Introducere
În acest subiect, puteți învăța sinteza Tramadolului (Ultram). Acest mod de sinteză este prezentat ca o cale în două etape, cu sinteza suplimentară a precursorului 3-lithium anisole în a doua etapă de sinteză one-pot. Această metodă este elementară și nu necesită multă sticlărie sau reactivi scumpi. Sinteza ciclohexanonei (1) din ciclohexanol este reprezentată în tema următoare.
Tramadolul [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoxifenil)ciclohexanol] are doi centri stereogenici la nivelul inelului ciclohexan. Astfel, 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanul poate exista în patru forme configuraționale diferite: Calea sintetică conduce la racematul (amestec 1:1) izomerului (1R,2R) și izomerului (1S,2S) ca produse principale. De asemenea, se formează cantități minore de amestec racemic de (1R,2S)-izomer și (1S,2R)-izomer. Izolarea izomerului (1R,2R) și a izomerului (1S,2S) din racematul minor diastereomeric [(1R,2S)-izomer și (1S,2R)-izomer] se realizează prin recristalizarea clorhidraturilor. Medicamentul tramadol este un racemat al clorhidraturilor din enantiomerii (1R,2R)-(+)- și (1S,2S)-(-)-. Rezolvarea racematului [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] a fost descrisă folosind acid (R)-(-)- sau (S)-(+)-mandelic. Acest proces nu se aplică industrial, deoarece tramadolul este utilizat ca racemat, în ciuda efectelor fiziologice diferite cunoscute ale izomerilor (1R,2R)- și (1S,2S)-, deoarece racematul a prezentat o activitate analgezică mai mare decât oricare dintre enantiomeri la animale și la om.
Tramadolul [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoxifenil)ciclohexanol] are doi centri stereogenici la nivelul inelului ciclohexan. Astfel, 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanul poate exista în patru forme configuraționale diferite: Calea sintetică conduce la racematul (amestec 1:1) izomerului (1R,2R) și izomerului (1S,2S) ca produse principale. De asemenea, se formează cantități minore de amestec racemic de (1R,2S)-izomer și (1S,2R)-izomer. Izolarea izomerului (1R,2R) și a izomerului (1S,2S) din racematul minor diastereomeric [(1R,2S)-izomer și (1S,2R)-izomer] se realizează prin recristalizarea clorhidraturilor. Medicamentul tramadol este un racemat al clorhidraturilor din enantiomerii (1R,2R)-(+)- și (1S,2S)-(-)-. Rezolvarea racematului [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] a fost descrisă folosind acid (R)-(-)- sau (S)-(+)-mandelic. Acest proces nu se aplică industrial, deoarece tramadolul este utilizat ca racemat, în ciuda efectelor fiziologice diferite cunoscute ale izomerilor (1R,2R)- și (1S,2S)-, deoarece racematul a prezentat o activitate analgezică mai mare decât oricare dintre enantiomeri la animale și la om.
Echipament și sticlărie.
- Baloane cu fund rotund de 100 ml și 50 ml;
- Condensator de reflux;
- Evaporator rotativ;
- Sursă de vid;
- Baie Dewar;
- Beakers de 100 mL x2; 50 mL x2;
- Balon Buchner de 1 L și pâlnie (sau filtru Schott);
- Balanță de laborator (0,1 - 500 g este adecvată);
- Pâlnie de picurare de 10 mL;
- 100 mL pâlnie de separare;
- Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
- Balon cu azot sau argon 10-20 L (1 atm) este suficient;
- Agitator magnetic;
- Tijă de sticlă.
Reactivi.
- Acid acetic glacial, 20 mL;
- Clorhidrat de dimetilamină 0,652 g, 8 mmol;
- Ciclohexanonă (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehidă 0.24 g, 8 mmol;
- Acetonă ~100 mL;
- 3-Bromoanisol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahidrofuran (THF) 10 mL;
- n-Butillitiu (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Gheață uscată (CO2 solid);
- Apă distilată, 30 mL;
- Eter dietilic (Et2O) 95 mL;
- Sulfat de sodiu (NaSO4) sau sulfat de magneziu (MgSO4) 100 g anhidru;
- Acid clorhidric (HCl) soluție de eter dietilic.
Clorhidrat de tramadol [(±)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol clorhidrat]
Punct de fierbere: 388.1 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 180-181 °C;
Greutate moleculară: 299,836 g/mol;
Densitate: 1,047 g/mL (20 °C);
Număr CAS: 36282-47-0.
2-Dimetilaminometilciclohexanonă clorhidrat (2)
Un amestec de acid acetic glacial (20 mL), clorhidrat de dimetilamină (0,652 g, 8 mmol), ciclohexanonă (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) și paraformaldehidă (0,24 g, 8 mmol), a fost refluzionat timp de 3 h într-un balon cu fund rotund de 100 mL cu condensator de reflux. Acidul acetic și excesul de ciclohexanonă au fost eliminate în vid, iar reziduul a fost purificat prin cristalizare din acetonă și s-a obținut (2) sub formă de cristale albe (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Clorhidrat de tramadol (5)
La o soluție de 3-bromoanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) în THF uscat (10 mL), s-a adăugat 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) picătură cu picătură la -78 °C (cu gheață carbonică în baia Dewar) sub atmosferă inertă (argon sau nitroglicerină) în balon în formă de pară de 50 mL.
La o soluție de 3-bromoanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) în THF uscat (10 mL), s-a adăugat 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) picătură cu picătură la -78 °C (cu gheață carbonică în baia Dewar) sub atmosferă inertă (argon sau nitroglicerină) în balon în formă de pară de 50 mL.
Amestecul a fost agitat la aceeași temperatură timp de 45 min și s-a adăugat pic cu pic o soluție de 2-dimetilaminometil-ciclohexanonă (2) (0,62 g, 4 mmol bază liberă) în THF uscat. Amestecul rezultat a fost agitat la -78 °C timp de 2 h și solventul a fost eliminat în vid.
S-a adăugat apă (30 mL), iar produsul a fost extras cu eter etilic (3 x 30 mL). Extractele au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate pe balon Buchner și evaporate în vid. Reziduul a fost tratat cu 5 mL de eter etilic saturat cu clorură de hidrogen; eterul etilic a fost evaporat în vid și solidul rezultat a fost purificat prin cristalizare din acetonă. Clorhidratul de tramadol (1) a fost obținut sub formă de cristale albe (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
Last edited:
