Warning! You are currently using a domain is accessible on the regular internet, not on Tor. For better privacy and security, please use our onion domain instead.

Синтез дезоцина (далган)

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,811
Solutions
3
Reaction score
3,088
Points
113
Deals
1

Введение

Дезоцин, продаваемый под торговым названием Dalgan, является атипичным опиоидным анальгетиком, который используется для лечения боли. Он применяется путем внутривенных инфузий и внутримышечных инъекций. Дезоцин является модулятором опиоидных рецепторов, действуя как частичный агонист μ- и κ-опиоидных рецепторов. Он имеет схожий профиль эффектов с родственными опиоидами, действующими на μ-опиоидные рецепторы, включая анальгезию и эйфорию. Однако в отличие от других опиоидов, действующих на κ-опиоидные рецепторы, дезоцин не вызывает побочных эффектов, таких как дисфория или галлюцинации, в любой терапевтической дозе.

Дезоцин относится к группе бензоморфановых опиоидов. Он относится к другим бензоморфановым опиоидам, таким как пентазоцин. Дезоцин является необычным среди опиоидов, поскольку это один из немногих первичных аминов, обладающих опиоидной активностью (наряду с биснортилидином, активным метаболитом тилидина).

Дезоцин [(-)-13β-амино-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-5α-метил-5,11-метанобензоциклодецен-31-ол, гидробромид] представляет собой бледно-белый кристаллический порошок. Он не имеет явного запаха. Соль растворима в 20 мг/мл, а 2%-ный раствор имеет рН 4,6.

Синтез дезоцина начинается с конденсации 1-метил-7-метокси-2-тетралона с 1,5-дибромпентаном при помощи NaH или трет-бутоксида калия. Получается 1-(5-бромпентил)-1-метил-7-метокси-2-тетралон, который затем циклизуется с NaH для получения 5-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-5,11-метанобензоциклодецен-13-она. Продукт затем обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина, чтобы получить оксим. Реакция восстановления в газообразном водороде приводит к образованию изомерной смеси, из которой кристаллизуют конечный продукт и расщепляют его HBr.

Оборудование и стеклянная посуда.

  • Круглодонная колба объемом 10 л (RBF) или реактор периодического действия;
  • 2 л и 200 мл RBF;
  • Магнитная или верхняя мешалка;
  • Лабораторный термометр (от 0 °C до 100 °C);
  • 2 л Сепарационная воронка;
  • ~50 л газообразного азота (1 бар);
  • Аппарат для вакуумной дистилляции;
  • Ротоваппарат (большой);
  • Источник вакуума;
  • Стеклянная палочка и шпатель;
  • Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
  • Лабораторные весы (от 0,1 до 1000 г);
  • 2 л x2; 1 л x2; 500 мл x2; 100 мл x3 Мензурки;
  • Колба Бюхнера и воронка, 2 л;
  • Рефлюкс-конденсатор;
  • Аппарат Парра на 200 мл или RBF на 500 мл;
  • Источник газообразного водорода (H2);
  • Набор дляТЛК (опционально);
  • Водяная баня.

Реактивы.

  • 238 г (2,14 моль) tert-BuOK;
  • 366 г (1,91 моль) 7-метокси-1-метил-2-тетралона (1);
  • 2,8 л трет-бутилового спирта (tert-BuOH);
  • 1,330 кг (5,76 моль) 1,5-дибромпентана;
  • 1,0 г йодида натрия (NaI);
  • ~ 1,5 л Дистиллированная вода (H2O);
  • ~300 мл Бензол;
  • 750 мл Диметилформамид (DMF);
  • 12,6 г, 0,299 моль Гидрид натрия (NaH) 57% дисперсия в минеральном масле;
  • ~500 мл Диэтиловый эфир (Et2O);
  • 14 г, 0,2 моль Гидроксиламин гидрохлорид (NH2OH*HCl);
  • 16,5 г, 0,2 моль Ацетат натрия (AcONa);
  • 450 мл Метанол (MeOH);
  • ~ 500 г Сульфат магния (MgSO4);
  • 3 ч.л. (14,8 мл) Ni/Raney;
  • 100 мл этанола (EtOH);
  • 50 мл концентрированного раствора гидроксида аммония (NH4OH);
  • 60 мл гидробромовой кислоты 48% (HBr);
  • ~ 200 мл соляной кислоты (HCl) конц;
  • ~ 50 г активированного угля;
  • ~ 200 мл гексана.
QbHR8BhS2v
(5R,11S,13S)-13-Амино-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-3-ол:
Температура кипения: 392,6 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 269-270 °C;
Молекулярная масса: 245,36 г/моль;
Плотность: 1,082 г/мл;
CAS номер: 53648-55-8.


Процедура

1-(5-бромпентил)-7-метокси-1-метил-2-тетралон (2)
Раствор 238 г (2,14 моль) tert-BuOK и 366 г (1,91 моль) 7-метокси-1-метил-2-тетралона (1) в 1,3 л tert-BuOH под N2 перемешивали в течение 45 мин. Этот раствор добавляли в течение 30 мин к перемешиваемому раствору 1,330 кг (5,76 моль) 1,5-дибромпентана и 1,0 г NaI в 1,5 л tert-BuOH под N2 в 10 л круглодонной колбе или реакторе периодического действия. Смесь перемешивали 2 ч, концентрировали до 1,5 л, разбавляли H2O и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали C6H6 и объединенные органические порции промывали разбавленной кислотой, затем H2O, сушили (MgSO4), концентрировали и перегоняли с получением 443 г 1-(5-бромпентил)-7-метокси-1-метил-2-тетралона, т.пл. 160-195 °C (0,7 мм рт.ст.).
CqMmZDXSfJ

5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)​
В типичной процедуре раствор 92 г (0,271 моль) 1-(5-бромпентил)-7-метокси-1-метил-2-тетралона (2) в 250 мл DMF медленно добавляли к перемешиваемой смеси NaH (12,6 г, 0,299 моль 57% дисперсии в минеральном масле), промытого от минерального масла, и 500 мл DMF в 2 л RBF с рефлюкс-концентратором. Реакционную смесь нагревали при 85 °C в течение 3 ч. Разбавление смеси H2O с последующей экстракцией Et2O, сушкой MgSO4 и перегонкой дало 45,6 г (65%) 5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-она, т.пл. 150-175 °С (0,5 мм рт.ст.). Дистиллят затвердел. Часть его была перекристаллизована из н-гексана и имела м.п. 68-76 °С.
PTdD8y4szR

5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-он оксим (4)
Раствор NH2OH был приготовлен путем смешивания NH2OH*HCl (14 г, 0,2 моль) и AcONa (16,5 г, 0,2 моль) в 450 мл MeOH. Через 1 ч смесь отфильтровали и фильтрат обработали 10 г (0,04 моль) 5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-она (3). После 5 ч кипячения в 2 л РБФ с рефлюкс-конденсатором раствор концентрировали до 200 мл и при охлаждении и фильтровании получили 8,0 г оксима (4), м.пл. 174-176 °C.
XuPC7AMB2o

5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5а-метил-5,1-метанобензоциклодецен-13b-амин HCI (5)
Процедура восстановления. В типичном восстановлении смесь 18,5 г 5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-он оксима, 3 ч.л. (14,8 мл) Ni/Raney, 100 мл EtOH и 50 мл концентрированного NH4OH гидрировали в аппарате Парра при 45 psi (3,1 бар) и 50 °С. Катализатор был удален, а фильтрат сконцентрирован и перегнан с получением 13,1 г масла, т.пл. 140-143 °С (0,2 мм рт.ст.). ГХ-МС анализ показал наличие двух изомеров (95:5). Переход к соли HCl дал, после перекристаллизации из H2O, 9,5 г 5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5а-метил-5,1-метанобензоциклодецен-13b-амина HCl (5), м.п. 311-312 °С.
3ewMlKbsBE
[Примечание Паттона: можно использовать гидрирование без давления, пропуская через раствор газообразный водород (H2). Кроме того, в этом случае необходимо добавить в два раза или больше Ni/Re катализатора. Учитывайте, что время реакции увеличится в 4 раза или более. Проверьте реакцию с помощью TLC].
RXu8pmUZS3
Дезоцин (6)
Расщепление CH3O-группы. В типичной процедуре 3,0 г 5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-3-метокси-5a-метил-5,11-метанобензо-циклодецен-13p-амина (5) рефлюксировали 30 мин в 60 мл 48% HBr под N2. Раствор концентрировали, остаток перекристаллизовали из H2O (обработанной активированным C) с получением фенола дезоцина (6), м.п. 269-270°С.
NzicNSqI7d
 
Last edited by a moderator:
Top