Dezvoltarea dependenței de substanțe psihoactive sintetice este o problemă socială relevantă în majoritatea țărilor din lume, care a dobândit în prezent o importanță națională. Această problemă necesită o atenție globală, în primul rând, datorită creșterii rapide a numărului de persoane implicate în consumul de substanțe psihoactive și, în al doilea rând, datorită consecințelor comportamentului antisocial al acestor persoane: comiterea de infracțiuni, dezvoltarea diferitelor boli cauzate de abuzul de substanțe psihoactive.
Una dintre aceste substanțe psihoactive este amestecul de plante pentru fumat - "spice". Acesta este disponibil pe piață sub formă de ierburi cu o substanță chimică aplicată și a câștigat rapid popularitate în rândul tinerilor.
Clasificarea substanțelor care fac parte din amestecurile de fumat:
1. Canabinoide clasice-ocannabinol, alți compuși chimici prezenți în canabis și analogi sintetici înrudiți structural, de exemplu, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Canabinoide neclasice - ciclohexilfenoli sau 3-arilciclohexanoli, de exemplu, CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (și omologii din C6-9);
3. Canabinoizi hibrizi - combinații de caracteristici structurale ale canabinoizilor clasici și nonclasici, de exemplu, AM-4030;
4. Eicosanoizi - endocannabinoizi precum anandamida (AEA) și analogii lor sintetici, de exemplu, metanandamida (AM-356);
5. Altele. Acestea includ alte tipuri structurale - diarilpirazoli (de exemplu, Rimonabant), naftoilpirole (de exemplu, JWH-307), naftilmetilindene (de exemplu, JWH-176) și indazolcarboxamide (de exemplu, APINACA).
6. Aminoalchilindoli, care pot fi în continuare împărțiți în următoarele grupe:
* fenilacetilindoli (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoli (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindoli (JWH-184);
* ciclopropoil-idoli (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoli (AB-001, AM-1248);
* Indole carboxamide (APICA, STS-135);
* naftoilindoli (de exemplu, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Numeroși derivați și analogi ai claselor de compuși menționați mai sus pot fi sintetizați prin legarea de halogeni, alchil, alcoxil sau alți substituenți la unul dintre sistemele aromatice ciclice.
Efectul canabinoizilor clasici.
Până în prezent, sunt cunoscuți zeci de derivați de tetrahidrocannabinol care depășesc semnificativ atât D8-THC, cât și D9-THC în ceea ce privește activitatea biologică. Acestea includ JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, precum și D9-THC-3-dimetilheptil, cannabinol-3-dimetilheptil, 1-hidroxi-cannabinol-3-dimetilheptil, 11-COOH-cannabinol-3-dimetilheptil. O afinitate ridicată pentru receptorii CB1 și o activitate biologică pronunțată au fost detectate în derivații D8-THC cu diferiți radicali în poziția 3. Toți acești agenți au structura tetrahidrocannabinolului. Proprietățile HU-210 sunt descrise mai detaliat în continuare.
Este cunoscut faptul că procesul de excitare a receptorului canabinoid implică interacțiunea acestuia cu o proteină de legare a nucleotidelor de guanină (proteina G). Fără o astfel de interacțiune, modularea ulterioară a sistemelor transductoare implicate în neurotransmisia endocannabinoidelor (adenilatciclaza, proteinele kinaze activate de mitogen, canalele de calciu și potasiu) este imposibilă.
Capacitatea agoniștilor canabinoizi de a iniția interacțiunea receptorului cu proteina G este de obicei estimată prin creșterea legării 35S-guanosin-5'-(- tio) - trifosfat (35S-GTPS). S-a constatat că HU-210 a crescut legarea 35S-GTPS la receptorii CB1 umani exprimați în diferite sisteme celulare, depășind semnificativ D9-tetrahidrocannabinolul și alți agoniști CB1 în acest indicator. De exemplu, în ceea ce privește receptorii primului subtip exprimați în celulele HEK-239, capacitatea HU-210 de a spori legarea 35S-GTPS a depășit indicatorul pentru CP-55940 de 11-17 ori, iar pentru WIN-55212-2 - de 79 de ori. Receptorii CB1 umani au fost exprimați în același sistem celular - în celulele HEK-239. Efectul HU-210 a fost de 24 de ori mai mare decât CP-55940 și de 872 de ori mai mare decât WIN-55212-2. În preparatele membranelor sinaptice ale creierului de șoarece, C57BL/6 HU-210 a stimulat legarea 35S-GTPS mai activ în comparație cu D9-tetrahidrocannabinol. Acesta a depășit D9-THC de 28 de ori, CP-55940 - de 2 ori, WIN-55212-2 - de 59 de ori, JWH-073 - de 12 ori. Trebuie avut în vedere faptul că compușii CP-55940 și WIN-55212-2 se caracterizează printr-o activitate biologică ridicată împotriva sistemelor canabinoide și sunt utilizați pe scară largă în cercetarea științifică ca agoniști eficienți ai receptorilor CB1.
Inhibarea canabinoidă a activității adenilatciclazei stimulate de forskolin este considerată un echivalent neurochimic important al efectelor lor farmacologice. HU-210 a fost superior în acest indicator canabinoizilor CP-55940, anandamidei, WIN-55212-2 și D9-THC, ceea ce indică, de asemenea, un potențial biologic ridicat al agentului. Astfel, IC50 al D9-tetrahidrocannabinolului față de adenilatciclază (exprimată în celule CHO) a fost de 16,51,2 nM, în timp ce pentru HU-210, a fost de 0,1970,012 nM.
După cum rezultă din cele de mai sus, canabinoizii clasici din lista 1 HU-210 au o afinitate pronunțată pentru receptorii CB1, depășind D9-THC în acest indicator. Acest lucru sugerează că substanța psihoactivă în cauză are o activitate biologică pronunțată și un potențial de dependență semnificativ, deoarece pentru agoniștii canabinoizi, ca și pentru agoniștii altor receptori, se observă o corelație directă între afinitatea receptorului și severitatea efectelor biologice. În experimentele pe șoareci, HU-210 a depășit D9-tetrahidrocannabinolul în capacitatea sa de a inhiba SDA de 2900 de ori, în acțiunea sa hipotermică - de 900 de ori, în activitatea sa antinociceptivă - de 240 de ori.
Potențialul ridicat de dependență al HU-210 a fost dezvăluit în primii ani după sinteza sa. În testul de discriminare pe șobolani Sprague-Dowley masculi și porumbei, activitatea de dependență a HU-210 a depășit același indicator pentru D9-THC de 66 și, respectiv, 80 de ori. În studiile care utilizează metoda de învățare a distingerii (discriminării) substanțelor, potențialul de dependență al HU-210 a fost de multe ori mai mare decât cel al agoniștilor CB1 de mare afinitate CP-55940 și BAY 38-7271 și de zece ori mai mare în comparație cu D9-tetrahidrocannabinolul.
Efectul canabinoizilor non-clasici.
Există două etape în istoria studierii proprietăților CP-47497. Inițial, a fost determinată eficacitatea biologică ridicată a acestui medicament, inclusiv un potențial pronunțat de dependență. Se crede că activitatea farmacologică a agentului este de aproximativ 10 ori mai mare decât cea a D9-tetrahidrocannabinolului. Mai târziu, pe măsură ce au fost introduși noi liganzi ai receptorilor CB1 - și CB2, au început să apară informații despre afinitatea ridicată a receptorilor canabinoizi de prim subtip față de CP-47497 și omologii săi. După cum se arată, cea mai mare afinitate a fost detectată în CP-47497 și în CP-47497-C8.
Echivalentele comportamentale la expunerile la CP-47497 au fost evaluate pentru prima dată în studiu. Potențialul antinociceptic al agentului la rozătoare (au fost utilizate metode de strângere a bazei cozii, testul cu mișcarea cozii etc.) a fost comparabil cu cel al morfinei și a depășit de mai multe ori D9-tetrahidrocannabinolul. Agentul CP-47497 s-a dovedit a fi mult mai eficient la testarea inhibării activității motorii spontane la rozătoare, slăbirea activității convulsive (șoc electroconvulsiv), acțiunea hipotermică și inducerea ataxiei la câini în comparație cu D9-THC. Potențialul de dependență (conform rezultatelor metodei de discriminare la șobolani) a fost, de asemenea, mult mai mare decât indicatorul D9-tetrahidrocannabinol.
CP-55940, un omolog care are n-butanol în loc de propanol în poziția 4 a inelului ciclohexan, prezintă o activitate biologică ridicată. Afinitatea acestui compus este de multe ori mai mare decât indicatorul corespunzător pentru CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), iar activitatea analgezică (evaluată prin testul de contorsionare pe șoareci) a fost de peste 4 ori mai mare comparativ cu un efect similar al CP-47497. Efectul antinociceptic al unui alt omolog având propilciclohexan în poziția 4 este de peste 6 ori mai mare decât cel al CP-47497, iar Ki a fost de 1,30 ± 0,57 nM. Atunci când structura moleculei CP-55940 a fost modificată cu înlocuirea inelului ciclohexan cu cicloheptan, afinitatea pentru receptorii CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) și activitatea analgezică au crescut (de 16 ori).
Aminoalchilindoli, indolilnaftilmetani, indeni, pirrole și alte canabinoide.
Prima sinteză a strămoșului aminoalchilindolilor WIN-55212-2 a fost efectuată în 1991. Apoi, a fost stabilită activitatea biologică ridicată a WIN-55212-2 (în studii radioligand și în experimente pe organe izolate) și a fost demonstrat, de asemenea, potențialul său de dependență (o metodă de formare a discriminării). WIN-55212-2 a găsit o aplicare largă ca sondă farmacologică a receptorilor canabinoizi. De asemenea, este utilizat cu succes ca ligand radio (3H-WIN-55212-2).
Activitatea agonistă a aminoalchilindolilor poate fi estimată prin creșterea legării specifice a 35S-Gtp la membranele creierului de rozătoare. S-a arătat că JWH-073 a crescut legarea analogului GTP la membranele sinaptice ale creierului de șoarece cu 59% față de nivelul bazal, cu EC50 = 34 nM. Pentru D9-THC, valorile corespunzătoare au fost 40% și, respectiv, 81 nM. Eficacitatea agonistică a altor agenți a fost semnificativ mai mare: pentru HU- 210, câștigul maxim a fost de 110% la ЕС50= 2,9 nM; aceiași indicatori pentru CP-55940 - 120% și 6,1 nM; pentru CP-55244 -120% și 0,12 nM. Atunci când se utilizează membrane cerebeloase de șoarece ca material biologic, JWH-073 activitatea de legare a 35S-GTPgS a fost mai scăzută: creșterea maximă a atins 53%, ЕС50 = 490 nM. Valorile corespunzătoare pentru CP-55940 au fost 134% și 20 nM; pentru D9-THC - 54% și 260 nM.
Efectele grupurilor de "noi canabinoizi" asupra activității adenilatciclazei pot fi demonstrate printr-un exemplu de JWH-018. În studiu, efectul canabinoid asupra capacității de a inhiba activitatea adenilatciclazei stimulată de forskolin (valori în nM; receptorii CB1 umani și adenilatciclaza sunt coexprimate în celulele CHO) a fost după cum urmează: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Printre substanțele din grupele luate în considerare, există agenți cu o afinitate ridicată pentru receptorii canabinoizi. De exemplu, compusul JWH-048 a fost de 4 ori mai mare decât D9-ТHK în ceea ce privește afinitatea pentru receptorii CB1, iar în capacitatea sa de a schimba indicatorii vegetativi și comportamentali (inhibarea SDA, efectul antinociceptiv, efectul hipotermic) nu a fost inferior alcaloidului de canabis. Afinitatea ridicată pentru receptorii CB1 a fost, de asemenea, găsită în JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 și JWH-262. Constantele lor de inhibare a legării specifice a ligandului CB1 3H-CP-55940 cu membranele sinaptice ale creierului de rozătoare au fost 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM și 28 ± 3 nM, respectiv.
Un indicator similar pentru D9-tetrahidrocannabinol a fost de 41 ± 2 nM. Aminoalchilindole JWH-398 (1-pentenil-3-(4-cloro-1-naftol)indole a fost izolat din amestecuri de fumat. Afinitatea pentru receptorii CB1 a acestui agent este ridicată (Ki = 2,3 nM).
1-pentenil-3-fenilacetilindolii (nu conțin radical naftalină) au fost superiori ca afinitate pentru receptorii CB1 decât D9-tetrahidrocanabinolul: JWH-203-5,1 ori; JWH - 204-3,2 ori; JWH - 249-4,9 ori; JWH - 250-3,7 ori; JWH - 251-1,4 ori; JWH - 252-1,8 ori; JWH - 302-2,4 ori; JWH - 305-2,7 ori; JWH - 306-1,6 ori; JWH - 311-1,8 ori.
BAY 38-7271, un compus sintetizat în laboratorul companiei germane Bayer AG, are o afinitate ridicată pentru receptorii de prim subtip. Valorile constantei de disociere 3H-BAY 38-7271 în experimentele cu radioligand cu membrane sinaptice ale creierului de șobolan și uman, precum și cu receptori CB1 umani clonați, au variat între 1,84-2,91 nM. Într-o serie paralelă de experimente, s-au obținut valori similare pentru un ligand general recunoscut 3H-CP-55940. BAY 38-7271 în ceea ce privește eficacitatea agonistică (evaluată prin gradul de creștere a legării 35S-Gtp la membranele sinaptice ale cortexului cerebral uman și ale întregului creier de șobolan), a fost de multe ori superioară D9-tetrahidrocannabinolului. Activitatea biologică a BAY 38-7271 (capacitatea de a provoca hipotermie la șobolani după injectarea intraperitoneală sau intravenoasă) este definită ca fiind inferioară în comparație cu același indicator pentru HU-210, dar a fost comparabilă cu cea a CP-55940 și WIN-55212-2. În condiții experimentale similare, a fost semnificativ inferior comparativ cu BAY 38-7271 în ceea ce privește activitatea hipotermică. Potențialul de dependență al BAY 38-7271 a fost evaluat pe șobolani folosind metoda de distincție (discriminare) a substanțelor, a fost mai mic în comparație cu indicatorii similari pentru HU-210 și CP-55940, dar a fost de zece ori mai mare decât parametrul corespunzător pentru D9-tetrahidrocanabinol. Toate echivalentele comportamentale enumerate ale canabinoizilor au fost prevenite de antagoniștii receptorilor CB1 rimonabant (SR-141716A). Acest lucru indică faptul că efectele de dependență sunt realizate prin intermediul receptorilor de prim subtip.
Aspecte clinice ale efectului asupra organismului.
Receptorii CB1 aparțin familiei receptorilor legați de proteina G și sunt larg distribuiți în zonele creierului ale căror funcții sunt asociate cu controlul activității motorii, funcțiilor cognitive, reacțiilor emoționale, comportamentului motivat și homeostaziei. În ceea ce privește efectul psihoactiv, liganzii receptorilor canabinoizi de prim subtip sunt cei mai importanți. Activarea lor este reprezentată de euforie, sedare, scăderea activității motorii spontane(SDA), efecte antinociceptive, hipotermie, catalepsie. Combinația acestor echivalențe comportamentale și fiziologice stă la baza potențialului de dependență al canabinoizilor. Dacă vorbim despre impactul asupra stării mentale a unei persoane, putem adăuga la această listă și un efect halucinogen.
Receptorii CB2 sunt localizați în principal în celulele imunitare, atât în interiorul, cât și în exteriorul sistemului nervos central. Funcționarea acestor receptori implică modularea emisiei de citokine și a migrației celulelor imunitare. În creier, receptorii CB2 sunt prezenți în microglii, vase de sânge și unii neuroni.
Substanțele psihoactive, care fac parte din compoziția "spice", au un efect puternic asupra majorității sistemelor organismului. Afectarea creierului este cea mai pronunțată. Fumatul compoziției duce la un spasm acut al vaselor cerebrale - acest lucru se întâmplă în mod reflex pentru a reduce trecerea substanțelor toxice în țesutul cerebral. Vasoconstricția duce la hipoxie, la reducerea viabilității celulelor cerebrale și la moartea acestora.
De asemenea, amestecurile de fumat au o mare influență asupra sistemului nervos central. Efectul ingredientelor fumului asupra sistemului nervos central determină dependența de fumatul "condimentului". Ca urmare, se pot manifesta diverse reacții: o stare de euforie, isterie neprovocată sau explozii de râs, tulburări de coordonare și orientare, halucinații vizuale și auditive, o pierdere absolută a capacității de a-și controla comportamentul. Toate aceste reacții ale sistemului nervos central amenință deja viața umană atunci când se manifestă. Există un număr foarte mare de cazuri în care oamenii, fiind sub influența drogurilor constând din aceste amestecuri, au sărit de la ultimul etaj al unei clădiri înalte sau au înotat în apă înghețată.
Odată cu fumatul regulat de "spice", apar tulburări ireversibile ale sistemului nervos central. Pot apărea tulburări persistente de atenție, slăbirea memoriei și o scădere a inteligenței, o tendință spre depresie și sinucidere. Printre altele, fumătorii de "spice" au un risc foarte ridicat de a deveni invalizi din cauza leziunilor grave ale sistemului nervos central.
Dacă în fum sunt prezente substanțe toxice, pot apărea reacții toxice - greață și vărsături, bătăi rapide ale inimii și hipertensiune arterială, spasme și convulsii, leșin și comă. Dificultatea eliminării consecințelor fumatului amestecurilor de condimente este că, în multe cazuri, compușii narcotici nu sunt detectați în sângele pacienților în timpul testelor, ceea ce complică semnificativ diagnosticul și tratamentul adecvat. Utilizarea sistematică a unor astfel de amestecuri de fumat provoacă o adaptare fizică și mentală. Ca urmare, sindromul de sevraj provoacă simptome precum dureri corporale, greață, febră. Fumatul unui amestec conduce, de asemenea, la o tulburare mentală. Memoria, activitatea mentală și atenția sunt amenințate. Conform altor observații clinice, utilizarea pe termen lung a "spice" are un impact negativ asupra ficatului, sistemelor sexuale și cardiovasculare. Fumatul de "spice" afectează, de asemenea, erecția, încetinește motilitatea spermatozoizilor și perturbă ciclul menstrual la femei. Utilizarea pe termen lung a canabinoizilor sintetici ca parte a amestecurilor de fumat poate provoca apariția cancerului și a tulburărilor psihice.
Ficatul are, de asemenea, mult de suferit. Celulele sale sunt expuse efectelor nocive ale componentelor toxice ale spice-ului, deosebit de periculoase în cazul unei supradoze, care nu este un eveniment rar. O parte din substanțele nocive sunt neutralizate de celulele hepatice, iar un număr mare de celule mor în acest proces; restul substanțelor sunt transportate în sânge prin organism. Efectul asupra sistemului excretor se reflectă în mare măsură în afectarea rinichilor. Când resturile de substanțe toxice sunt excretate în urină, parenchimul renal este deteriorat și se formează scleroză (înlocuirea cu țesut conjunctiv). Substanțele active din amestecurile de fumat intră în organism prin plămâni împreună cu fumul atunci când acesta este inhalat. Cea mai mare parte a substanțelor este trecută prin pereții capilarelor pulmonare, intră aproape liber în fluxul sanguin și se răspândește în tot organismul.
Astfel, în timpul monitorizării compoziției amestecurilor de fumat, s-a observat că toate tipurile de cannabiтoizi sintetici au efecte diferite asupra receptorilor organismului, astfel încât este imposibil de spus când apare o supradoză. Substanțele psihoactive, care fac parte din "spice ", afectează receptorii cannabinoizi - CB1 și CB2, aparținând sistemului de semnalizare endocannabinoid. În plus, în funcție de compoziția amestecului, efectul este diferit. De exemplu, compusul O2-propan-9β-oxi-11-norhexahydrocannabinol, care are o afinitate ridicată pentru receptorii canabinoizi de prim subtip și are activitate agonistă în experimentele in vitro, a fost minim activ în experimentele pe șoareci (evaluarea efectelor sedative, antinociceptive, cataleptogene și hipotermice). Canabinoidul 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC aparține liganzilor cu afinitate ridicată ai receptorilor CB1 (depășește D9-THC de 3 ori în afinitate), dar nu are activitate biologică. În cazul utilizării regulate de "spice", întregul organism suferă. Funcțiile hepatice sunt perturbate, funcțiile sistemului nervos central sunt deprimate, organele sistemelor excretor și respirator suferă de asemenea.
Una dintre aceste substanțe psihoactive este amestecul de plante pentru fumat - "spice". Acesta este disponibil pe piață sub formă de ierburi cu o substanță chimică aplicată și a câștigat rapid popularitate în rândul tinerilor.
Clasificarea substanțelor care fac parte din amestecurile de fumat:
1. Canabinoide clasice-ocannabinol, alți compuși chimici prezenți în canabis și analogi sintetici înrudiți structural, de exemplu, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Canabinoide neclasice - ciclohexilfenoli sau 3-arilciclohexanoli, de exemplu, CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (și omologii din C6-9);
3. Canabinoizi hibrizi - combinații de caracteristici structurale ale canabinoizilor clasici și nonclasici, de exemplu, AM-4030;
4. Eicosanoizi - endocannabinoizi precum anandamida (AEA) și analogii lor sintetici, de exemplu, metanandamida (AM-356);
5. Altele. Acestea includ alte tipuri structurale - diarilpirazoli (de exemplu, Rimonabant), naftoilpirole (de exemplu, JWH-307), naftilmetilindene (de exemplu, JWH-176) și indazolcarboxamide (de exemplu, APINACA).
6. Aminoalchilindoli, care pot fi în continuare împărțiți în următoarele grupe:
* fenilacetilindoli (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoli (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindoli (JWH-184);
* ciclopropoil-idoli (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoli (AB-001, AM-1248);
* Indole carboxamide (APICA, STS-135);
* naftoilindoli (de exemplu, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Numeroși derivați și analogi ai claselor de compuși menționați mai sus pot fi sintetizați prin legarea de halogeni, alchil, alcoxil sau alți substituenți la unul dintre sistemele aromatice ciclice.
Efectul canabinoizilor clasici.
Până în prezent, sunt cunoscuți zeci de derivați de tetrahidrocannabinol care depășesc semnificativ atât D8-THC, cât și D9-THC în ceea ce privește activitatea biologică. Acestea includ JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, precum și D9-THC-3-dimetilheptil, cannabinol-3-dimetilheptil, 1-hidroxi-cannabinol-3-dimetilheptil, 11-COOH-cannabinol-3-dimetilheptil. O afinitate ridicată pentru receptorii CB1 și o activitate biologică pronunțată au fost detectate în derivații D8-THC cu diferiți radicali în poziția 3. Toți acești agenți au structura tetrahidrocannabinolului. Proprietățile HU-210 sunt descrise mai detaliat în continuare.
Este cunoscut faptul că procesul de excitare a receptorului canabinoid implică interacțiunea acestuia cu o proteină de legare a nucleotidelor de guanină (proteina G). Fără o astfel de interacțiune, modularea ulterioară a sistemelor transductoare implicate în neurotransmisia endocannabinoidelor (adenilatciclaza, proteinele kinaze activate de mitogen, canalele de calciu și potasiu) este imposibilă.
Capacitatea agoniștilor canabinoizi de a iniția interacțiunea receptorului cu proteina G este de obicei estimată prin creșterea legării 35S-guanosin-5'-(- tio) - trifosfat (35S-GTPS). S-a constatat că HU-210 a crescut legarea 35S-GTPS la receptorii CB1 umani exprimați în diferite sisteme celulare, depășind semnificativ D9-tetrahidrocannabinolul și alți agoniști CB1 în acest indicator. De exemplu, în ceea ce privește receptorii primului subtip exprimați în celulele HEK-239, capacitatea HU-210 de a spori legarea 35S-GTPS a depășit indicatorul pentru CP-55940 de 11-17 ori, iar pentru WIN-55212-2 - de 79 de ori. Receptorii CB1 umani au fost exprimați în același sistem celular - în celulele HEK-239. Efectul HU-210 a fost de 24 de ori mai mare decât CP-55940 și de 872 de ori mai mare decât WIN-55212-2. În preparatele membranelor sinaptice ale creierului de șoarece, C57BL/6 HU-210 a stimulat legarea 35S-GTPS mai activ în comparație cu D9-tetrahidrocannabinol. Acesta a depășit D9-THC de 28 de ori, CP-55940 - de 2 ori, WIN-55212-2 - de 59 de ori, JWH-073 - de 12 ori. Trebuie avut în vedere faptul că compușii CP-55940 și WIN-55212-2 se caracterizează printr-o activitate biologică ridicată împotriva sistemelor canabinoide și sunt utilizați pe scară largă în cercetarea științifică ca agoniști eficienți ai receptorilor CB1.
Inhibarea canabinoidă a activității adenilatciclazei stimulate de forskolin este considerată un echivalent neurochimic important al efectelor lor farmacologice. HU-210 a fost superior în acest indicator canabinoizilor CP-55940, anandamidei, WIN-55212-2 și D9-THC, ceea ce indică, de asemenea, un potențial biologic ridicat al agentului. Astfel, IC50 al D9-tetrahidrocannabinolului față de adenilatciclază (exprimată în celule CHO) a fost de 16,51,2 nM, în timp ce pentru HU-210, a fost de 0,1970,012 nM.
După cum rezultă din cele de mai sus, canabinoizii clasici din lista 1 HU-210 au o afinitate pronunțată pentru receptorii CB1, depășind D9-THC în acest indicator. Acest lucru sugerează că substanța psihoactivă în cauză are o activitate biologică pronunțată și un potențial de dependență semnificativ, deoarece pentru agoniștii canabinoizi, ca și pentru agoniștii altor receptori, se observă o corelație directă între afinitatea receptorului și severitatea efectelor biologice. În experimentele pe șoareci, HU-210 a depășit D9-tetrahidrocannabinolul în capacitatea sa de a inhiba SDA de 2900 de ori, în acțiunea sa hipotermică - de 900 de ori, în activitatea sa antinociceptivă - de 240 de ori.
Potențialul ridicat de dependență al HU-210 a fost dezvăluit în primii ani după sinteza sa. În testul de discriminare pe șobolani Sprague-Dowley masculi și porumbei, activitatea de dependență a HU-210 a depășit același indicator pentru D9-THC de 66 și, respectiv, 80 de ori. În studiile care utilizează metoda de învățare a distingerii (discriminării) substanțelor, potențialul de dependență al HU-210 a fost de multe ori mai mare decât cel al agoniștilor CB1 de mare afinitate CP-55940 și BAY 38-7271 și de zece ori mai mare în comparație cu D9-tetrahidrocannabinolul.
Efectul canabinoizilor non-clasici.
Există două etape în istoria studierii proprietăților CP-47497. Inițial, a fost determinată eficacitatea biologică ridicată a acestui medicament, inclusiv un potențial pronunțat de dependență. Se crede că activitatea farmacologică a agentului este de aproximativ 10 ori mai mare decât cea a D9-tetrahidrocannabinolului. Mai târziu, pe măsură ce au fost introduși noi liganzi ai receptorilor CB1 - și CB2, au început să apară informații despre afinitatea ridicată a receptorilor canabinoizi de prim subtip față de CP-47497 și omologii săi. După cum se arată, cea mai mare afinitate a fost detectată în CP-47497 și în CP-47497-C8.
Echivalentele comportamentale la expunerile la CP-47497 au fost evaluate pentru prima dată în studiu. Potențialul antinociceptic al agentului la rozătoare (au fost utilizate metode de strângere a bazei cozii, testul cu mișcarea cozii etc.) a fost comparabil cu cel al morfinei și a depășit de mai multe ori D9-tetrahidrocannabinolul. Agentul CP-47497 s-a dovedit a fi mult mai eficient la testarea inhibării activității motorii spontane la rozătoare, slăbirea activității convulsive (șoc electroconvulsiv), acțiunea hipotermică și inducerea ataxiei la câini în comparație cu D9-THC. Potențialul de dependență (conform rezultatelor metodei de discriminare la șobolani) a fost, de asemenea, mult mai mare decât indicatorul D9-tetrahidrocannabinol.
CP-55940, un omolog care are n-butanol în loc de propanol în poziția 4 a inelului ciclohexan, prezintă o activitate biologică ridicată. Afinitatea acestui compus este de multe ori mai mare decât indicatorul corespunzător pentru CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), iar activitatea analgezică (evaluată prin testul de contorsionare pe șoareci) a fost de peste 4 ori mai mare comparativ cu un efect similar al CP-47497. Efectul antinociceptic al unui alt omolog având propilciclohexan în poziția 4 este de peste 6 ori mai mare decât cel al CP-47497, iar Ki a fost de 1,30 ± 0,57 nM. Atunci când structura moleculei CP-55940 a fost modificată cu înlocuirea inelului ciclohexan cu cicloheptan, afinitatea pentru receptorii CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) și activitatea analgezică au crescut (de 16 ori).
Aminoalchilindoli, indolilnaftilmetani, indeni, pirrole și alte canabinoide.
Prima sinteză a strămoșului aminoalchilindolilor WIN-55212-2 a fost efectuată în 1991. Apoi, a fost stabilită activitatea biologică ridicată a WIN-55212-2 (în studii radioligand și în experimente pe organe izolate) și a fost demonstrat, de asemenea, potențialul său de dependență (o metodă de formare a discriminării). WIN-55212-2 a găsit o aplicare largă ca sondă farmacologică a receptorilor canabinoizi. De asemenea, este utilizat cu succes ca ligand radio (3H-WIN-55212-2).
Activitatea agonistă a aminoalchilindolilor poate fi estimată prin creșterea legării specifice a 35S-Gtp la membranele creierului de rozătoare. S-a arătat că JWH-073 a crescut legarea analogului GTP la membranele sinaptice ale creierului de șoarece cu 59% față de nivelul bazal, cu EC50 = 34 nM. Pentru D9-THC, valorile corespunzătoare au fost 40% și, respectiv, 81 nM. Eficacitatea agonistică a altor agenți a fost semnificativ mai mare: pentru HU- 210, câștigul maxim a fost de 110% la ЕС50= 2,9 nM; aceiași indicatori pentru CP-55940 - 120% și 6,1 nM; pentru CP-55244 -120% și 0,12 nM. Atunci când se utilizează membrane cerebeloase de șoarece ca material biologic, JWH-073 activitatea de legare a 35S-GTPgS a fost mai scăzută: creșterea maximă a atins 53%, ЕС50 = 490 nM. Valorile corespunzătoare pentru CP-55940 au fost 134% și 20 nM; pentru D9-THC - 54% și 260 nM.
Efectele grupurilor de "noi canabinoizi" asupra activității adenilatciclazei pot fi demonstrate printr-un exemplu de JWH-018. În studiu, efectul canabinoid asupra capacității de a inhiba activitatea adenilatciclazei stimulată de forskolin (valori în nM; receptorii CB1 umani și adenilatciclaza sunt coexprimate în celulele CHO) a fost după cum urmează: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Printre substanțele din grupele luate în considerare, există agenți cu o afinitate ridicată pentru receptorii canabinoizi. De exemplu, compusul JWH-048 a fost de 4 ori mai mare decât D9-ТHK în ceea ce privește afinitatea pentru receptorii CB1, iar în capacitatea sa de a schimba indicatorii vegetativi și comportamentali (inhibarea SDA, efectul antinociceptiv, efectul hipotermic) nu a fost inferior alcaloidului de canabis. Afinitatea ridicată pentru receptorii CB1 a fost, de asemenea, găsită în JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 și JWH-262. Constantele lor de inhibare a legării specifice a ligandului CB1 3H-CP-55940 cu membranele sinaptice ale creierului de rozătoare au fost 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM și 28 ± 3 nM, respectiv.
Un indicator similar pentru D9-tetrahidrocannabinol a fost de 41 ± 2 nM. Aminoalchilindole JWH-398 (1-pentenil-3-(4-cloro-1-naftol)indole a fost izolat din amestecuri de fumat. Afinitatea pentru receptorii CB1 a acestui agent este ridicată (Ki = 2,3 nM).
1-pentenil-3-fenilacetilindolii (nu conțin radical naftalină) au fost superiori ca afinitate pentru receptorii CB1 decât D9-tetrahidrocanabinolul: JWH-203-5,1 ori; JWH - 204-3,2 ori; JWH - 249-4,9 ori; JWH - 250-3,7 ori; JWH - 251-1,4 ori; JWH - 252-1,8 ori; JWH - 302-2,4 ori; JWH - 305-2,7 ori; JWH - 306-1,6 ori; JWH - 311-1,8 ori.
BAY 38-7271, un compus sintetizat în laboratorul companiei germane Bayer AG, are o afinitate ridicată pentru receptorii de prim subtip. Valorile constantei de disociere 3H-BAY 38-7271 în experimentele cu radioligand cu membrane sinaptice ale creierului de șobolan și uman, precum și cu receptori CB1 umani clonați, au variat între 1,84-2,91 nM. Într-o serie paralelă de experimente, s-au obținut valori similare pentru un ligand general recunoscut 3H-CP-55940. BAY 38-7271 în ceea ce privește eficacitatea agonistică (evaluată prin gradul de creștere a legării 35S-Gtp la membranele sinaptice ale cortexului cerebral uman și ale întregului creier de șobolan), a fost de multe ori superioară D9-tetrahidrocannabinolului. Activitatea biologică a BAY 38-7271 (capacitatea de a provoca hipotermie la șobolani după injectarea intraperitoneală sau intravenoasă) este definită ca fiind inferioară în comparație cu același indicator pentru HU-210, dar a fost comparabilă cu cea a CP-55940 și WIN-55212-2. În condiții experimentale similare, a fost semnificativ inferior comparativ cu BAY 38-7271 în ceea ce privește activitatea hipotermică. Potențialul de dependență al BAY 38-7271 a fost evaluat pe șobolani folosind metoda de distincție (discriminare) a substanțelor, a fost mai mic în comparație cu indicatorii similari pentru HU-210 și CP-55940, dar a fost de zece ori mai mare decât parametrul corespunzător pentru D9-tetrahidrocanabinol. Toate echivalentele comportamentale enumerate ale canabinoizilor au fost prevenite de antagoniștii receptorilor CB1 rimonabant (SR-141716A). Acest lucru indică faptul că efectele de dependență sunt realizate prin intermediul receptorilor de prim subtip.
Aspecte clinice ale efectului asupra organismului.
Receptorii CB1 aparțin familiei receptorilor legați de proteina G și sunt larg distribuiți în zonele creierului ale căror funcții sunt asociate cu controlul activității motorii, funcțiilor cognitive, reacțiilor emoționale, comportamentului motivat și homeostaziei. În ceea ce privește efectul psihoactiv, liganzii receptorilor canabinoizi de prim subtip sunt cei mai importanți. Activarea lor este reprezentată de euforie, sedare, scăderea activității motorii spontane(SDA), efecte antinociceptive, hipotermie, catalepsie. Combinația acestor echivalențe comportamentale și fiziologice stă la baza potențialului de dependență al canabinoizilor. Dacă vorbim despre impactul asupra stării mentale a unei persoane, putem adăuga la această listă și un efect halucinogen.
Receptorii CB2 sunt localizați în principal în celulele imunitare, atât în interiorul, cât și în exteriorul sistemului nervos central. Funcționarea acestor receptori implică modularea emisiei de citokine și a migrației celulelor imunitare. În creier, receptorii CB2 sunt prezenți în microglii, vase de sânge și unii neuroni.
Substanțele psihoactive, care fac parte din compoziția "spice", au un efect puternic asupra majorității sistemelor organismului. Afectarea creierului este cea mai pronunțată. Fumatul compoziției duce la un spasm acut al vaselor cerebrale - acest lucru se întâmplă în mod reflex pentru a reduce trecerea substanțelor toxice în țesutul cerebral. Vasoconstricția duce la hipoxie, la reducerea viabilității celulelor cerebrale și la moartea acestora.
De asemenea, amestecurile de fumat au o mare influență asupra sistemului nervos central. Efectul ingredientelor fumului asupra sistemului nervos central determină dependența de fumatul "condimentului". Ca urmare, se pot manifesta diverse reacții: o stare de euforie, isterie neprovocată sau explozii de râs, tulburări de coordonare și orientare, halucinații vizuale și auditive, o pierdere absolută a capacității de a-și controla comportamentul. Toate aceste reacții ale sistemului nervos central amenință deja viața umană atunci când se manifestă. Există un număr foarte mare de cazuri în care oamenii, fiind sub influența drogurilor constând din aceste amestecuri, au sărit de la ultimul etaj al unei clădiri înalte sau au înotat în apă înghețată.
Odată cu fumatul regulat de "spice", apar tulburări ireversibile ale sistemului nervos central. Pot apărea tulburări persistente de atenție, slăbirea memoriei și o scădere a inteligenței, o tendință spre depresie și sinucidere. Printre altele, fumătorii de "spice" au un risc foarte ridicat de a deveni invalizi din cauza leziunilor grave ale sistemului nervos central.
Dacă în fum sunt prezente substanțe toxice, pot apărea reacții toxice - greață și vărsături, bătăi rapide ale inimii și hipertensiune arterială, spasme și convulsii, leșin și comă. Dificultatea eliminării consecințelor fumatului amestecurilor de condimente este că, în multe cazuri, compușii narcotici nu sunt detectați în sângele pacienților în timpul testelor, ceea ce complică semnificativ diagnosticul și tratamentul adecvat. Utilizarea sistematică a unor astfel de amestecuri de fumat provoacă o adaptare fizică și mentală. Ca urmare, sindromul de sevraj provoacă simptome precum dureri corporale, greață, febră. Fumatul unui amestec conduce, de asemenea, la o tulburare mentală. Memoria, activitatea mentală și atenția sunt amenințate. Conform altor observații clinice, utilizarea pe termen lung a "spice" are un impact negativ asupra ficatului, sistemelor sexuale și cardiovasculare. Fumatul de "spice" afectează, de asemenea, erecția, încetinește motilitatea spermatozoizilor și perturbă ciclul menstrual la femei. Utilizarea pe termen lung a canabinoizilor sintetici ca parte a amestecurilor de fumat poate provoca apariția cancerului și a tulburărilor psihice.
Ficatul are, de asemenea, mult de suferit. Celulele sale sunt expuse efectelor nocive ale componentelor toxice ale spice-ului, deosebit de periculoase în cazul unei supradoze, care nu este un eveniment rar. O parte din substanțele nocive sunt neutralizate de celulele hepatice, iar un număr mare de celule mor în acest proces; restul substanțelor sunt transportate în sânge prin organism. Efectul asupra sistemului excretor se reflectă în mare măsură în afectarea rinichilor. Când resturile de substanțe toxice sunt excretate în urină, parenchimul renal este deteriorat și se formează scleroză (înlocuirea cu țesut conjunctiv). Substanțele active din amestecurile de fumat intră în organism prin plămâni împreună cu fumul atunci când acesta este inhalat. Cea mai mare parte a substanțelor este trecută prin pereții capilarelor pulmonare, intră aproape liber în fluxul sanguin și se răspândește în tot organismul.
Astfel, în timpul monitorizării compoziției amestecurilor de fumat, s-a observat că toate tipurile de cannabiтoizi sintetici au efecte diferite asupra receptorilor organismului, astfel încât este imposibil de spus când apare o supradoză. Substanțele psihoactive, care fac parte din "spice ", afectează receptorii cannabinoizi - CB1 și CB2, aparținând sistemului de semnalizare endocannabinoid. În plus, în funcție de compoziția amestecului, efectul este diferit. De exemplu, compusul O2-propan-9β-oxi-11-norhexahydrocannabinol, care are o afinitate ridicată pentru receptorii canabinoizi de prim subtip și are activitate agonistă în experimentele in vitro, a fost minim activ în experimentele pe șoareci (evaluarea efectelor sedative, antinociceptive, cataleptogene și hipotermice). Canabinoidul 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC aparține liganzilor cu afinitate ridicată ai receptorilor CB1 (depășește D9-THC de 3 ori în afinitate), dar nu are activitate biologică. În cazul utilizării regulate de "spice", întregul organism suferă. Funcțiile hepatice sunt perturbate, funcțiile sistemului nervos central sunt deprimate, organele sistemelor excretor și respirator suferă de asemenea.
Last edited by a moderator: