsledky programu AlphaFold nie sú vždy pozitívne. "Existuje pomerne veľa modelov, ktoré sme sa ani neobťažovali skúmať pre ich nízku kvalitu " - uvádza. Zároveň poznamenáva, že približne v tretine prípadov môžu predpovede AlphaFold výrazne urýchliť projekt. "Ušetrí sa tým niekoľko rokov, čo je významná výhoda " - dodáva.
Jedným z cieľov spoločnosti Isomorphic Labs, spin-offu spoločnosti DeepMind zameraného na vývoj liekov, je využiť AlphaFold na hľadanie nových liekov. Spoločnosť 7. januára oznámila dohody v hodnote najmenej 82,5 milióna dolárov na vyhľadávanie liekov pre farmaceutické spoločnosti Novartis a Eli Lilly pomocou technológií strojového učenia, ako je AlphaFold.
Spoločnosť tvrdí, že bude používať aktualizovanú verziu AlphaFold, ktorá bude schopná predpovedať štruktúry proteínov v kombinácii s liekmi a inými interagujúcimi molekulami.
Spoločnosť DeepMind však zatiaľ neuviedla, kedy bude táto aktualizácia k dispozícii výskumníkom, ako to bolo v prípade predchádzajúcich verzií AlphaFold. Vývojári plánujú čoskoro predstaviť konkurenčný nástroj s názvom RoseTTAFold All-Atom. Výskumníci upozorňujú, že takéto nástroje nemôžu úplne nahradiť experimentálne metódy, ale ich potenciál na hľadanie nových zlúčenín liečiv by sa mal brať vážne.
"Mnohí ľudia dúfajú, že AlphaFold dokáže všetko sám, zatiaľ čo mnohí štrukturálni biológovia sa snažia nájsť dôvody, prečo sú ich výsledky stále potrebné. Je ťažké nájsť správnu rovnováhu," uzatvára Karlsson.
Spoločnosť DeepMind však zatiaľ neuviedla, kedy bude táto aktualizácia k dispozícii výskumníkom, ako to bolo v prípade predchádzajúcich verzií AlphaFold. Vývojári plánujú čoskoro predstaviť konkurenčný nástroj s názvom RoseTTAFold All-Atom. Výskumníci upozorňujú, že takéto nástroje nemôžu úplne nahradiť experimentálne metódy, ale ich potenciál na hľadanie nových zlúčenín liečiv by sa mal brať vážne.
"Mnohí ľudia dúfajú, že AlphaFold dokáže všetko sám, zatiaľ čo mnohí štrukturálni biológovia sa snažia nájsť dôvody, prečo sú ich výsledky stále potrebné. Je ťažké nájsť správnu rovnováhu," uzatvára Karlsson.