Синтез пентазоцина (Талвин)

[G.Patton]

Введение

Пентазоцин, продающийся под торговым названием Talwin, - это обезболивающее средство, используемое для снятия умеренной и сильной боли. Считается, что он действует, активируя (агонизируя) κ-опиоидные рецепторы (KOR) и μ-опиоидные рецепторы (MOR). Поэтому его называют опиоидом, так как он оказывает болеутоляющее действие, взаимодействуя с опиоидными рецепторами. По химическому составу он относится к бензоморфанам и выпускается в двух энантиомерах - молекулах, являющихся точными (не накладывающимися друг на друга) зеркальными отражениями друг друга. Он был запатентован в 1960 году и одобрен для медицинского применения в 1964 году. Обычно в пероральных препаратах он сочетается с налоксоном, чтобы люди не могли измельчить таблетки, растворить их в растворителе (например, в воде) и ввести себе для получения кайфа (поскольку налоксон при пероральном приеме не оказывает опиоид-отрицающего действия, тогда как при внутривенном или внутримышечном введении - оказывает).

Оборудование и стеклянная посуда:

• Круглодонные колбы объемом 2 л и 500 мл (RBF);
• Магнитная мешалка с нагревателем;
• Стеклянная палочка и шпатель;
• Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
• Лабораторные весы (подходят 0,1 - 200 г);
• Рефлюкс-конденсатор;
• Колба Бюхнера и воронка (вместо воронки Бюхнера можно использовать фильтр Шотта);
• Сепарационная воронка объемом 1 л;
• Ротовап машина;
• Источник вакуума;
• Пипетка Пастера;
• Водяная баня;
• Мензурки объемом 1 л x 1, 500 мл x 1, 250 мл x2, 100 мл x2.

Реактивы:

• 42,2 г 2-фенилхлорэтана (1);
• 35,7 г 3,4-лутидина (2);
• 36,3 г п-метоксибензилхлорида магния (4);
• 6,0 г 1-бром-3-метил-2-бутена (7);
• 14 г хлорида аммония (NH4Cl);
• 200 мл ацетона;
• 1,5 л Диэтиловый эфир (Et2O);
• ~2 л Дистиллированная вода;
• ~300 мл Этанола (EtOH);
• 3,9 г борогидрида натрия (NaBH4);
• 17,5 г Фосфорная кислота 85% (H3PO4);
• ~50 г гидроксида натрия;
• 9,1 г щавелевой кислоты;
• 145 мл Уксусная кислота (AcOH);
• 285 мл гидробромовая кислота 62% (HBr);
• 800 мл Изопропиловый спирт (IPA; i-PrOH);
• 5,0 г бикарбоната натрия (NaHCO3);
• 125 мл Диметилфомамид (DMF);
• 5 мл Соляная кислота (HCl) (25 мл экв. раствора);
• ~50 мл гидроксида аммония (NH4OH).

2-Диметилаллил-5,9-диметил-2′-гидроксибензоморфан:
Температура кипения: 403,5 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 145,4-147,2 °C;
Молекулярная масса: 285,42 г/моль;
Плотность: 1,0±0,1 г/мл;
CAS номер: 359-83-1.

Процедура

1-Бензил-3,4-диметилпиридиний хлорид (3)
Раствор 42,2 г 2-фенилхлорэтана (1) и 35,7 г 3,4-лутидина (2) в 100 мл ацетона выдерживали в течение ночи при комнатной температуре в круглодонной колбе объемом 500 мл (RBF). Продукт (3), полученный с выходом 81-89 % в двух культурах, м.п. 196-197°С.

1-Бензил-2-(п-метоксибензил)-3,4-димети-1,2,5,6-тетрагидропиридин (5)
Реагент Гриньяра из 36,3 г п-метоксибензилхлорида (4) (с использованием 3 л Et2O/моль для уменьшения сопряжения) в 600 мл добавили к 32,8 г (3) в Et2O в 2 л RBF. Смесь перемешивали и перегоняли в течение 1,5 ч с обратным холодильником и вылили в раствор NH4Cl 14 г в H2O. Неочищенный бианизил был удален фильтрацией, слой Et2O отделен и промыт H2O, и дигидропиридин был выделен в виде неочищенного остатка (57,5 г) путем удаления Et2O. Его восстановили в EtOH с помощью 3,9 г NaBH4 в H2O. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и удалили EtOH в вакууме. Водную фазу экстрагировали Et2O и последнюю экстрагировали несколькими порциями 17,5 г 85%-ной H3PO4 в 400 мл H2O. Добавление избытка 35%-ного водного NaOH к кислотным экстрактам, экстракция полученного масла в Et2O, сушка, фильтрация и концентрация позволили получить 32,5 г неочищенного основания. Оно было добавлено к 9,1 г щавелевой кислоты в 100 мл ацетона для получения 31,2 г (5) оксалата, м.п. 153-158°С.

5,9-диметил-2'-гидрокси-6,7-бензоморфан (6)
Смесь 53,8 г неочищенного (5) оксалата, 145 мл AcOH и 285 мл 62%-ного HBr в 2 л RBF нагревали в течение 22 ч, концентрировали в вакууме и разбавили 800 мл i-PrOH. Суспензию перемешивали, концентрировали до 250 мл, охлаждали и фильтровали. Продукт собирали в EtOH и осаждали примерно равным объемом Et2O с получением 23,7 г (5) в виде гидробромида, м.пл. 259-262°С.

2-Диметилаллил-5,9-диметил-2′-гидроксибензоморфан (пентазоцин) (8)
Смесь 9,7 г 5,9-диметил-2'-гидрокси-6,7-бензоморфана (6), 6,0 г 1-бром-3-метил-2-бутена (7), 5,0 г бикарбоната натрия и 125 мл диметилфомамида (DMF) перемешивали в течение 4,5 ч в 500 мл RBF с рефлюксным конденсатором. Реакционная смесь была отфильтрована, а фильтровальная лепешка промыта этанолом. Растворитель удалили в вакууме, продукт растворили в эфире и отфильтровали от небольшого количества нерастворимого материала. Эфирный слой экстрагировали 5 мл соляной кислоты в 20 мл воды. При добавлении разбавленного гидроксида аммония к водной фазе выпало 10,6 г сырого продукта (8), м.п. 128-139°С. Две перекристаллизации из водного метанола дали 8,2 г, м.п. 145-148°С. Второй эксперимент в вдвое большем масштабе дал 18,2 г перекристаллизованного материала.

 

[plancklong]

Меня заинтересовали синтетические маршруты для всех опиоидов, которые вы здесь представили. Это очень ценно!
Это интересный синтез, а если учесть, что прекурсоры не вызывают подозрений, то и заманчивый!

В любом случае, первый прекурсор, названный здесь бензилхлоридом, не является бензилхлоридом по структуре, что, судя по контексту, правильно. По структуре это был бы (2-хлорэтил)бензол или 2-фенилхлорэтан.

Кроме того, 3-метил-2-бутенильная группа на знакомом опиатном азоте - это необычно. Не знаете ли вы, где я могу найти статью или статьи по этому соединению, в которых исследовались бы различные группы в этом положении?

Спасибо!

 

[G.Patton]

Здравствуйте, вы правы. Исправили.
Я не могу порекомендовать какой-то конкретный сайт, вы можете погуглить любые статьи об этом виде опиатов и использовать sci-hub для их прочтения.