JWH-018 (нафталин-1-ил(1-пентил-1H-индол-3-ил)метанон) - синтетический каннабиноид из класса нафталиноидов, который является полным агонистом CB1 и частичным агонистом CB2-рецепторов. Он имеет схожий с ТГК механизм действия, отличаясь от него в некоторых аспектах, о которых будет сказано ниже. Действие этого соединения имитирует эффекты эндоканнабиноидов, которые вырабатываются в организме естественным образом. Например, он имитирует биологически активные 2-АГ и АЕА, которые изменяют передачу нервных сигналов. Это и лежит в основе его анестезирующего действия. Соединение можно найти в следующих смесях: 'Atomic Bomb', 'Dragon', 'Monkees Go Bananas', 'Rockstar', 'Spike 99', 'Ultra' и 'Wasted'. Иногда это соединение называют AM-678. Это один из первых аминоалкалоидов, обнаруженных в продуктах K2 и изъятых в США. 1-Пентил-3-(1-нафтоил) индол - контролируемое вещество, внесенное в список I Управления по борьбе с наркотиками. Это соединение было синтезировано в 1995 году Джоном В. Хаффманом (название JWH происходит от его инициалов). Он был профессором органической химии в Университете Клемсона и вместе со своими коллегами занимался синтезом 470 аналогов и метаболитов ТГК для изучения его взаимодействия с каннабиноидными рецепторами в мозге. Хаффман хорошо знаком с JWH-018. "Мы создали этот препарат в 1995 году", - говорит он. "У меня был студент, работавший под руководством очень способного постдока, и это была одна из тех вещей, которые мы сделали". Их исследование было опубликовано в 1998 году в журнале Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). В декабре 2008 года Хаффман получил электронное письмо, показывающее, как чисто научное исследование может быть использовано не по назначению. Электронное письмо от немецкого блогера предупредило Хаффмана о присутствии JWN-018 в качестве ингредиента в нескольких травяных смесях, продаваемых через Интернет как легальная альтернатива марихуане. Хаффман считает причиной популярности JWH-018 среди всех остальных соединений этой серии тот факт, что "он прост в производстве и обладает мощными эффектами" Другие соединения, присутствующие во всех этих травяных продуктах, более эффективны, чем JWH-018, говорит он. Например, одно из них - HU-210. Это соединение под названием 1-диметилгептил-11-гидрокси-∆-8-тетрагидроканнабинол, которое впервые было синтезировано исследователями из Еврейского университета в Иерусалиме. JWH-018 имеет молекулярную формулу C24H23NO, молекулярную массу 341,45 г/моль, log Kow = 6,90. Не имеет запаха, имеет порошкообразную консистенцию белого цвета. Растворимость в воде 4,31X10-3 мг/л при 25 °C, 4,08X10-10 мм рт. ст. при 25 °C. Имеет температуру плавления 54-60 °С. Вещество считается относительно инертным, так как замещено в положении С-3 нафтеновым мотивом, а ароматическая индольная система не вносит существенного вклада в активность. Разработаны методы лабораторной идентификации, позволяющие исследовать чувствительный и специфичный метод количественного определения JWH-018, JWH-073 и JWH-250 и качественного определения JWH-019 в цельной крови. Линейный диапазон всех количественных аналитов составляет 0,1-20 мкг/л.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
JWH-018 метаболизируется ферментами CYP450. С помощью микросомальных ферментов печени человека и рекомбинантного человеческого белка было установлено, что основными ферментами окисления вещества являются CYP2C9 и CYP1A2. В то же время CYP2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 вносят относительно небольшой вклад в метаболизм. Основными метаболитами являются JWH-018 N-(3-OH-пентил), JWH-018 N-(4-OH-пентил), JWH-018 N-(5-OH-пентил), JWH-018 пентаноевая кислота, JWH-018 (5-OH-индол), JWH-018 (6-OH-индол), JWH-073 N-(3-OH-бутил), JWH-073 N-(4-OH-бутил), JWH-073 бутаноиновая кислота и JWH-073 (6-OH-индол). При инкубации на HLM были выявлены следующие метаболиты: JWH-018 N-(4-OH-пентил) (21%), JWH-018 N-(5- OH-пентил) (18%), JWH-018 (6-OH-индол) (36%) и JWH-018 (5-OH-индол) (19%) В случае JWH-018 N-(4- OH-пентил) и JWH-018 N-(5-OH-пентил), реакции подчиняются кинетике Михаэлиса-Ментен. Кроме того, (3-(3-(1-нафтоил)-1H-индол-1-ил)пропаноиновая кислота может быть использована в качестве биомаркера. Почти все метаболиты выводятся с мочой в виде глюкуронидов под действием UDP-глюкуронозилтрансфераз (в основном печеночных UGT1A1, UGT1A9 и UGT2B7). В результате окислительного метаболизма JWH-018 образуются некоторые метаболиты, сохраняющие биологическую активность по КОС, в том числе JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) и JWH-018 (u-1)-OH(R). Генетические полиморфизмы этих ферментов связаны с определенной степенью токсичности и риском побочных эффектов. Наиболее распространенными фенотипами считаются два варианта - CYP2C9*2 (цистеин заменяет аргинин в остатке 144) и CYP2C9*3 (лейцин заменяет изолейцин в остатке 359). Оба варианта снижают ферментативную активность. Возможно, что люди, несущие такие варианты гаплотипов этого цитохрома, более восприимчивы к токсичности JWH-018, чем люди с другими генотипами. Таким образом, генетическая изменчивость в окислительном метаболизме, катаболизируемом CYP2C9, может быть причиной токсических эффектов, зарегистрированных у потребителей JWH-018.
Моногидроксилированные метаболиты связываются с CB2r с Ki от 23 нМ (высокое сродство к М1) до 115 нМ (промежуточное сродство к М2). Ранговый порядок сродства к СВ2р этих соединений выглядит следующим образом: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Моногидроксилированные метаболиты JWH-018 действуют как частичные и полные агонисты CB2R через активацию G-белков в мембранах CHO-hCB2. Максимальная эффективность ингибирования активности АС метаболитами JWH-018 различна. Так, по сравнению с полным агонистом CB1r/CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5%), все метаболиты вещества, за исключением М1, М2 и М5, вызывают эквивалентные уровни ингибирования активности АС. Значение Vmax для метаболита JWH-018 (u)-OH в два раза выше для варианта CYP2C9*2, чем для фермента WT (101,9 ± 3,24 и 52,58 ± 3,29 пмоль/мин/нмоль соответственно), тогда как значение Vmax для варианта CYP2C9*3 значительно ниже - 6,02±0,31. Аналогичная тенденция наблюдается и для метаболитов JWH-018 (u-1)-OH(S) и (R), так, значения Vmax для S-формы составляют 14,61 пмоль/мин/нмоль для CYP2C9*1, 26,62 для CYP2C9*2 и 2,75 для CYP2C9*3. Значения Km для метаболита JWH-018 (u)-OH для варианта CYP2C9*1 в 2 раза выше, чем для второго варианта (0,90 против 0,21 нМ). Интересно отметить, что омегагидроксильный метаболит глюкороновой кислоты сохраняет сродство к CB1-рецепторам, но действует как нейтральный агонист. Этот конъюгат можно обнаружить в основном в моче. У людей, хронически употребляющих ТГК, наблюдаются толерантность и перекрестная толерантность. Это может быть вызвано десенсибилизацией и снижением регуляции СВ1-рецепторов. Что касается исследования метаболитов в слюне человека, то кривые концентрация-время характеризуются максимальными концентрациями в диапазоне 2-2036 нг/мл, обнаруженными в первой пробе после вдыхания, за которыми следует очень резкое снижение, переходящее в экспоненциальную фазу элиминации до двух часов после вдыхания. В процессе элиминации с медианным периодом полувыведения 1,69 часа кривая снижается до значений LLOQ 0,025 нг/мл через шесть часов.
JWH-018 обладает относительно высокой аффинностью связывания с каннабиноидными рецепторами при значениях IC50 9,0 нМ - для первого типа, 2,94 - для второго типа каннабиноидных рецепторов по сравнению с ТГК, 40,7 и 36,4 нМ (для 1-го и 2-го типов рецепторов, соответственно). Что касается биологических эффектов, то при анализе in vitro связывания [35S] гуанозин-5'-O-(3-тио)-трифосфата соединение проявило агонистические свойства. JWH-018 вызывает ингибирование накопления цАМФ в клеточных линиях, экспрессирующих CB1-рецепторы, стимулированные форсколином при ЕС50 14,7 и максимальном ингибировании на 79%. Его значение в клетках составляет EC50 5,31±0,4 нМ. На основании этих данных и клинических наблюдений можно предположить, что JWH-018 проявляет типичные эффекты агониста CB-1, включая седацию, когнитивную дисфункцию, тахикардию, постуральную гипотензию, сухость во рту, атаксию, иммуносупрессию и психотропные эффекты. Выраженным отличием от ТГК является образование активных метаболитов, которые сохраняют сродство к рецептору CB1 в течение длительного времени, в порядке убывания: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-пентил) > JWH-018 N-(5- OH-пентил) > JWH-018 (5-OH-индол) = THC = JWH-018 (6-OH-индол) = JWH-018 N-(5-OH-пентил) > JWH-073 N-(4-OH-бутил)>JWH-018 пентаноиновая кислота. Кроме того, следующие метаболиты имеют полное агонистическое связывание с CB1: JWH-018, JWH-018 (5-OH-индол), JWH-018 (6-OH-индол), а также JWH-018 N-(5-OH-пентил)- в анализах связывания [35S]GTPγS, и частичной агонистической активностью для JWH-073 (6-OH-индол) и JWH-073 N-(4-OH-бутил). Глюкуронидированный метаболит JWH-018 - (5-OH-пентил) сохраняет сродство к СВ1-рецептору (Ki: 922 нМ), однако до сих пор нет объективных экспериментальных данных, подтверждающих, способен ли этот метаболит антагонизировать фармакологические эффекты in vivo. Подобно сохранению сродства к CB1-рецепторам, метаболиты JWH-018 также связываются с СВ2-рецепторами с относительным порядком сродства связывания -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-бутил)> JWH-018 N-(5-OH-пентил) > JWH-018 (6- OH-индол) > JWH-018 N-(4-OH-пентил) > JWH-073 N-(4-OH-бутил) > JWH-073 (6- OH-индол) >> JWH-018 пентаноиновая кислота и JWH-073 бутаноиновая кислота.
Анализ связывания [35S]GTPγS и анализ аденилатциклазы для измерения внутренней активности показал, что JWH-018 обладает полной агонистической активностью в отношении СВ2-рецепторов. Таким образом, чтобы достичь эквивалентного уровня адениловой активности, необходимо задействовать меньшее количество рецепторов. Поскольку СВ2-рецепторы в основном экспрессируются в различных типах иммунных клеток, прием вещества может модулировать иммунную функцию, что приводит к подавлению иммунитета. Исследования влияния JWH-018 на 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA) индуцированное воспаление и канцерогенез доказали противовоспалительную активность JWH-018 по сравнению с индометацином. Кроме того, JWH-018 подавляет развитие опухолей, индуцированных действием ТРА, в модели канцерогенеза кожи мыши. В исследованиях Atwood по изучению влияния JWH-018 на глутаматергическую нейротрансмиссию в культивируемых аутаптических гиппокампальных нейронах и активацию митоген-активированной протеинкиназы ERK1/2 (MAPK), а также интернализацию CB1-рецептора было выявлено, что JWH-018 подавляет возбуждающие постсинаптические потенциалы в зависимости от концентрации и CB1-рецептора (при IC50=14,9 нМ). Он также увеличивал фосфорилирование МАРК и вызывал быструю интернализацию рецепторов, что указывает на то, что типичные эффекты JWH-018 связаны с активацией CB1-рецепторов.
В сообщениях Ромингера описаны кратковременные изменения в дофаминовых D2/3-рецепторах (при острой токсичности JWH-018). Это указывает на то, что применение JWH-018 вызывает выраженные изменения в дофаминергической системе и, в случае развития токсичности, требует дополнительного фармакологического вмешательства для коррекции лечения. В исследованиях на мышах после вдыхания дыма 200 мг травяной смеси, содержащей 3,6% JWH-018, были зарегистрированы следующие симптомы: гипотермия (она была значительно более выраженной, по сравнению с той же дозой ТГК), у животных также наблюдались гипомоторная активность, антиноцицепция, каталепсия, птоз, гиперрефлекторные реакции и хвост Штрауба. По данным экспериментов Джошуа С. Элмора, JWH-018 вызывает снижение плотности СВ1-рецепторов и десенситизацию, что указывает на высокий потенциал толерантности. Также наблюдалось увеличение чувствительности 5-HT1A-рецепторов и отсутствие значительных изменений чувствительности 5-HT2A-рецепторов. В недавнем исследовании влияния JWH-018 на интоксикацию при приеме средней дозы вещества (около 5,39 мг) были выявлены следующие побочные эффекты: боль в животе, тошнота, головная боль, усталость, паранойя, а также деперсонализация, дереализация, легкая амнезия, повышенная диссоциация. Каждый из участников эксперимента ощущал умеренные или легкие эффекты, схожие с эффектом ТГК, но с более выраженным изменением сознания и нежелательными последствиями. Пиковая концентрация составила 8,00 нг/мл (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) и была достигнута через 5 минут после введения. Хотя для того, чтобы сделать достоверные выводы о прямом сравнении JWH-018 и ТГК, необходимы статистические оценки, эти данные позволяют предположить, что диссоциативные эффекты после JWH-018 более очевидны. Синтетические каннабиноиды вызывают более сильные и частые психотические эффекты, поскольку они являются мощными и полными агонистами CB1. ТГК, с другой стороны, является частичным агонистом. Исследуемый в настоящее время SC, JWH-018, имеет сродство к рецептору CB1, которое в пять раз больше, чем у ТГК в натуральном каннабисе. Поэтому неудивительно, что его психотомиметические эффекты сильнее, чем у натурального каннабиса. Психотомиметические симптомы особенно важны для людей, подверженных риску развития психоза. По результатам исследования Учиямы, JWH-018 увеличивал мощность ЭЭГ почти в 4 раза, но снижал активность ее параметров. При дозе 10 мг/кг крысы погибали. В исследованиях Коллера острая генотоксичность и эстрогенная активность в малых дозах не обнаружены. Однако антиэстрогенные свойства JWH-018 были примерно в 10 раз сильнее, чем у ТГК. JWH-018 проявляет цитотоксичность в самой высокой концентрации (100 мкМ) на клетках MCF-7 и TR146. Томияма и Фунада в своих исследованиях зафиксировали цитотоксичность JWH-018 на первичных нейронных клетках переднего мозга, которая зависела от концентрации. Метаболит N-3-гидроксипентил первой фазы метаболизма был токсичен для клеточных линий эмбриональной почки человека (HEK283T) и нейробластомы человека (SH-SY5Y), в отличие от JWH-018, который не проявлял подобной цитотоксичности. Согласно опубликованным данным, концентрация JWH-018 в посмертной крови составляла 5-150 нг/мл. В исследованиях Йигита Сезера было доказано, что JWH-018 вызывает доказанную генотоксичность и нейротоксичность, в основном за счет окислительного стресса. В исследованиях Ren-shi Li было отмечено значительное увеличение уровней АЕА и 2-AG в гиппокампе мышей, которым вводили 1 мг/кг JWH-018, по сравнению с контрольными группами. Это повышение ингибировалось введением АМ-261, антагониста СВ1-рецепторов. Повышение уровня эндоканнабиноидов было обусловлено угнетением гидролаз (FAAH и MAGL). Кроме того, ухудшение когнитивных функций было доказано ингибированием синаптической передачи и других механизмов, регулирующих память. JWH-018 нарушал экспрессию BDNF, который является важным модулятором возбуждающей и тормозной синаптической передачи, необходимой для опосредованных клеточных событий, включая дифференциацию и рост нейронов.
Клинические эффекты, дозы и способы применения.
Желательные положительные эффекты включают: когнитивная эйфория и эмпатия, аналогичные ТГК; в малых дозах - стимулирующий эффект, в средних и высоких дозах - выраженная седация и мышечная слабость; улучшение настроения, концептуальное мышление - в малых дозах; обезболивающий эффект проявляется при средних дозах и выше, возможно появление приятных тактильных ощущений, но с увеличением дозы возникает антиноцицепция, которая проявляется в снижении поверхностной тактильной чувствительности; повышение аппетита менее выражено по сравнению с ТГК; эффекты "Изменения ощущаемой тяжести"; появление иллюзий различного характера, описываемых сменой цветов, "игрой красок", "изменением геометрии статических объектов", ускорением или замедлением динамических объектов; снижение остроты и яркости зрения; появление слуховых галлюцинаций, искажение изображений. К нежелательным негативным эффектам JWH-018 относятся: нарушение моторики, координации и ориентации во времени и пространстве в зависимости от дозы; повышение судорожного порога с возникновением судорожного синдрома, причем эффект является дозозависимым; учащение сердцебиения, повышение артериального давления при низких и средних дозах, парадоксальное снижение артериального давления при высоких и крайне высоких дозах вплоть до коллапса и ортостатической гипотензии с потерей сознания и сердечными аритмиями; выраженные галлюцинации при крайне высоких дозах с нарушением сознания вплоть до глубокого оглушения; тревога и паранойя склонны развиваться даже в малых дозах в зависимости от психотипа человека, плотности соответствующих рецепторов, наличия толерантности и других преимущественно молекулярных факторов; панические атаки даже в малых дозах, однако в больших дозах панические атаки не возникают из-за нарушения сознания и переключения когнитивных паттернов на другие участки центральной нервной системы; возникновение преходящего синдрома деперсонализации/дереализации; выраженные галлюцинации в больших дозах.
Настоятельно не рекомендуется к применению людям с психическими расстройствами. Что касается способности вызывать зависимость, то психическая зависимость от этого вещества возникает только при длительном многократном употреблении. Имеются данные о риске возникновения абстинентного синдрома, который характеризуется преимущественно нарушением фона настроения, тремором конечностей, тревогой, субдепрессивным состоянием, спонтанным учащением сердцебиения и паническими атаками. Вышеперечисленные симптомы нивелируются в течение 2-3 месяцев воздержания от употребления без фармакологической терапии. Как правило, это вещество вводят в виде курительных смесей. Учитывая тот факт, что определить дозу вещества в ряде растительных материалов без специального лабораторного исследования невозможно, рекомендуется начинать с минимальных доз. Начальная доза, с которой связано наступление эффектов, составляет 20-40 мкг/кг, средняя доза колеблется от 40 до 80 мкг/кг, высокая и крайне высокая доза колеблется от 80 до 120 мкг/кг, учитывая высокий риск развития побочных эффектов (в том числе летального исхода), потерю контроля над физическим и психическим состоянием организма, категорически не рекомендуется использовать высокие дозы. При ингаляционном введении проявление эффектов наступает через 5-10 минут, а их продолжительность составляет 1-3 часа. В зависимости от дозы постэффекты могут сохраняться до 10 часов. При пероральном приеме (например, с помощью желатиновых капсул) время наступления эффектов варьируется от 10 до 30 минут, они могут длиться долго (около 5 часов), в зависимости от многих факторов и метаболизма. Наиболее опасные комбинации препаратов, которые могут вызвать тяжелые побочные эффекты или необратимые физические/психические повреждения: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, амфетамины, кокаин, aMT, DMT, DOx, LSD, мескалин, грибы, 25-x-NBOMe. Согласно последним исследованиям, при однократном применении JWH-018 толерантность не развивается. При длительном применении (более 3 месяцев с частотой не менее 2 раз в неделю) развивается легкая толерантность, поэтому для получения эквивалентных клинических эффектов требуется увеличение дозы не более чем на 5-10% от начальной.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
JWH-018 метаболизируется ферментами CYP450. С помощью микросомальных ферментов печени человека и рекомбинантного человеческого белка было установлено, что основными ферментами окисления вещества являются CYP2C9 и CYP1A2. В то же время CYP2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 вносят относительно небольшой вклад в метаболизм. Основными метаболитами являются JWH-018 N-(3-OH-пентил), JWH-018 N-(4-OH-пентил), JWH-018 N-(5-OH-пентил), JWH-018 пентаноевая кислота, JWH-018 (5-OH-индол), JWH-018 (6-OH-индол), JWH-073 N-(3-OH-бутил), JWH-073 N-(4-OH-бутил), JWH-073 бутаноиновая кислота и JWH-073 (6-OH-индол). При инкубации на HLM были выявлены следующие метаболиты: JWH-018 N-(4-OH-пентил) (21%), JWH-018 N-(5- OH-пентил) (18%), JWH-018 (6-OH-индол) (36%) и JWH-018 (5-OH-индол) (19%) В случае JWH-018 N-(4- OH-пентил) и JWH-018 N-(5-OH-пентил), реакции подчиняются кинетике Михаэлиса-Ментен. Кроме того, (3-(3-(1-нафтоил)-1H-индол-1-ил)пропаноиновая кислота может быть использована в качестве биомаркера. Почти все метаболиты выводятся с мочой в виде глюкуронидов под действием UDP-глюкуронозилтрансфераз (в основном печеночных UGT1A1, UGT1A9 и UGT2B7). В результате окислительного метаболизма JWH-018 образуются некоторые метаболиты, сохраняющие биологическую активность по КОС, в том числе JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) и JWH-018 (u-1)-OH(R). Генетические полиморфизмы этих ферментов связаны с определенной степенью токсичности и риском побочных эффектов. Наиболее распространенными фенотипами считаются два варианта - CYP2C9*2 (цистеин заменяет аргинин в остатке 144) и CYP2C9*3 (лейцин заменяет изолейцин в остатке 359). Оба варианта снижают ферментативную активность. Возможно, что люди, несущие такие варианты гаплотипов этого цитохрома, более восприимчивы к токсичности JWH-018, чем люди с другими генотипами. Таким образом, генетическая изменчивость в окислительном метаболизме, катаболизируемом CYP2C9, может быть причиной токсических эффектов, зарегистрированных у потребителей JWH-018.
Моногидроксилированные метаболиты связываются с CB2r с Ki от 23 нМ (высокое сродство к М1) до 115 нМ (промежуточное сродство к М2). Ранговый порядок сродства к СВ2р этих соединений выглядит следующим образом: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Моногидроксилированные метаболиты JWH-018 действуют как частичные и полные агонисты CB2R через активацию G-белков в мембранах CHO-hCB2. Максимальная эффективность ингибирования активности АС метаболитами JWH-018 различна. Так, по сравнению с полным агонистом CB1r/CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5%), все метаболиты вещества, за исключением М1, М2 и М5, вызывают эквивалентные уровни ингибирования активности АС. Значение Vmax для метаболита JWH-018 (u)-OH в два раза выше для варианта CYP2C9*2, чем для фермента WT (101,9 ± 3,24 и 52,58 ± 3,29 пмоль/мин/нмоль соответственно), тогда как значение Vmax для варианта CYP2C9*3 значительно ниже - 6,02±0,31. Аналогичная тенденция наблюдается и для метаболитов JWH-018 (u-1)-OH(S) и (R), так, значения Vmax для S-формы составляют 14,61 пмоль/мин/нмоль для CYP2C9*1, 26,62 для CYP2C9*2 и 2,75 для CYP2C9*3. Значения Km для метаболита JWH-018 (u)-OH для варианта CYP2C9*1 в 2 раза выше, чем для второго варианта (0,90 против 0,21 нМ). Интересно отметить, что омегагидроксильный метаболит глюкороновой кислоты сохраняет сродство к CB1-рецепторам, но действует как нейтральный агонист. Этот конъюгат можно обнаружить в основном в моче. У людей, хронически употребляющих ТГК, наблюдаются толерантность и перекрестная толерантность. Это может быть вызвано десенсибилизацией и снижением регуляции СВ1-рецепторов. Что касается исследования метаболитов в слюне человека, то кривые концентрация-время характеризуются максимальными концентрациями в диапазоне 2-2036 нг/мл, обнаруженными в первой пробе после вдыхания, за которыми следует очень резкое снижение, переходящее в экспоненциальную фазу элиминации до двух часов после вдыхания. В процессе элиминации с медианным периодом полувыведения 1,69 часа кривая снижается до значений LLOQ 0,025 нг/мл через шесть часов.
JWH-018 обладает относительно высокой аффинностью связывания с каннабиноидными рецепторами при значениях IC50 9,0 нМ - для первого типа, 2,94 - для второго типа каннабиноидных рецепторов по сравнению с ТГК, 40,7 и 36,4 нМ (для 1-го и 2-го типов рецепторов, соответственно). Что касается биологических эффектов, то при анализе in vitro связывания [35S] гуанозин-5'-O-(3-тио)-трифосфата соединение проявило агонистические свойства. JWH-018 вызывает ингибирование накопления цАМФ в клеточных линиях, экспрессирующих CB1-рецепторы, стимулированные форсколином при ЕС50 14,7 и максимальном ингибировании на 79%. Его значение в клетках составляет EC50 5,31±0,4 нМ. На основании этих данных и клинических наблюдений можно предположить, что JWH-018 проявляет типичные эффекты агониста CB-1, включая седацию, когнитивную дисфункцию, тахикардию, постуральную гипотензию, сухость во рту, атаксию, иммуносупрессию и психотропные эффекты. Выраженным отличием от ТГК является образование активных метаболитов, которые сохраняют сродство к рецептору CB1 в течение длительного времени, в порядке убывания: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-пентил) > JWH-018 N-(5- OH-пентил) > JWH-018 (5-OH-индол) = THC = JWH-018 (6-OH-индол) = JWH-018 N-(5-OH-пентил) > JWH-073 N-(4-OH-бутил)>JWH-018 пентаноиновая кислота. Кроме того, следующие метаболиты имеют полное агонистическое связывание с CB1: JWH-018, JWH-018 (5-OH-индол), JWH-018 (6-OH-индол), а также JWH-018 N-(5-OH-пентил)- в анализах связывания [35S]GTPγS, и частичной агонистической активностью для JWH-073 (6-OH-индол) и JWH-073 N-(4-OH-бутил). Глюкуронидированный метаболит JWH-018 - (5-OH-пентил) сохраняет сродство к СВ1-рецептору (Ki: 922 нМ), однако до сих пор нет объективных экспериментальных данных, подтверждающих, способен ли этот метаболит антагонизировать фармакологические эффекты in vivo. Подобно сохранению сродства к CB1-рецепторам, метаболиты JWH-018 также связываются с СВ2-рецепторами с относительным порядком сродства связывания -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-бутил)> JWH-018 N-(5-OH-пентил) > JWH-018 (6- OH-индол) > JWH-018 N-(4-OH-пентил) > JWH-073 N-(4-OH-бутил) > JWH-073 (6- OH-индол) >> JWH-018 пентаноиновая кислота и JWH-073 бутаноиновая кислота.
Анализ связывания [35S]GTPγS и анализ аденилатциклазы для измерения внутренней активности показал, что JWH-018 обладает полной агонистической активностью в отношении СВ2-рецепторов. Таким образом, чтобы достичь эквивалентного уровня адениловой активности, необходимо задействовать меньшее количество рецепторов. Поскольку СВ2-рецепторы в основном экспрессируются в различных типах иммунных клеток, прием вещества может модулировать иммунную функцию, что приводит к подавлению иммунитета. Исследования влияния JWH-018 на 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA) индуцированное воспаление и канцерогенез доказали противовоспалительную активность JWH-018 по сравнению с индометацином. Кроме того, JWH-018 подавляет развитие опухолей, индуцированных действием ТРА, в модели канцерогенеза кожи мыши. В исследованиях Atwood по изучению влияния JWH-018 на глутаматергическую нейротрансмиссию в культивируемых аутаптических гиппокампальных нейронах и активацию митоген-активированной протеинкиназы ERK1/2 (MAPK), а также интернализацию CB1-рецептора было выявлено, что JWH-018 подавляет возбуждающие постсинаптические потенциалы в зависимости от концентрации и CB1-рецептора (при IC50=14,9 нМ). Он также увеличивал фосфорилирование МАРК и вызывал быструю интернализацию рецепторов, что указывает на то, что типичные эффекты JWH-018 связаны с активацией CB1-рецепторов.
В сообщениях Ромингера описаны кратковременные изменения в дофаминовых D2/3-рецепторах (при острой токсичности JWH-018). Это указывает на то, что применение JWH-018 вызывает выраженные изменения в дофаминергической системе и, в случае развития токсичности, требует дополнительного фармакологического вмешательства для коррекции лечения. В исследованиях на мышах после вдыхания дыма 200 мг травяной смеси, содержащей 3,6% JWH-018, были зарегистрированы следующие симптомы: гипотермия (она была значительно более выраженной, по сравнению с той же дозой ТГК), у животных также наблюдались гипомоторная активность, антиноцицепция, каталепсия, птоз, гиперрефлекторные реакции и хвост Штрауба. По данным экспериментов Джошуа С. Элмора, JWH-018 вызывает снижение плотности СВ1-рецепторов и десенситизацию, что указывает на высокий потенциал толерантности. Также наблюдалось увеличение чувствительности 5-HT1A-рецепторов и отсутствие значительных изменений чувствительности 5-HT2A-рецепторов. В недавнем исследовании влияния JWH-018 на интоксикацию при приеме средней дозы вещества (около 5,39 мг) были выявлены следующие побочные эффекты: боль в животе, тошнота, головная боль, усталость, паранойя, а также деперсонализация, дереализация, легкая амнезия, повышенная диссоциация. Каждый из участников эксперимента ощущал умеренные или легкие эффекты, схожие с эффектом ТГК, но с более выраженным изменением сознания и нежелательными последствиями. Пиковая концентрация составила 8,00 нг/мл (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) и была достигнута через 5 минут после введения. Хотя для того, чтобы сделать достоверные выводы о прямом сравнении JWH-018 и ТГК, необходимы статистические оценки, эти данные позволяют предположить, что диссоциативные эффекты после JWH-018 более очевидны. Синтетические каннабиноиды вызывают более сильные и частые психотические эффекты, поскольку они являются мощными и полными агонистами CB1. ТГК, с другой стороны, является частичным агонистом. Исследуемый в настоящее время SC, JWH-018, имеет сродство к рецептору CB1, которое в пять раз больше, чем у ТГК в натуральном каннабисе. Поэтому неудивительно, что его психотомиметические эффекты сильнее, чем у натурального каннабиса. Психотомиметические симптомы особенно важны для людей, подверженных риску развития психоза. По результатам исследования Учиямы, JWH-018 увеличивал мощность ЭЭГ почти в 4 раза, но снижал активность ее параметров. При дозе 10 мг/кг крысы погибали. В исследованиях Коллера острая генотоксичность и эстрогенная активность в малых дозах не обнаружены. Однако антиэстрогенные свойства JWH-018 были примерно в 10 раз сильнее, чем у ТГК. JWH-018 проявляет цитотоксичность в самой высокой концентрации (100 мкМ) на клетках MCF-7 и TR146. Томияма и Фунада в своих исследованиях зафиксировали цитотоксичность JWH-018 на первичных нейронных клетках переднего мозга, которая зависела от концентрации. Метаболит N-3-гидроксипентил первой фазы метаболизма был токсичен для клеточных линий эмбриональной почки человека (HEK283T) и нейробластомы человека (SH-SY5Y), в отличие от JWH-018, который не проявлял подобной цитотоксичности. Согласно опубликованным данным, концентрация JWH-018 в посмертной крови составляла 5-150 нг/мл. В исследованиях Йигита Сезера было доказано, что JWH-018 вызывает доказанную генотоксичность и нейротоксичность, в основном за счет окислительного стресса. В исследованиях Ren-shi Li было отмечено значительное увеличение уровней АЕА и 2-AG в гиппокампе мышей, которым вводили 1 мг/кг JWH-018, по сравнению с контрольными группами. Это повышение ингибировалось введением АМ-261, антагониста СВ1-рецепторов. Повышение уровня эндоканнабиноидов было обусловлено угнетением гидролаз (FAAH и MAGL). Кроме того, ухудшение когнитивных функций было доказано ингибированием синаптической передачи и других механизмов, регулирующих память. JWH-018 нарушал экспрессию BDNF, который является важным модулятором возбуждающей и тормозной синаптической передачи, необходимой для опосредованных клеточных событий, включая дифференциацию и рост нейронов.
Клинические эффекты, дозы и способы применения.
Желательные положительные эффекты включают: когнитивная эйфория и эмпатия, аналогичные ТГК; в малых дозах - стимулирующий эффект, в средних и высоких дозах - выраженная седация и мышечная слабость; улучшение настроения, концептуальное мышление - в малых дозах; обезболивающий эффект проявляется при средних дозах и выше, возможно появление приятных тактильных ощущений, но с увеличением дозы возникает антиноцицепция, которая проявляется в снижении поверхностной тактильной чувствительности; повышение аппетита менее выражено по сравнению с ТГК; эффекты "Изменения ощущаемой тяжести"; появление иллюзий различного характера, описываемых сменой цветов, "игрой красок", "изменением геометрии статических объектов", ускорением или замедлением динамических объектов; снижение остроты и яркости зрения; появление слуховых галлюцинаций, искажение изображений. К нежелательным негативным эффектам JWH-018 относятся: нарушение моторики, координации и ориентации во времени и пространстве в зависимости от дозы; повышение судорожного порога с возникновением судорожного синдрома, причем эффект является дозозависимым; учащение сердцебиения, повышение артериального давления при низких и средних дозах, парадоксальное снижение артериального давления при высоких и крайне высоких дозах вплоть до коллапса и ортостатической гипотензии с потерей сознания и сердечными аритмиями; выраженные галлюцинации при крайне высоких дозах с нарушением сознания вплоть до глубокого оглушения; тревога и паранойя склонны развиваться даже в малых дозах в зависимости от психотипа человека, плотности соответствующих рецепторов, наличия толерантности и других преимущественно молекулярных факторов; панические атаки даже в малых дозах, однако в больших дозах панические атаки не возникают из-за нарушения сознания и переключения когнитивных паттернов на другие участки центральной нервной системы; возникновение преходящего синдрома деперсонализации/дереализации; выраженные галлюцинации в больших дозах.
Настоятельно не рекомендуется к применению людям с психическими расстройствами. Что касается способности вызывать зависимость, то психическая зависимость от этого вещества возникает только при длительном многократном употреблении. Имеются данные о риске возникновения абстинентного синдрома, который характеризуется преимущественно нарушением фона настроения, тремором конечностей, тревогой, субдепрессивным состоянием, спонтанным учащением сердцебиения и паническими атаками. Вышеперечисленные симптомы нивелируются в течение 2-3 месяцев воздержания от употребления без фармакологической терапии. Как правило, это вещество вводят в виде курительных смесей. Учитывая тот факт, что определить дозу вещества в ряде растительных материалов без специального лабораторного исследования невозможно, рекомендуется начинать с минимальных доз. Начальная доза, с которой связано наступление эффектов, составляет 20-40 мкг/кг, средняя доза колеблется от 40 до 80 мкг/кг, высокая и крайне высокая доза колеблется от 80 до 120 мкг/кг, учитывая высокий риск развития побочных эффектов (в том числе летального исхода), потерю контроля над физическим и психическим состоянием организма, категорически не рекомендуется использовать высокие дозы. При ингаляционном введении проявление эффектов наступает через 5-10 минут, а их продолжительность составляет 1-3 часа. В зависимости от дозы постэффекты могут сохраняться до 10 часов. При пероральном приеме (например, с помощью желатиновых капсул) время наступления эффектов варьируется от 10 до 30 минут, они могут длиться долго (около 5 часов), в зависимости от многих факторов и метаболизма. Наиболее опасные комбинации препаратов, которые могут вызвать тяжелые побочные эффекты или необратимые физические/психические повреждения: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, амфетамины, кокаин, aMT, DMT, DOx, LSD, мескалин, грибы, 25-x-NBOMe. Согласно последним исследованиям, при однократном применении JWH-018 толерантность не развивается. При длительном применении (более 3 месяцев с частотой не менее 2 раз в неделю) развивается легкая толерантность, поэтому для получения эквивалентных клинических эффектов требуется увеличение дозы не более чем на 5-10% от начальной.
Last edited by a moderator: