Mi-ar plăcea să vă prezint o analiză curioasă a sintezei amfetaminei, care, din păcate, nu are prea multe aplicații practice, în timp ce toate beneficiile sunt exprimate în interesul cercetării. Chimiștii începători pot observa clar diversitatea variantelor pentru sinteza amfetaminelor. În același timp, chimiștii mai experimentați pot adopta sinteze enzimatice sau selective de chiralitate moderne, bazându-se pe un număr enorm de brevete de referință.
Molecula amfetaminei este destul de simplă și există numeroase modalități de a o produce. O mulțime de specialiști în chimie au inventat diferite abordări ale sintezei din 1900 până în prezent. În trecut, sintezele simple de amfetamină erau frecvente în laboratoarele subterane și casnice, la fel și în prezent. Precursorii pentru astfel de metode sunt în principal 1-fenil-2-nitropropenă (P2NP) și fenilacetonă (P2P). Odată cu dezvoltarea chimiei, tehnicile au devenit mai elaborate, în primul rând pentru a produce dextroamfetamina mai esențială, o moleculă în care activitatea farmacologică este mai puternică. Pe scurt, biotransformările enzimatice moderne ale precursorilor prezintă un interes mai mult științific decât pragmatic.
Molecula amfetaminei este destul de simplă și există numeroase modalități de a o produce. O mulțime de specialiști în chimie au inventat diferite abordări ale sintezei din 1900 până în prezent. În trecut, sintezele simple de amfetamină erau frecvente în laboratoarele subterane și casnice, la fel și în prezent. Precursorii pentru astfel de metode sunt în principal 1-fenil-2-nitropropenă (P2NP) și fenilacetonă (P2P). Odată cu dezvoltarea chimiei, tehnicile au devenit mai elaborate, în primul rând pentru a produce dextroamfetamina mai esențială, o moleculă în care activitatea farmacologică este mai puternică. Pe scurt, biotransformările enzimatice moderne ale precursorilor prezintă un interes mai mult științific decât pragmatic.
Transformare organică tipică la începutul anilor 1900-1950.
Prima sinteză a amfetaminei privind literatura de specialitate din anii 1900 a fost dominată de transformările organice clasice (Schema 5). Următoarele reacții, cum ar fi reacția Friedel-Crafts [105,], reacția Ritter [102], reacția de aminare reductivă Leuckart [106, 97, 76, 71], reacția de deshidratare nitro-aldol, numită și reacția Henry [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] și reacțiile de rearanjare care au ajuns să fie cunoscute ca rearanjarea Hofmann [105, 116], rearanjarea Curtius [118, 110, 80], rearanjarea Schmidt [80], rearanjarea Lossen [118], rearanjarea Beckmann [111] și rearanjarea Wolff [109], au fost căi eficiente pentru sinteza amfetaminei. Compusul fără amină, acidul a-metilbenzilacetic, a fost construit cu formarea legăturii С-С prin intermediul unui carbanion enolat condensat cu o alchilhalidă adecvată. Aceste condensări, care au fost denumite în mod tradițional sinteza esterului acetoacetic [105, 118] și sinteza esterului malonic [91], au început ulterior să fie numite cazuri de condensare Claisen. În cazul fenilacetonitrilului (benzilnitril) [107], hidrogenii metilenici centrali acizi dintre nitril și inelul aromatic, sunt utilizați pentru eliminare și producerea de carbo-anioni înainte de reacția alchilhalidică.
Transformarea organică la începutul anilor 1950-1985.
Mergând mai departe în cronologie, de la perioada dominată de transformările organice tradiționale (1900-1950), intrăm într-o perioadă de sinteză a amfetaminei care a cunoscut un interes extins pentru reducerile metalelor dizolvate și primele formațiuni chirale. În acest interval de timp (1950-1985) au fost evidențiate reducerile catalitice, reducerile cu metale dizolvate și reducerile cu hidruri metalice care se îndreaptă spre amfetamină. În această perioadă a fost implicat complementul chiral al reacției Friedel-Crafts pentru sinteza amfetaminei [55]. Aminarea dublei legături a fost îmbunătățită cu utilizarea fosforamidatului de dietil [58] și mercurația cu acetonitril [69], care au condus la amfetamină. Sinteza amfetaminei chirale a fost obținută prin aminare reductivă cu (R)-1-feniletanamină pe baza Schiff a fenil-2-propanonei, urmată de separarea diasteroizomerică [64]. Ulterior, au fost publicate două sinteze chirale la amfetamină pornind de la D-fenilalanină [84a, 84b] (1977, 1978).
Rezumat.
Autorii au rezumat transformările sintetice publicate în perioada 1900-2009 cât mai goof posibil, cu sublinierea pe 1985-2009. Rotița grafică completă precursor/referințe la amfetamină este ilustrată în schema 6 și este creată pentru criminaliști ca o hartă completă a căilor și a literaturii privind amfetamina. Aceste reacții individuale sunt defalcate, extinse și ilustrate cu nomenclatură adăugată în materialul suplimentar.
Luarea înconsiderare a sintezelor nonchirale de amfetamină 1985-2009.
Sintezele nonchirale ale amfetaminei (Schema 3, rutele 3A-N) au apărut fie în literatura de specialitate; 1985-2009. Aceste tipuri sunt prezentate în Schema 3 și reprezintă 25 de citări individuale. În ceea ce privește rutele chirale descrise mai sus, chimia de tip reacție Mitsunobu a fost operată în 3 moduri diferite non-chirale, fiecare dintre ele pornind de la 1-fenilpropan-2-ol racemic [13, 17, 28; ruta 3A și 3D]. Reducerile achirale ale nitrotirenului la amfetamină au fost cele mai căutate metode în această perioadă de timp [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; ruta 3B]. Aceste citări sunt primele în timpul creării analogilor / cercetării farmaceutice. Reacțiile organo-metalice (alchilarea Grignard sau litiu) au fost utilizate într-o diversitate de reacții de alchilare a amfetaminei [15, 31, 52; ruta 3C, 3G și 3N]. Aceste metode cuprind deschiderea inelară Grignard a uneiaziridine fosforilate (deschiderea inelară nucleofilă a aziridinelor N-fosforilate) [31; ruta 3G], reacția cu o oximă deficientă în electroni (aminare electrofilă a reactivului Grignard) [15; ruta 3C] și alchilarea cu litiu a unei reacții echivalente a unui a-amino carbanion [52; ruta 3N]. O reacție de hidroaminare catalizată de baze afectează aminarea alilbenzenică [27; calea 3E]. Această reacție este asemănătoare în ceea ce privește precursorul și produsul, însă are un mecanism diferit față de fosforamidomercurarea-demercurarea alilbenzenului la amfetamină din 1982 [58; calea 6U]. O aminare a-aminodifenilmetan disponibilă în comerț, care funcționează ca un echivalent de amoniac, a fost utilizată pentru hidroaminarea 1-fenil-1-propinei în amfetamină [26; calea 3F]. Mai multe citate au apărut în literatura de specialitate pentru aminarea reductivă a P2P la amfetamină [32, 22, 40; calea 3H]. Sinteza tipică a esterului malonic a fost utilizată pentru a obține acidul 2-metil-3-fenil propanoic [37, ruta 3I], care a fost apoi transformat în amfetamină printr-o rearanjare/hidroliză Curtius [37]. O reacție corespunzătoare, aceea a unei condensări Claisen/Dieckmann, care utilizează un analog benzilnitril a fost utilizată pentru a crea un complement P2P [45; ruta 3K]. Acest analog a fost transformat în oximă, urmată de reducere și desulfurare cu sodiu/etanol pentru amfetamină [45; ruta 3K]. În plus, O-metoxi-oxima de P2P a fost redusă cu Red-Al® pentru a produce amfetamină cu un randament minor [48; ruta 3M].
Discuție despre manipularea enzimatică, fotoindusă și chimică a izomerilor amfetaminei: 1985-2009.
A crescut interesul pentru biotransformări, dovezi de concept și cereri de brevete din 1985-2009. În schema 4 sunt ilustrate citatele din cadrul acestui subiect privind izomerii amfetaminei. Atât fenil-2-propanona [14, 43; calea 4A], cât și nitrotirenul, (E)-1-(2-nitroprop-1-enil)benzen [39, 48; calea 4C] au fost utilizate ca linii de plecare pentru sinteza enzimatică a amfetaminei. În caz contrar, au fost anunțate sau brevetate biotransformări racemice ale amfetaminei care au condus la excluderea sau creșterea unui izomer (ee crescut) [3, 10, 22, 24, 29, 43; calea 4B]. Viceversa, o citație [2; ruta 4D] descrie racemizarea indusă fotochimic și mediată de radicali a izomerului unic de amfetamină la amestecul racemic. Metodele tipice de separare chirală bazate pe săruri organice chirale au fost prezentate în perioada 1900-2009, cu utilizarea acidului D-(-)-tartaric [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], acidului benzoil-d-tartaric [38], acidului di-p-toluoil-d-tartaric [38], acidului (S)-2-naftilglicolic [66], a-aminoacizilor [78] și clorurii de optic-10-camforsulfonil [37].
Discuție despre sintezele stereoselective ale amfetaminei 1985-2009.
Rutele ilustrate 2A-2Q din Schema 2, introduc multiplicitatea abordărilor stereo-selective ale amfetaminei publicate în perioada 1985 -2009. Am aranjat referințele în ordine cronologică inversă - în sensul acelor de ceasornic [#'s] în cadrul acestei rotițe ilustrate de căi de reacție. Pentru începutul discuției noastre, luăm baza Schiff (1-fenilpropan-2-imină, ruta 2A) ca abordare chirală a amfetaminei [1, 36, 51, 54]. Această abordare a fost facilitată de potențarea liganzilor organometalici chirali cu metale de tranziție în vederea efectuării de reduceri catalitice chirale [1, 36, 51, 54, ruta 2A]. În mod similar, reducerea nitrozirinelor [(E)-(2-nitroprop-1-enil)benzen] a fost realizată stereoselectiv cu ajutorul liganzilor organometalici chirali cu ruteniu și rodiu [18, 20, 41; ruta 2F]. O abordare complet diferită a fost adoptată de Talluri, S. și colab.; [rutele 2B-E], în care au inițiat ruta amfetaminei din 1-fenilpropanal [5, ruta 2E].
Pornind de la această aldehidă cu un singur carbon extins și nu de la clasica 2-fenilacetaldehidă [17, 49; calea 2K] sau benzaldehidă [47, 80, 89, 92, 95, 110; calea 5Z, implicit și 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 457, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; ruta 5A] precursor, acești chimiști au preformat o oxialchilare chirală cu nitrosobenzen la (R)-3-fenilpropan-1,2-diol [5, ruta 2C-2D]. Închiderea inelului asistată de clorura de tosil a condus la epoxid, 2-benziloxiran [5, ruta 2B]. Deschiderea inelară reductivă a epoxidului a produs alcoolul, (S)-1-fenilpropan-2-ol; [a se vedea structura în ruta 2I]. A urmat apoi înlocuirea fracțiunii alcool cu azidă. Ultima etapă a fost reducerea catalitică (PtO2) la amfetamină [5]. Deși procesul de obținere a amfetaminei este îndelungat, importanța sa potențială pentru chimiștii criminaliști constă în faptul că fiecare intermediar este un potențial precursor de pornire pentru o sinteză chirală a amfetaminei. Strâns legate de schimbul alcool-azidă din ruta anterioară sunt variațiile obținute prin schimburile de tip reacție Mitusnobu de la (R)-1-fenilpropan-2-ol la (S)-1-fenilpropan-2-NX, în care inversarea configurației este completă până la complementul amină [8, 14, 19, 5, 34; ruta 2I și ruta 2P]. Predecesorii chirali precum fenilpropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; calea 2H] și fenilalanina [33, 25, 6, 9, 44; calea 2O și calea 2G] au fost ținte ușoare pentru precursorii sintezei stereo selective a amfetaminei. Căile de obținere a fenilalaninei sunt varietăți ale articolului original al lui J.W. Wilson din 1977 [84; calea 6BB] care utilizează alți reactivi pentru reducerea acidului carboxilic, trecerea de la alcool la halogenură, reducerea halogenurii de alchil și deprotecția BOC. În cazul aplicării fenilpropanolaminei ca precursor, literatura anterioară [40,53; ruta 6P] utilizează intermediarul cloro-pseudonorefedrină, așa cum se observă cel mai frecvent în laboratoarele clandestine, cu toate acestea, date mai recente [11, 23; ruta 6P] utilizează anhidrida acetică pentru a obține esterul pentru eliminarea catalitică reductivă a grupei OH la amfetamină. Scheletul chiral creativ a fost utilizat pentru a introduce selectivitatea stereo la începutul sintezei amfetaminei [17, 49, 21; rutele 2M, 2N și 2K]. Aceste abordări distinctive încep cu precursorii achirali, în afara listei, benzilbromura [21, ruta 1N] sau 2-fenilacetaldehida [17, 49, ruta 2K]. Selectivitatea stereo este introdusă și controlată prin directori chirali mai simpli disponibili în comerț. Selectivitatea stereo este stabilită și controlată de substanțe chirale mai simple disponibile în comerț. Remarcabil că rearanjarea Hofmann, care păstrează selectivitatea stereo, a fost utilizată la sfârșitul rutei 2M [21] cu utilizările moderne ale iodului hipervalent [21]. O îmbunătățire diferită mai veche - "sinteză clasică" a fost profilată în alchilarea Friedel-Crafts a benzenului prin utilizarea clorurii de (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoil chiral [55, ruta 2Q].
Pornind de la această aldehidă cu un singur carbon extins și nu de la clasica 2-fenilacetaldehidă [17, 49; calea 2K] sau benzaldehidă [47, 80, 89, 92, 95, 110; calea 5Z, implicit și 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 457, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; ruta 5A] precursor, acești chimiști au preformat o oxialchilare chirală cu nitrosobenzen la (R)-3-fenilpropan-1,2-diol [5, ruta 2C-2D]. Închiderea inelului asistată de clorura de tosil a condus la epoxid, 2-benziloxiran [5, ruta 2B]. Deschiderea inelară reductivă a epoxidului a produs alcoolul, (S)-1-fenilpropan-2-ol; [a se vedea structura în ruta 2I]. A urmat apoi înlocuirea fracțiunii alcool cu azidă. Ultima etapă a fost reducerea catalitică (PtO2) la amfetamină [5]. Deși procesul de obținere a amfetaminei este îndelungat, importanța sa potențială pentru chimiștii criminaliști constă în faptul că fiecare intermediar este un potențial precursor de pornire pentru o sinteză chirală a amfetaminei. Strâns legate de schimbul alcool-azidă din ruta anterioară sunt variațiile obținute prin schimburile de tip reacție Mitusnobu de la (R)-1-fenilpropan-2-ol la (S)-1-fenilpropan-2-NX, în care inversarea configurației este completă până la complementul amină [8, 14, 19, 5, 34; ruta 2I și ruta 2P]. Predecesorii chirali precum fenilpropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; calea 2H] și fenilalanina [33, 25, 6, 9, 44; calea 2O și calea 2G] au fost ținte ușoare pentru precursorii sintezei stereo selective a amfetaminei. Căile de obținere a fenilalaninei sunt varietăți ale articolului original al lui J.W. Wilson din 1977 [84; calea 6BB] care utilizează alți reactivi pentru reducerea acidului carboxilic, trecerea de la alcool la halogenură, reducerea halogenurii de alchil și deprotecția BOC. În cazul aplicării fenilpropanolaminei ca precursor, literatura anterioară [40,53; ruta 6P] utilizează intermediarul cloro-pseudonorefedrină, așa cum se observă cel mai frecvent în laboratoarele clandestine, cu toate acestea, date mai recente [11, 23; ruta 6P] utilizează anhidrida acetică pentru a obține esterul pentru eliminarea catalitică reductivă a grupei OH la amfetamină. Scheletul chiral creativ a fost utilizat pentru a introduce selectivitatea stereo la începutul sintezei amfetaminei [17, 49, 21; rutele 2M, 2N și 2K]. Aceste abordări distinctive încep cu precursorii achirali, în afara listei, benzilbromura [21, ruta 1N] sau 2-fenilacetaldehida [17, 49, ruta 2K]. Selectivitatea stereo este introdusă și controlată prin directori chirali mai simpli disponibili în comerț. Selectivitatea stereo este stabilită și controlată de substanțe chirale mai simple disponibile în comerț. Remarcabil că rearanjarea Hofmann, care păstrează selectivitatea stereo, a fost utilizată la sfârșitul rutei 2M [21] cu utilizările moderne ale iodului hipervalent [21]. O îmbunătățire diferită mai veche - "sinteză clasică" a fost profilată în alchilarea Friedel-Crafts a benzenului prin utilizarea clorurii de (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoil chiral [55, ruta 2Q].
SURSĂ DE DESCĂRCARE
Last edited by a moderator: