Синтез 2-ФДКК

[G.Patton]

Введение

Основная цель данной темы - представить исследование по разработке производных кетамина. В качестве целевой молекулы было выбрано фторпроизводное кетамина, для которого был описан многоступенчатый синтез. Это новое производное кетамина, 2-(2-фторфенил)-2-метиламиноциклогексанон, было названо фторкетамином.

Рейтинг сложности: 8/10

Реактивы .

• Магниевые оболочки 2,48 г;
• Кристаллы йода 0,05 г;
• Бромциклопентан 0,09 моль, 9,67 мл;
• Сухой THF 210 мл;
• 2-фторбензонитрил 0,075 моль, 8 мл;
• Бромид меди(I) диметилсульфидный комплекс (CuBr*Me2S) 0,154 г;
• Дистиллированная вода 100 мл;
• H2SO4 15% 150 мл;
• Гексан 280 мл;
• Гидробромовая кислота aq HBr 47% 10,18 мл, 1,1 моль эквив;
• LiCl 0,03 моль, 1,26 г;
• H2O2 30% водный раствор 12,30 мл, 2 моль эквив;
• Метиламин 35 мл;
• Метанол 60 мл;
• Декалин 85 мл;
• PdCl2 0,25 г;
• Соляная кислота (Hcl aq) 10 %, 160 мл;
• Гидроксид натрия (NaOH) 50 % экв. 80 мл;
• Хлороформ 170 мл;
• Дихлорметан (DCM) 50 мл;
• 2,9 мл 37 % водного раствора HCl;

Оборудование и стеклянная посуда:

• Трехгорлая колба 250 мл;
• Капельная воронка с выравниванием давления 200 мл;
• Рефлюкс-конденсатор;
• Сушильная трубка для впуска газа;
• Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
• Мензурки (1 л; 500 мл; 250 мл x4, 100 мл x 5);
• Нагревательная плита с магнитной мешалкой;
• Лабораторные весы (подходят 0,01-200 г);
• Стеклянная палочка и шпатель;
• Мерный цилиндр;
• Разделительная воронка 500 мл;
• Ротационный испаритель;
• Алюминиевая фольга;
• Воронка;
• Фильтровальная бумага;
• Набор для колоночной хроматографии (SiO2, н-гексан: EtOAc 8:2) [опционально];
• Колба Бюхнера и воронка;
• Вакуумный насос;

Процедуры

Синтез циклопентил-(2-фторфенил)-кетона (2)
В сухую и продуваемую азотом трехгорлую колбу объемом 250 мл, оснащенную капельной воронкой объемом 200 мл с балансом давления, рефлюкс-конденсатором с осушительной трубкой DCM и трубкой для ввода газа, поместили 2,48 г магниевой стружки. Затем добавили 0,05 г кристаллов йода и нагревали колбу при перемешивании до появления фиолетовых паров. Колбу охладили до комнатной температуры и без перемешивания добавили 0,09 моль (9,67 мл) бромоциклопентана в сухом THF (70 мл). Когда смесь начала кипеть, оставшийся бромциклопентан добавляли через капельную воронку в течение 1 ч при перемешивании. К этому раствору добавили 0,075 моль (8 мл) 2-фторбензонитрила в 140 мл THF и затем добавили 0,154 г CuBr*Me2S (1 моль %). Смесь нагревали под азотом в течение 4 ч. После охлаждения до 25 °C осторожно добавили 30 мл H2O, а затем 150 мл 15%-ной H2SO4. После перемешивания в течение 4 ч добавили 50 мл гексана, органический слой отделили, а водный слой дважды экстрагировали порциями гексана по 30 мл. Объединенную органическую фазу высушили на MgSO4, промыли 25 мл охлажденного гексана и сконцентрировали путем удаления растворителя при пониженном давлении, получив 13 г (90%) светло-желтого 2 масла .

Синтез Α-бромциклопентил-(2-фторфенил)-кетона (3)
Кетон 2 (0,064 моль (12,48 г)) поместили в колбу, покрытую алюминиевой фольгой. К кетону добавили 47%-ный водный раствор HBr (10,18 мл, 1,1 моль эквив.). После перемешивания реакционной смеси в течение 5 мин при комнатной температуре к ней добавили 0,03 моль (1,26 г) LiCl и перемешивали в течение 1 мин. Затем медленно добавили 30% водный раствор H2O2 (12,30 мл, 2 моль эквив.). Реакционную смесь нагревали при 70 ℃ в течение 1,5 ч и осторожно добавили 35 мл H2O, а затем 45 мл гексана. Органический слой был отделен и высушен над MgSO4. Нерастворимый материал отфильтровывали, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенную реакционную смесь (17,1 г). Этот маслянистый продукт очистили колоночной хроматографией (SiO2, н-гексан: EtOAc 8:2) и получили бромкетон 3 (15,7 г, 96%) в виде чистого коричневого маслянистого продукта 3.

Синтез Α-гидроксициклопентил-(2-флурофенил)-N-метиламина (4)
В герметичный стеклянный реактор, содержащий 35 мл метиламина, охлажденного жидким паром N2. В герметичный стеклянный реактор, содержащий 35 мл метиламина, охлажденного жидкостью, добавили пары N2 и α-бромциклопентил-(2-фторфенил)-кетон (15,7 г, 0,06 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч избытку жидкого метиламина дали испариться и добавили 100 мл гексана. Органический слой отделили и сконцентрировали путем удаления растворителя при пониженном давлении, а неочищенную реакционную смесь охладили, чтобы получить коричневые кристаллы. Кристаллы дважды промыли 30 мл метанола и перекристаллизовали из гексана, получив 10,4 г (81%) в виде блестящих кристаллов 4.

Синтез 2-(2-фторфенил)-2-метиламиноциклогексанона (5)
α-гидроксициклофентил-(2-флуорофенил)-N-метиламин 0,05 моль (10,4 г) 4 растворяли в 85 мл декалина с последующим добавлением 0,25 г PdCl2 (3 моль %) и выдерживали в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток экстрагировали 160 мл соляной кислоты (10 %). К этому кислому раствору добавили 80 мл NaOH (50 % экв.), затем добавили 120 мл хлороформа. Органический слой отделили, а водный слой дважды экстрагировали 25 мл хлороформа. Объединенную органическую фазу высушили на MgSO4. Нерастворимый материал отфильтровали и органический растворитель выпарили при пониженном давлении, получив 5,5 г (53%) чистого коричневого маслянистого фторкетамина 5.

Синтез хлорида 1-(2-фторфенил)-N-метил-2-оксо-циклогексанаминия (6)
2-(2-фторфенил)-2-метиламиноциклогексанон 0,024 моль (5,5 г) 5 растворили в 100 мл смеси H2O/DCM (50:50). Затем медленно добавили 2,9 мл 37%-ного водного раствора HCl. Водный слой отделили и выпарили воду при пониженном давлении. Чистый порошок 1-(2-фторфенил)-N-метил-2-оксоциклогексанаминий хлорида 6 (5,6 г) был получен с выходом 90%.

Источник

• Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053

 

[Tovenaar]

Идеально,

Есть ли также каснумбер для гидроксилимина HCL, я не могу найти его...

 

[IntrusiveReaction]

Мне кажется, или изображения неправильные? Аминная группа должна выходить из циклогексанона в том же месте, где ароматическое кольцо присоединено к циклогексанону.

 

[LazZzZz]

Да, им удалось прикрутить большинство диаграмм.

 

[Mo0odi]

Спасибо за ваши усилия. Надеюсь, вы сделаете видео.