UR-144 (1-Пентил-1H-индол-3-ил)-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)-метанон - это агонист каннабиноидных рецепторов, который относится к новому классу синтетических каннабиноидов. Он был создан в 2006 году компанией Abbott Laboratories как вещество с высоким сродством к СB2-рецепторам (1,8 нМ) и с низким сродством к CB1-рецепторам (150 нМ). Он также известен под другими названиями (или входит в комбинацию веществ со следующими названиями): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Изначально он приобрел популярность как "легальная" альтернатива классическому каннабису в странах, где его употребление не контролировалось. Впервые он был обнаружен в травяных благовониях, изъятых в июне 2012 года в Корее. После этого он быстро распространился по всему миру: Европе, Японии и США. Использование UR-144 стало способом обойти новые законы о контроле над наркотиками. Согласно отчету Главного санитарного инспектора, UR-144 был самым популярным новым психоактивным препаратом (NPS) на рынке наркотиков в Польше в период с 2013 по 2014 год. На сегодняшний день, по данным EMCDDA, UR-144 был обнаружен в изъятой продукции в Латвии, Хорватии, Испании, Дании, Бельгии, Германии, Франции, Словении, Турции, Великобритании, Швеции, Венгрии, Норвегии, Польше и Финляндии. Согласно данным European Drug Report, UR-144 был одним из наиболее часто изымаемых синтетических наркотиков в 2015 году. В настоящее время UR-144 является контролируемым веществом в Списке I DEA. Температура плавления этого вещества составляет около 68 °C, температура кипения - около 426 °C при давлении 760 мм рт. ст., растворимость - 30 мг/мл в этаноле, ДМСО и диметилформамиде. Чаще всего его используют в смеси с табаком и травами, назначают перорально или в виде ингаляций в начальной дозе 0,5-2 мг. Диапазон доз составляет от 2,5 до 20 мг. Синтез TMCP-индола (промежуточное соединение UR-144).
Фармакокинетика, фармакодинамика и клинические эффекты.
Метаболизм UR-144 в основном включает гидроксилирование (моно- и ди-), десатурированное дигидроксилирование, карбоксилирование, окислительное дефторирование (спорное утверждение, больше данных об отсутствии последнего). Ферментами, участвующими в метаболизме первой фазы, являются CYP1A2 и CYP2C9 (в основном CYP3A4), а путь превращения начинается с молекулы TMCP. Моногидроксилированные метаболиты являются наиболее распространенными как в исследованиях in vitro, так и in vivo. Они выводятся с мочой либо в неизмененном виде, либо в форме глюкоронидных конъюгатов. На сегодняшний день известно шесть метаболитов: метаболит N-пентаноевой кислоты, метаболит N-(5-гидроксипентил), (±)-N-(4-гидроксипентил), метаболит N-(2-гидроксипентил), метаболит N-(5-гидроксипентил)-β-D-глюкуронид и метаболит N-пентаноевой кислоты деградантов UR-144.
Учитывая, что CB1 в основном локализован в центральной системе, а CB2 - в клетках, связанных с иммунной системой (макрофаги, лимфатическая система), после активации CB1 ТГК или SCRAs, помимо прочего, происходит высвобождение нейротрансмиттеров во многих тормозных и возбуждающих синапсах мозга, опосредованное через систему G-белков. В конечном итоге это приводит к снижению уровня цАМФ и уменьшению активности цАМФ-зависимых протеинкиназ. Исследования Wiley доказали 83-кратную селективность связывания UR-144 с CB2-рецепторами, выявив вытеснение радиомеченых агонистов [3H]CP-55,940 из этого типа рецепторов, Ki = 28,9 нМ, согласно данным Управления по контролю за оборотом наркотиков США (DEA).
Хотя селективность UR-144 к CB2-рецепторам по крайней мере в 6 раз выше, его связывающее сродство к CB-1 в 1,4 раза выше, чем у ТГК. Тем не менее, значение Ki CB1 у UR-144 относительно низкое (1,4 нМ) по сравнению с его аналогами, например, JWH-01. В исследованиях на мышах UR-144 проявлял дозозависимый эффект как полный агонист этих рецепторов, который легко блокировался антагонистом каннабиноидов - римонабантом. Эффекты включали антиноцицепцию, каталепсию, гипотермию и ингибирование локомоторной активности, например, локомоторная активность у мышей угнеталась в зависимости от времени и дозы UR-144 с ID50 7,8 мг/кг. Максимальная концентрация вещества достигается через 18-24 минуты после приема. Предполагается, что потенциальная медианная летальная доза составляет показатели от 0,65 до 2,25 мг/кг, однако исследования не проводились. В исследованиях на клеточной линии эмбриональной почки человека (HEK-293), экспрессирующей CB2-рецепторы, UR-144 продемонстрировал эффекты как полный агонист, включающий мобилизацию ионов кальция с максимальным молекулярным ответом до 93%. С помощью функционального анализа, определяющего изменение внутриклеточного уровня CB-1 ([3H]Win55-212-2) и CB-2 агонистов ([3H]CP55-940), UR-144 ингибирует интернализацию для обоих типов рецепторов с показателями IC50=27,2 и 83,6, соответственно. Это указывает на 3-кратную селективность к CB-1 по сравнению с ТГК. Пиролизованная форма UR-144 обладает большей агонистической активностью на CB1-рецепторы по сравнению с непиролизованной UR-144, что указывает на то, что нагревание синтетических каннабиноидов, содержащих циклопропиловое соединение, во время курения может приводить к более глубоким фармакологическим эффектам на центральную нервную систему.
Положительные желательные эффекты этого вещества включают в себя те же эффекты, которые возникают после употребления ТГК: эйфория, умеренное расслабление, веселое поведение, некоторые иллюзии и так далее. Однако, учитывая тот факт, что UR-144 является синтетическим каннабиноидом (а также в силу своей фармакодинамики), он обладает более выраженными побочными эффектами, к которым относятся: покачивание (шаткая походка), нарушение координации, повышение артериального давления (или сильное снижение) и пульса, афазия, судороги, агрессивное поведение, замедленные движения, покраснение конъюнктивы, галлюцинации, сонливость, сопор или кома, подергивание век, кровоточивость десен, мидриаз, дезориентация, тревога и паранойя, депрессия (в постэффекте); синдром деперсонализации/дереализации возникает редко.
Учитывая тот факт, что наиболее распространенным способом приема UR-144 является курение, определение дозировки не представляется возможным. Однако, проанализировав данные исследований, можно составить градацию доз чистого вещества по процентному содержанию в нем ТГК и КБД. Так, начальная минимальная доза UR-144, которая будет вызывать значимые и ощутимые клинические эффекты, составляет 0,05 мг/кг. Этот показатель может варьироваться в зависимости от различных факторов и достигать 0,15 мг/кг. Средние дозы для данного вещества находятся в диапазоне от 0,15 до 0,3 мг/кг. Учитывая высокий риск развития побочных эффектов, не рекомендуется принимать препарат в высоких дозах из-за полной потери контроля над физическим и психическим состоянием.
Токсичность.
По данным кафедры передовых биомедицинских наук и общественного здравоохранения, у пациентов, принимающих UR-144, зарегистрированы значительные показатели острой токсичности, включая умеренное повышение артериального давления (SBP и DBP) и ЧСС, аналогичное тому, что происходит при употреблении каннабиса. Начало влияния на работу сердечно-сосудистой системы наступает через 5-10 минут и продолжается в течение 1 часа. Таким образом, низкая психотропная активность способствует использованию высоких доз вещества, что может привести к потенциальным острым токсическим эффектам: спутанности сознания и сильному головокружению, тошноте и рвоте. В целом, токсические эффекты включают: тахикардию, тошноту/рвоту, сонливость, мидриаз и гипокалиемию. Реже встречаются такие симптомы, как снижение или отсутствие зрачкового рефлекса на свет, возбуждение, головокружение, парестезия, афазия, мышечные подергивания, генерализованные судороги, миоклония, гипопноэ с гипоксемией и аспирация с острой дыхательной недостаточностью различной степени; большинство симптомов проходят самостоятельно в течение нескольких часов. Имеются также данные о случае острого почечного повреждения после однократного применения UR-144 в высоких дозах, что может указывать на потенциальную нефротоксичность.
Учитывая, что CB1 в основном локализован в центральной системе, а CB2 - в клетках, связанных с иммунной системой (макрофаги, лимфатическая система), после активации CB1 ТГК или SCRAs, помимо прочего, происходит высвобождение нейротрансмиттеров во многих тормозных и возбуждающих синапсах мозга, опосредованное через систему G-белков. В конечном итоге это приводит к снижению уровня цАМФ и уменьшению активности цАМФ-зависимых протеинкиназ. Исследования Wiley доказали 83-кратную селективность связывания UR-144 с CB2-рецепторами, выявив вытеснение радиомеченых агонистов [3H]CP-55,940 из этого типа рецепторов, Ki = 28,9 нМ, согласно данным Управления по контролю за оборотом наркотиков США (DEA).
Хотя селективность UR-144 к CB2-рецепторам по крайней мере в 6 раз выше, его связывающее сродство к CB-1 в 1,4 раза выше, чем у ТГК. Тем не менее, значение Ki CB1 у UR-144 относительно низкое (1,4 нМ) по сравнению с его аналогами, например, JWH-01. В исследованиях на мышах UR-144 проявлял дозозависимый эффект как полный агонист этих рецепторов, который легко блокировался антагонистом каннабиноидов - римонабантом. Эффекты включали антиноцицепцию, каталепсию, гипотермию и ингибирование локомоторной активности, например, локомоторная активность у мышей угнеталась в зависимости от времени и дозы UR-144 с ID50 7,8 мг/кг. Максимальная концентрация вещества достигается через 18-24 минуты после приема. Предполагается, что потенциальная медианная летальная доза составляет показатели от 0,65 до 2,25 мг/кг, однако исследования не проводились. В исследованиях на клеточной линии эмбриональной почки человека (HEK-293), экспрессирующей CB2-рецепторы, UR-144 продемонстрировал эффекты как полный агонист, включающий мобилизацию ионов кальция с максимальным молекулярным ответом до 93%. С помощью функционального анализа, определяющего изменение внутриклеточного уровня CB-1 ([3H]Win55-212-2) и CB-2 агонистов ([3H]CP55-940), UR-144 ингибирует интернализацию для обоих типов рецепторов с показателями IC50=27,2 и 83,6, соответственно. Это указывает на 3-кратную селективность к CB-1 по сравнению с ТГК. Пиролизованная форма UR-144 обладает большей агонистической активностью на CB1-рецепторы по сравнению с непиролизованной UR-144, что указывает на то, что нагревание синтетических каннабиноидов, содержащих циклопропиловое соединение, во время курения может приводить к более глубоким фармакологическим эффектам на центральную нервную систему.
Положительные желательные эффекты этого вещества включают в себя те же эффекты, которые возникают после употребления ТГК: эйфория, умеренное расслабление, веселое поведение, некоторые иллюзии и так далее. Однако, учитывая тот факт, что UR-144 является синтетическим каннабиноидом (а также в силу своей фармакодинамики), он обладает более выраженными побочными эффектами, к которым относятся: покачивание (шаткая походка), нарушение координации, повышение артериального давления (или сильное снижение) и пульса, афазия, судороги, агрессивное поведение, замедленные движения, покраснение конъюнктивы, галлюцинации, сонливость, сопор или кома, подергивание век, кровоточивость десен, мидриаз, дезориентация, тревога и паранойя, депрессия (в постэффекте); синдром деперсонализации/дереализации возникает редко.
Учитывая тот факт, что наиболее распространенным способом приема UR-144 является курение, определение дозировки не представляется возможным. Однако, проанализировав данные исследований, можно составить градацию доз чистого вещества по процентному содержанию в нем ТГК и КБД. Так, начальная минимальная доза UR-144, которая будет вызывать значимые и ощутимые клинические эффекты, составляет 0,05 мг/кг. Этот показатель может варьироваться в зависимости от различных факторов и достигать 0,15 мг/кг. Средние дозы для данного вещества находятся в диапазоне от 0,15 до 0,3 мг/кг. Учитывая высокий риск развития побочных эффектов, не рекомендуется принимать препарат в высоких дозах из-за полной потери контроля над физическим и психическим состоянием.
Токсичность.
По данным кафедры передовых биомедицинских наук и общественного здравоохранения, у пациентов, принимающих UR-144, зарегистрированы значительные показатели острой токсичности, включая умеренное повышение артериального давления (SBP и DBP) и ЧСС, аналогичное тому, что происходит при употреблении каннабиса. Начало влияния на работу сердечно-сосудистой системы наступает через 5-10 минут и продолжается в течение 1 часа. Таким образом, низкая психотропная активность способствует использованию высоких доз вещества, что может привести к потенциальным острым токсическим эффектам: спутанности сознания и сильному головокружению, тошноте и рвоте. В целом, токсические эффекты включают: тахикардию, тошноту/рвоту, сонливость, мидриаз и гипокалиемию. Реже встречаются такие симптомы, как снижение или отсутствие зрачкового рефлекса на свет, возбуждение, головокружение, парестезия, афазия, мышечные подергивания, генерализованные судороги, миоклония, гипопноэ с гипоксемией и аспирация с острой дыхательной недостаточностью различной степени; большинство симптомов проходят самостоятельно в течение нескольких часов. Имеются также данные о случае острого почечного повреждения после однократного применения UR-144 в высоких дозах, что может указывать на потенциальную нефротоксичность.
Last edited by a moderator: