Хочу представить вашему вниманию любопытный анализ синтеза амфетамина, который, к сожалению, не имеет большого практического применения, тогда как вся польза выражается в исследовательском интересе. Начинающим химикам хорошо видно разнообразие вариаций синтеза амфетамина. В то же время более опытные химики могут взять на вооружение современные хирально-селективные или ферментные синтезы, опираясь на огромное количество патентных ссылок.
Молекула амфетамина довольно проста, и существует множество способов ее получения. С 1900 года и до наших дней множество специалистов в области химии придумали различные подходы к синтезу. В былые времена простые синтезы амфетамина были распространены в подпольных и домашних лабораториях, да и сейчас тоже. Прекурсорами для таких методов чаще всего служат 1-фенил-2-нитропропен (P2NP) и фенилацетон (P2P). С развитием химии методы стали более изощренными, в первую очередь для получения более необходимого декстроамфетамина, молекулы, фармакологическая активность которой более мощная. Одним словом, современные ферментные биотрансформации прекурсоров представляют скорее научный, чем прагматический интерес.
Молекула амфетамина довольно проста, и существует множество способов ее получения. С 1900 года и до наших дней множество специалистов в области химии придумали различные подходы к синтезу. В былые времена простые синтезы амфетамина были распространены в подпольных и домашних лабораториях, да и сейчас тоже. Прекурсорами для таких методов чаще всего служат 1-фенил-2-нитропропен (P2NP) и фенилацетон (P2P). С развитием химии методы стали более изощренными, в первую очередь для получения более необходимого декстроамфетамина, молекулы, фармакологическая активность которой более мощная. Одним словом, современные ферментные биотрансформации прекурсоров представляют скорее научный, чем прагматический интерес.
Типичные органические превращения в начале 1900-1950-х годов.
В литературе 1900-х годов, посвященной раннему синтезу амфетамина, преобладали классические органические превращения (схема 5). Такие реакции, как реакция Фриделя-Крафтса [105,], реакция Риттера [102], реакция восстановительного аминирования Лейкарта [106, 97, 76, 71], реакция дегидратации нитро-альдола, также называемая реакцией Генри [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] и реакции перегруппировки, которые стали известны как перегруппировка Хофмана [105, 116], перегруппировка Куртиуса [118, 110, 80], перегруппировка Шмидта [80], перегруппировка Лоссена [118], перегруппировка Бекмана [111] и перегруппировка Вольфа [109], были эффективными путями к синтезу амфетамина. Соединение без амина, а-метилбензилуксусная кислота, было построено с образованием С-С-связи через энолат карбаниона, конденсированный с подходящим алкилгалогенидом. Эти конденсации, которые традиционно называли синтезом ацетоуксусного эфира [105, 118] и синтезом малонового эфира [91], позже стали называть случаями конденсации Клайзена. В случае фенилацетонитрила (бензилнитрила) [107] центральные метиленовые гидрогены, закисленные между нитрилом и ароматическим кольцом, используются для элиминирования и получения карбо-анионов перед реакцией алкилгалогенидов.
Органические превращения в начале 1950-1985-х годов.
Двигаясь дальше вниз по временной шкале, от времени, в котором преобладали традиционные органические превращения (1900-1950), мы переходим к периоду синтеза амфетамина, в котором наблюдался повышенный интерес к восстановлению растворенных металлов и ранним хиральным образованиям. В этот промежуток времени (1950-1985) каталитическое восстановление, растворение металлов и восстановление гидридов металлов привели к получению амфетамина. Именно в этот период для синтеза амфетамина было использовано хиральное дополнение к реакции Фриделя-Крафтса [55]. Аминирование двойных связей было улучшено с помощью диэтилфосфорамидата [58] и меркуризации ацетонитрила [69], которые привели к амфетамину. Хиральный синтез амфетамина был достигнут восстановительным аминированием (R)-1-фенилэтанамина по основанию Шиффа фенил-2-пропанона с последующим разделением диастероизомеров [64]. После этого были опубликованы два хиральных синтеза амфетамина, начиная с D-фенилаланина [84a, 84b] (1977, 1978).
Резюме.
Авторы обобщили синтетические трансформации, опубликованные в период 1900-2009 годов, как можно более подробно, подчеркнув 1985-2009 годы. Полное графическое изображение прекурсоров/реакций амфетамина представлено на схеме 6 и создано для криминалистов в качестве полной карты путей и литературы по амфетамину. Эти отдельные реакции разбиты, расширены и проиллюстрированы с добавлением номенклатуры в дополнительном материале.
Рассмотрение нехиральных синтезов амфетамина 1985-2009 гг.
Нехиральные синтезы амфетамина (схема 3, маршруты 3A-N) появились в литературе в 1985-2009 годах. Эти типы показаны на схеме 3 и представляют собой 25 отдельных цитат. Как и описанные выше хиральные маршруты, химия типа реакции Мицунобу была использована в 3 различных нехиральных способах, каждый из которых начинается с рацемического 1-фенилпропан-2-ола [13, 17, 28; маршрут 3A и 3D]. Ахиральные восстановления нитростирола до амфетамина были наиболее востребованными методами в этот период времени [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; маршрут 3B]. Эти цитаты являются первыми при создании фармацевтических аналогов / исследованиях. Металлоорганические реакции (алкилирование Гриньяра или лития) использовались в различных реакциях алкилирования амфетамина [15, 31, 52; маршрут 3C, 3G и 3N]. Эти методы включают раскрытие кольца Гриньяра фосфорилированного азиридина (нуклеофильное раскрытие кольца N-фосфорилированных азиридинов) [31; маршрут 3G], реакцию с электронодефицитным оксимом (электрофильное аминирование реагента Гриньяра) [15; маршрут 3C] и литиевое алкилирование а-аминокарбанион-эквивалентной реакции [52; маршрут 3N]. Катализируемая основаниями реакция гидроаминирования приводит к аминированию аллилбензола [27; маршрут 3E]. Эта реакция сходна по предшественнику и продукту, однако имеет иной механизм, чем реакция 1982 года фосфорамидомеркурирования-демеркурирования аллилбензола до амфетамина [58; маршрут 6U]. Для гидроаминирования 1-фенил-1-пропина до амфетамина был использован коммерчески доступный аминодифенилметан, который работает как аммиачный эквивалент [26; маршрут 3F]. В литературе появилось несколько ссылок на восстановительное аминирование P2P до амфетамина [32, 22, 40; маршрут 3H]. Типичный синтез малонового эфира использовался для получения 2-метил-3-фенилпропаноиновой кислоты [37, маршрут 3I], которая затем превращалась в амфетамин путем перегруппировки/гидролиза по Куртиусу [37]. Соответствующая реакция, конденсация Клайзена/Дикмана, с использованием аналога бензилнитрила была использована для создания P2P-комплемента [45; маршрут 3K]. Этот аналог был превращен в оксим, затем восстановлен и десульфурирован с помощью натрия/этанола до амфетамина [45; маршрут 3K]. Кроме того, О-метокси-оксим P2P был восстановлен с помощью Red-Al® с незначительным выходом амфетамина [48; маршрут 3M].
Обсуждение ферментативного, фотоиндуцированного и химического манипулирования изомерами амфетамина: 1985-2009 гг.
Интерес к биотрансформациям возрос, доказательство концепции и патентные заявки 1985-2009 гг. На схеме 4 показаны цитаты из этой темы, касающиеся изомеров амфетамина. Как фенил-2-пропанон [14, 43; маршрут 4A], так и нитростирол, (E)-1-(2-нитропроп-1-енил)бензол [39,48; маршрут 4C] были использованы в качестве исходных линий для энзиматического синтеза амфетамина. Иначе, рацемические биотрансформации амфетамина, приводящие к исключению или усилению одного из изомеров (enhanced ee), были объявлены или запатентованы [3, 10, 22, 24, 29, 43; маршрут 4B]. И наоборот, в одной из ссылок [2; маршрут 4D] описана фотохимически индуцированная радикальная рацемизация одного изомера амфетамина до рацемической смеси. Типичные методы хирального разделения на основе хиральных органических солей были показаны в период 1900-2009 гг. с использованием D-(-)-тартаровой кислоты [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], бензоил-д-тартаровой кислоты [38], ди-п-толуоил-д-тартаровой кислоты [38], (S)-2-нафтилгликолевой кислоты [66], a-аминокислот [78] и оптического-10-камфорсульфонилхлорида[37].
Обсуждение стереоселективных синтезов амфетамина 1985-2009 гг.
Иллюстрированные маршруты 2A-2Q на схеме 2 представляют множество стереоселективных подходов к амфетамину, опубликованных в 1985 -2009 годах. Мы расположили ссылки в обратном хронологическом порядке - по часовой стрелке [#'s] в этом иллюстрированном колесе реакционных маршрутов. Для начала нашего обсуждения в качестве хирального подхода к амфетамину мы рассматриваем основание Шиффа (1-фенилпропан-2-имин, маршрут 2A) [1, 36, 51, 54]. Этому подходу способствовало усиление хиральных металлоорганических лигандов переходными металлами с целью осуществления хиральных каталитических восстановлений [1, 36, 51, 54, маршрут 2A]. Аналогичным образом, восстановление нитростиролов [(E)-(2-нитропроп-1-енил)бензола] было достигнуто стереоселективно с помощью хиральных металлоорганических лигандов с рутением и родием [18, 20, 41; маршрут 2F]. Совершенно иной подход был использован Таллури С. и др. [маршруты 2B-E], где они инициировали амфетаминовый путь из 1-фенилпропаналя [5, маршрут 2E].
Начиная с этого одноуглеродного альдегида, а не с классического 2-фенилацетальдегида [17, 49; маршрут 2К] или бензальдегида [47, 80, 89, 92, 95, 110; маршрут 5З, также подразумевается 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; маршрут 5А], эти химики осуществили хиральное окси-алкилирование с нитрозобензолом до (R)-3-фенилпропан-1,2-диола [5, маршрут 2C-2D]. Замыкание кольца с помощью тозилхлорида привело к получению эпоксида, 2-бензилоксирана [5, маршрут 2B]. Восстановительное раскрытие кольца эпоксида привело к получению спирта, (S)-1-фенилпропан-2-ола [см. структуру в маршруте 2I]. Затем последовала замена спиртовой молекулы на азидную. Последней стадией было каталитическое (PtO2) восстановление до амфетамина [5]. Хотя процесс получения амфетамина длительный, его потенциальная важность для химиков-криминалистов заключается в том, что каждый промежуточный продукт является потенциальным исходным прекурсором для синтеза хирального амфетамина. С обменом спирт-азид в предыдущем маршруте тесно связаны варианты, достигаемые обменом по типу реакции Митуснобу от (R)-1-фенилпропан-2-ола к (S)-1-фенилпропан-2-NX, где инверсия конфигурации завершается до аминного комплимента [8, 14, 19, 5, 34; маршрут 2I и маршрут 2P]. Хиральные предшественники, такие как фенилпропаноламин [11, 23, 29, 40, 53; маршрут 2H] и фенилаланин [33, 25, 6, 9, 44; маршрут 2O и маршрут 2G], были легкой целью для получения предшественников для стереоселективного синтеза амфетамина. Способы получения фенилаланина являются разновидностями оригинальной статьи J.W. Wilson от 1977 года [84; маршрут 6BB] с использованием других реагентов для восстановления карбоновой кислоты, обмена спирта на галогенид, восстановления алкилгалогенида и депротектирования BOC. В случае применения фенилпропаноламина в качестве прекурсора в более ранней литературе [40,53, маршрут 6P] использовался промежуточный продукт хлор-псевдонорефедрин, что наиболее типично для подпольных лабораторий, однако в более поздних данных [11, 23, маршрут 6P] использовался уксусный ангидрид для получения эфира для каталитического восстановления OH-группы до амфетамина. Креативный хиральный скелет был использован для введения стереоселективности на ранних этапах синтеза амфетамина [17, 49, 21; маршруты 2M, 2N и 2K]. Эти своеобразные подходы начинаются с ахиральных, не входящих в список прекурсоров, бензилбромида [21, маршрут 1N] или 2-фенилацетальдегида [17, 49, маршрут 2K]. Стереоселективность вводится и контролируется с помощью более простых коммерчески доступных хиральных директоров. Стереоселективность устанавливается и контролируется более простыми коммерчески доступными хиральными веществами. Примечательно, что перегруппировка Хофмана, сохраняющая стереоселективность, была использована в конце маршрута 2М [21] с современным использованием гипервалентного йода [21]. Другое, более старое - "классическое синтетическое" усовершенствование было продемонстрировано в алкилировании бензола по Фриделю-Крафтсу с использованием хирального (s)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропаноилхлорида [55, маршрут 2Q].
Начиная с этого одноуглеродного альдегида, а не с классического 2-фенилацетальдегида [17, 49; маршрут 2К] или бензальдегида [47, 80, 89, 92, 95, 110; маршрут 5З, также подразумевается 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; маршрут 5А], эти химики осуществили хиральное окси-алкилирование с нитрозобензолом до (R)-3-фенилпропан-1,2-диола [5, маршрут 2C-2D]. Замыкание кольца с помощью тозилхлорида привело к получению эпоксида, 2-бензилоксирана [5, маршрут 2B]. Восстановительное раскрытие кольца эпоксида привело к получению спирта, (S)-1-фенилпропан-2-ола [см. структуру в маршруте 2I]. Затем последовала замена спиртовой молекулы на азидную. Последней стадией было каталитическое (PtO2) восстановление до амфетамина [5]. Хотя процесс получения амфетамина длительный, его потенциальная важность для химиков-криминалистов заключается в том, что каждый промежуточный продукт является потенциальным исходным прекурсором для синтеза хирального амфетамина. С обменом спирт-азид в предыдущем маршруте тесно связаны варианты, достигаемые обменом по типу реакции Митуснобу от (R)-1-фенилпропан-2-ола к (S)-1-фенилпропан-2-NX, где инверсия конфигурации завершается до аминного комплимента [8, 14, 19, 5, 34; маршрут 2I и маршрут 2P]. Хиральные предшественники, такие как фенилпропаноламин [11, 23, 29, 40, 53; маршрут 2H] и фенилаланин [33, 25, 6, 9, 44; маршрут 2O и маршрут 2G], были легкой целью для получения предшественников для стереоселективного синтеза амфетамина. Способы получения фенилаланина являются разновидностями оригинальной статьи J.W. Wilson от 1977 года [84; маршрут 6BB] с использованием других реагентов для восстановления карбоновой кислоты, обмена спирта на галогенид, восстановления алкилгалогенида и депротектирования BOC. В случае применения фенилпропаноламина в качестве прекурсора в более ранней литературе [40,53, маршрут 6P] использовался промежуточный продукт хлор-псевдонорефедрин, что наиболее типично для подпольных лабораторий, однако в более поздних данных [11, 23, маршрут 6P] использовался уксусный ангидрид для получения эфира для каталитического восстановления OH-группы до амфетамина. Креативный хиральный скелет был использован для введения стереоселективности на ранних этапах синтеза амфетамина [17, 49, 21; маршруты 2M, 2N и 2K]. Эти своеобразные подходы начинаются с ахиральных, не входящих в список прекурсоров, бензилбромида [21, маршрут 1N] или 2-фенилацетальдегида [17, 49, маршрут 2K]. Стереоселективность вводится и контролируется с помощью более простых коммерчески доступных хиральных директоров. Стереоселективность устанавливается и контролируется более простыми коммерчески доступными хиральными веществами. Примечательно, что перегруппировка Хофмана, сохраняющая стереоселективность, была использована в конце маршрута 2М [21] с современным использованием гипервалентного йода [21]. Другое, более старое - "классическое синтетическое" усовершенствование было продемонстрировано в алкилировании бензола по Фриделю-Крафтсу с использованием хирального (s)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропаноилхлорида [55, маршрут 2Q].
ИСТОЧНИК ЗАГРУЗКИ
Last edited by a moderator: