Ghid pentru efedrină

Introducere

Efedrina, un alcaloid natural, are o istorie bogată, profund legată de medicina tradițională și farmacologia modernă. Efedrina a fost izolată pentru prima dată în 1885 și a intrat în uz comercial în 1926. Aceasta se află pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății. Este disponibilă ca medicament generic. Derivat din plante precum Ephedra sinica, acest compus a găsit aplicații care variază de la decongestionante la ajutoare pentru pierderea în greutate. Acest ghid exhaustiv își propune să facă lumină asupra efedrinei, explorând proprietățile sale fizice și chimice, metodele de sinteză, aplicațiile, statutul juridic, depozitarea, eliminarea, toxicitatea și normele care reglementează manipularea sa.

Cristale de clorhidrat de efedrină

Proprietăți chimice ale efedrinei

Efedrina, clasificată ca amină simpatomimetică și amfetamină substituită, are o structură moleculară asemănătoare cu fenilpropanolamina, metamfetamina și epinefrina (adrenalina). În compoziția sa chimică, acest alcaloid cu schelet de fenetilamină se găsește în mod obișnuit în diferite plante din genul Ephedra din familia Ephedraceae. Modul său principal de acțiune implică creșterea activității norepinefrinei (noradrenalină) pe receptorii adrenergici. De obicei, este comercializată sub formă de clorhidrat sau sare de sulfat.

Structura efedrinei

Prezentând izomerie optică și având doi centri chirali, efedrina dă naștere la patru stereoizomeri. Convenția desemnează perechea de enantiomeri cu stereochimia (1R,2S) și (1S,2R) ca efedrină, în timp ce perechea de enantiomeri cu stereochimia (1R,2R) și (1S,2S) este denumită pseudoefedrină. Din punct de vedere funcțional, efedrina este o amfetamină substituită și analogă din punct de vedere structural cu metamfetamina, care se distinge doar prin prezența unei grupări hidroxil (-OH).

Izomerul disponibil în comerț este în special (-)-(1R,2S)-efedrina. În sistemul învechit D/L, (+)-efedrina este identificată ca D-efedrină, iar (-)-efedrină este denumită L-efedrină, cu inelul fenil plasat în partea de jos în proiecția Fisher.

Este important să rețineți că deseori apare confuzia între sistemul D/L (cu majuscule) și sistemul d/l (cu minuscule), ceea ce duce la denumiri greșite. În acest scenariu, levorotarul l-efedrină este etichetat în mod eronat ca L-efedrină, iar dextrorotarul d-pseudoefedrină (diastereomerul său) este denumit în mod inexact D-pseudoefedrină. Denumirile IUPAC pentru cei doi enantiomeri sunt (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol și (1S,2R)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol, un sinonim fiind eritro-efedrina.

Izomerii efedrinei

Proprietăți fizice ale efedrinei

Efedrina este o pulbere cristalină, cu o nuanță albă imaculată, inodoră sau ușor aromată. Are un gust amar distinctiv. În ceea ce privește forma, efedrina prezintă o structură cristalină cu modele geometrice bine definite. În special, efedrina prezintă o solubilitate apreciabilă în apă, o trăsătură care influențează formularea sa în produsele farmaceutice și preparatele medicamentoase.

În vreme caldă, se volatilizează lent. Substanța anhidră se topește la 36°C, iar hemihidratul se topește la 42°C. Este o bază slabă, cu un pKa = 9,6. Efedrina se descompune la lumină. Soluțiile în ulei pot avea un miros de usturoi. Este solubilă în apă (1 la 20) și în alcool, cloroform, eter, glicerol, ulei de măsline și parafină lichidă (Windholz, 1983). Aproape insolubilă în eter de petrol după răcire.

Fiind o bază puternică, efedrina dislocă amoniacul din sărurile sale. S-a constatat că soluțiile de săruri în apă care variază de la 1 la 10 % sunt extrem de stabile. După 6 luni de depozitare la temperatura camerei, nu s-a produs nicio modificare a rezistenței. Soluțiile sunt destul de sable la temperatura de fierbere.

• Baza liberă de efedrină (a se vedea figura 2)
  Formulă moleculară: C10H15NO
  Masa moleculară: 165,2 g/mol
  Denumire structurală: (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol
• Clorhidrat de efedrină
  Formulă moleculară: C10H15ON-HCl
  Ace prismatice, mp 216°C. Ușor solubil în alcool și apă. Soluația sa apoasă este stabilă la temperatura de fierbere (a se vedea figura 1).
• Sulfat de efedrină
  Formulă moleculară: C10H15ON-H2SO4
  Plăci hexagonale; mp 257°C. Greu solubil în alcool, ușor solubil în apă, neutru la turnesol.
• Oxalat de efedrină
  Formulă moleculară: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Ace prismatice din apă; mp 245°C. cu descompunere; neutru la turnesol; foarte puțin solubil în apă rece (a se vedea Fig. 3).
• Fosfat de efedrină
  Formulă moleculară: C10H15ON-H3PO4.
  Cristalizat din alcool în ace lungi și mătăsoase; mp 178°C; acid la turnesol.
• Pseudoefedrină
  Pseudoefedrina pură a cristalizat din alcool în prisme rombice, mp 118°C (a se vedea figura 4). Spre deosebire de efedrină, aceasta a fost doar puțin solubilă în apă. Sărurile sale au fost preparate și au dat următoarele constante fizice.
• Clorhidrat de pseudoefedrină
  Formulă moleculară: C10H15ON-HCl.
  Cristalizat din alcool sub formă de ace robuste; mp 179-181°C; foarte solubil în apă și în alcool (a se vedea figura 5).
• Sulfat de pseudoefedrină
  Formulă moleculară: C10H15ON-H2SO4 .
  Ace prismatice; fără mp ascuțit; ușor solubil în apă și în alcool.
• Oxalat de pseudoefedrină
  Formulă moleculară: 2C10H15ON-C2H2O4
  Ace; mp 218°C cu descompunere; greu solubil în alcool; foarte solubil în H2O rece; neutru la turnesol (vezi Fig. 6).

Cristalele de efedrină

Căi de sinteză a efedrinei

O cale principală de obținere a efedrinei este prin metode tradiționale de extracție din genul de plante Ephedra, în special Ephedra sinica. Această abordare naturală exploatează conținutul bogat în alcaloizi al acestor plante, necesitând procese meticuloase de extracție și purificare pentru a izola efedrina din matricea complexă.

De asemenea, există modul L-PAC de a sintetiza efedrina. L-fenilacetilcarbinolul (L-PAC; (1)) care este un precursor al efedrinei (3) este produs prin biotransformarea benzaldehidei folosind culturi de drojdie. Conversia chimică a L-PAC în efedrină s-a dovedit a fi mai avantajoasă decât calea extracției. L-PAC a putut fi transformată prin aminare chimică reductivă cu metilamină în L-efedrină optic pură. Utilizarea iradierii cu microunde pentru sinteza chimică este din ce în ce mai importantă, deoarece oferă o alternativă simplă la rutele chimice clasice, cu reacții rapide care produc conversie și selectivitate ridicate.

Alternativ, metodele de sinteză chimică oferă un mijloc mai controlat și mai scalabil de producere a efedrinei. Una dintre aceste căi implică metoda de sinteză a d,l-efedrinei din 1-fenil-1,2-propandion prin reducere catalitică cu hidrogen gazos și catalizator Adams. 1-fenil-1,2-propandionul poate fi achiziționat de pe piața chimică internațională, iar alți reactivi nu sunt atât de greu de cumpărat. Aceasta este o reacție într-un singur vas care utilizează expunerea ușoară la hidrogen gazos.

O altă metodă de sinteză chimică notabilă utilizează materialul de plecare benzen, care este condensat cu clorhidrida acidului monocloropropionic în prezența clorurii de aluminiu. Cloroetilfenilcetona rezultată se condensează cu metilamina, obținându-se astfel o amină secundară, care este redusă la efedrină.

Sinteza efedrinei din propiofenonă implică un proces în mai multe etape care transformă compusul precursor în alcaloidul dorit. O cale de sinteză comună este aminarea propiofenonei, un intermediar cheie în sinteză. Inițial, propiofenona suferă o bromurare, prin introducerea unei grupe de brom la atomul de carbon 2 al grupei propanonă. Etapele ulterioare implică substituirea bromocetonei nou formate, de obicei prin utilizarea metilaminei. Apoi, aminocetona se reduce cu un agent precum borohidrida de sodiu (NaBH4) direct la efedrină. Deși există diferite metode, sinteza din propiofenonă oferă o cale bine stabilită pentru producerea efedrinei la o scară adecvată pentru aplicații farmaceutice.

Alegerea între extracția naturală și sinteza chimică depinde de factori precum costul, scalabilitatea și stereochimia dorită a produsului final. Fiecare metodă prezintă propriul set de provocări și necesită o cunoaștere nuanțată a principiilor chimiei organice.

Aplicații ale efedrinei

Efedrina, un stimulent al sistemului nervos central (SNC), este frecvent utilizată pentru a preveni hipotensiunea în timpul anesteziei. Deși are aplicații istorice pentru afecțiuni precum astmul, narcolepsia și obezitatea, nu este tratamentul preferat pentru aceste afecțiuni. Eficacitatea sa în ameliorarea congestiei nazale rămâne neclară. Metodele de administrare includ ingestia orală sau injectarea într-un mușchi, venă sau subcutanat. Utilizarea intravenoasă duce la un debut rapid, în timp ce injectarea în mușchi poate dura aproximativ 20 de minute, iar consumul oral poate dura până la o oră pentru efecte notabile. Durata de acțiune este de aproximativ o oră pentru injecții și de până la patru ore în cazul administrării orale. Efedrina își exercită efectele prin creșterea activității receptorilor α și β adrenergici.

Tablete cu efedrină

Izolată inițial în 1885, efedrina a intrat în uz comercial în 1926 și ocupă un loc pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății. Este disponibilă ca medicament generic și este prezentă în mod natural în plantele din genul Ephedra. În Statele Unite, suplimentele alimentare care conțin efedrină sunt în general interzise, cu excepția medicinei tradiționale chineze, unde este recunoscută ca má huáng.

Planta Má huáng

În domeniul medical, efectele cardiovasculare ale efedrinei le reflectă pe cele ale epinefrinei, inducând creșterea tensiunii arteriale, a ritmului cardiac și a contractilității. Ea acționează ca un bronhodilatator asemănător pseudoefedrinei, deși cu o putere mai mică. Efedrina a fost explorată pentru atenuarea răului de mișcare și contracararea efectelor sedative induse de alte medicamente împotriva răului de mișcare. În plus, eficacitatea sa rapidă și susținută a fost observată în sindromul miastenic congenital, atât în copilăria timpurie, cât și la adulți cu o nouă mutație COLQ.

În ceea ce privește pierderea în greutate, efedrina facilitează pierderea modestă în greutate pe termen scurt, în special în grăsime, dar impactul său pe termen lung rămâne incert. Compusul stimulează termogeneza în țesutul adipos brun, predominant la șoareci, și reduce golirea gastrică. Combinată cu metilxantine precum cafeina și teofilina, efedrina formează produse compuse, cum ar fi stiva ECA, populară printre culturistii care urmăresc să reducă grăsimea corporală. O revizuire sistematică din 2021 a observat o pierdere în greutate de 2 kg (4,4 lb) cu efedrină comparativ cu un placebo, însoțită de o frecvență cardiacă crescută, LDL redus, HDL crescut și nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește tensiunea arterială.

Arzător de grăsimi ECA

Ca o notă de precauție, datorită similitudinii sale structurale cu amfetaminele, efedrina este susceptibilă de utilizare abuzivă pentru sinteza de metamfetamină. Reducerea chimică a efedrinei, prin eliminarea grupei hidroxil, este o metodă cunoscută în producția de metamfetamină. Astfel, efedrina este clasificată drept precursor de masa I în conformitate cu Convenția Organizației Națiunilor Unite împotriva traficului de stupefiante și substanțe psihotrope.

Forma de sinteză a metamfetaminei Efedrină

Statutul juridic al efedrinei

Statutul juridic al efedrinei este o tapiserie complexă, modelată de diverse jurisdicții și preocupări legate de potențialul său de utilizare abuzivă. Clasificarea sa variază la nivel global, reflectând natura multifațetată a acestui compus.

În domeniul produselor farmaceutice, efedrina este recunoscută pentru aplicațiile sale terapeutice și este adesea disponibilă pentru uz medical în condiții controlate. Organismele de reglementare pot impune orientări stricte cu privire la prescrierea și administrarea acesteia, asigurând utilizarea sa responsabilă în contexte clinice. Cu toate acestea, peisajul juridic devine mai complicat atunci când se ia în considerare includerea efedrinei în produsele fără prescripție medicală, în special în suplimentele alimentare.

Multe regiuni, inclusiv Statele Unite, au pus în aplicare reglementări stricte privind suplimentele alimentare care conțin efedrină. Din cauza preocupărilor legate de siguranța asociate cu utilizarea abuzivă a efedrinei pentru pierderea în greutate și îmbunătățirea performanțelor atletice, mai multe țări au interzis sau restricționat includerea efedrinei în aceste suplimente. Cu toate acestea, există excepții, în special în medicina tradițională chineză, unde formulările care conțin efedrină, cum ar fi má huáng, sunt recunoscute și permise.

Canada: Efedrina poate fi vândută pentru respirație în doze de 8 miligrame OTC.
Suedia: Efedrina este un medicament eliberat numai pe bază de rețetă.

Depozitare

Păstrați acest medicament la temperatura camerei, între 59 și 77 °F (15 și 25 °C). Păstrați departe de căldură, umiditate și lumină. Nu depozitați în baie. Păstrați efedrina la îndemâna copiilor și departe de animalele de companie.

Farmacologia și toxicologia efedrinei

Toxicodinamică
Efedrina poate produce stimularea la nivelul receptorilor adrenergici și eliberarea neuronală de noradrenalină (Kelley 1998).

Farmacodinamică
Efedrina are atât activitate alfa-, cât și beta-adrenergică, precum și efecte directe și indirecte asupra receptorilor. Aceasta crește tensiunea arterială atât prin creșterea debitului cardiac, cât și prin inducerea vasoconstricției periferice (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Poate produce bronhodilatație. În aplicare locală determină dilatarea pupilelor. Principalele efecte metabolice în supradozaj sunt hiperglicemia și hipokaliemia. Efedrina este un stimulent respirator cu acțiune centrală și poate crește activitatea motorie.

Toxicitate
Concentrațiile de efedrină în trei cazuri mortale au fost de 3,49, 7,85 și 20,5 mg/L (Kelley 1998). Cu toate acestea, a fost raportată supraviețuirea la niveluri de 23 mg/L (Basalt și Cravey 1995)

Concluzie

În concluzie, această explorare a aprofundat fațetele complicate ale efedrinei, de la rădăcinile sale istorice la semnificația sa contemporană. Au fost analizate natura cristalină a efedrinei, metodele de sinteză, diversele aplicații și considerentele juridice.