Cercetătorii se îndoiau anterior de utilitatea instrumentului de inteligență artificială AlphaFold pentru analizarea structurii proteinelor în procesul de dezvoltare a medicamentelor. Cu toate acestea, ei învață acum cum să utilizeze în mod eficient avantajele acestuia.
Folosind AlphaFold, oamenii de știință au reușit să prezică structura proteinelor și să identifice sute de mii de potențiale molecule psihedelice noi care ar putea ajuta la crearea unor noi tipuri de antidepresive. Acest studiu a fost primul exemplu că predicțiile AlphaFold accesibile prin clic pot fi la fel de utile pentru descoperirea de medicamente ca și datele structurale din studiile experimentale, care pot dura luni sau chiar ani.
Aceste progrese subliniază importanța AlphaFold, dezvoltat de DeepMind în Londra, care a revoluționat domeniul biologiei. Baza de date deschisă a AlphaFold oferă predicții structurale pentru aproape toate proteinele cunoscute. Structurile proteinelor implicate în boli servesc drept bază pentru industria farmaceutică în găsirea și îmbunătățirea medicamentelor promițătoare. Cu toate acestea, unii oameni de știință au început să se întrebe dacă predicțiile AlphaFold pot înlocui abordările experimentale tradiționale în căutarea de noi medicamente.
Folosind AlphaFold, oamenii de știință au reușit să prezică structura proteinelor și să identifice sute de mii de potențiale molecule psihedelice noi care ar putea ajuta la crearea unor noi tipuri de antidepresive. Acest studiu a fost primul exemplu că predicțiile AlphaFold accesibile prin clic pot fi la fel de utile pentru descoperirea de medicamente ca și datele structurale din studiile experimentale, care pot dura luni sau chiar ani.
Aceste progrese subliniază importanța AlphaFold, dezvoltat de DeepMind în Londra, care a revoluționat domeniul biologiei. Baza de date deschisă a AlphaFold oferă predicții structurale pentru aproape toate proteinele cunoscute. Structurile proteinelor implicate în boli servesc drept bază pentru industria farmaceutică în găsirea și îmbunătățirea medicamentelor promițătoare. Cu toate acestea, unii oameni de știință au început să se întrebe dacă predicțiile AlphaFold pot înlocui abordările experimentale tradiționale în căutarea de noi medicamente.
Scepticismul față de AlphaFold
"AlphaFold este o adevărată revoluție.Atunci când avem o structură bună, o putem folosi pentru a dezvolta medicamente " - susține Jens Karlsson, chimist computațional la Universitatea Uppsala din Suedia.
Brian Scheuchet, chimist farmaceutic la Universitatea din California, San Francisco, a observat că încercările de a folosi AlphaFold pentru a găsi noi medicamente sunt adesea supuse unui scepticism considerabil. "Există o mulțime de hype. De fiecare dată când cineva susține că acesta sau un alt instrument poate transforma procesul de descoperire a medicamentelor, există un scepticism justificat " - adaugă el.
Shoichet a găsit mai mult de o duzină de studii care au arătat că predicțiile AlphaFold au fost mai puțin utile decât structurile proteice obținute experimental, cum ar fi cristalografia cu raze X, pentru identificarea potențialelor medicamente folosind o tehnică numită docare proteină-ligand.
"AlphaFold este o adevărată revoluție.Atunci când avem o structură bună, o putem folosi pentru a dezvolta medicamente " - susține Jens Karlsson, chimist computațional la Universitatea Uppsala din Suedia.
Brian Scheuchet, chimist farmaceutic la Universitatea din California, San Francisco, a observat că încercările de a folosi AlphaFold pentru a găsi noi medicamente sunt adesea supuse unui scepticism considerabil. "Există o mulțime de hype. De fiecare dată când cineva susține că acesta sau un alt instrument poate transforma procesul de descoperire a medicamentelor, există un scepticism justificat " - adaugă el.
Shoichet a găsit mai mult de o duzină de studii care au arătat că predicțiile AlphaFold au fost mai puțin utile decât structurile proteice obținute experimental, cum ar fi cristalografia cu raze X, pentru identificarea potențialelor medicamente folosind o tehnică numită docare proteină-ligand.
Această metodă, comună în stadiile incipiente de dezvoltare a medicamentelor, presupune modelarea posibilelor interacțiuni a miliarde de substanțe chimice cu regiuni-cheie ale unei proteine țintă pentru a identifica compuși care ajută la modificarea activității proteinei. Studiile anterioare au arătat, în general, că utilizarea structurilor AlphaFold prezise, modelele sunt slabe în recunoașterea medicamentelor cunoscute care se leagă de o anumită proteină.
O echipă de cercetare condusă de Scheuchet și Brian Roth, un biolog structural de la Universitatea Carolina de Nord din Chapel Hill, a ajuns la concluzii similare prin analizarea structurilor a două proteine legate de tulburări neuropsihiatrice în comparație cu medicamentele cunoscute. Cercetătorii s-au întrebat dacă micile diferențe dintre structurile derivate experimental ar putea fi motivul pentru care structurile prezise au ratat anumiți compuși care se leagă de proteine, dar au identificat alții la fel de promițători.
În acest scop, echipa a utilizat structurile experimentale a două proteine pentru a examina virtual sute de milioane de medicamente potențiale. Una dintre proteinele investigate, un receptor sensibil la neurotransmițătorul serotonină, fusese identificată anterior prin microscopie crioelectronică. Structura celei de-a doua proteine, cunoscută sub numele de receptor σ-2, a fost cartografiată utilizând cristalografia cu raze X.
Diferențe între substanțe
Cercetătorii au efectuat o selecție similară bazată pe modele de proteine obținute din baza de date AlphaFold. Ca urmare, ei au sintetizat sute dintre cei mai promițători compuși, identificați atât din structurile prezise, cât și din cele experimentale, și le-au testat activitatea in vitro.
Screeningul bazat pe predicții și date experimentale a dezvăluit o varietate de noi candidați la medicamente. "Nu au fost găsite molecule cu caracteristici similare. Acestea erau complet diferite " - notează Shoichet.
Diferențe între substanțe
Cercetătorii au efectuat o selecție similară bazată pe modele de proteine obținute din baza de date AlphaFold. Ca urmare, ei au sintetizat sute dintre cei mai promițători compuși, identificați atât din structurile prezise, cât și din cele experimentale, și le-au testat activitatea in vitro.
Screeningul bazat pe predicții și date experimentale a dezvăluit o varietate de noi candidați la medicamente. "Nu au fost găsite molecule cu caracteristici similare. Acestea erau complet diferite " - notează Shoichet.
Echipa a aflat că "ratele de succes" - proporția de compuși care modifică semnificativ activitatea unei proteine - au fost aproape identice pentru ambele grupuri. Cu toate acestea, structurile bazate pe AlphaFold au identificat medicamentele care ar putea activa cel mai eficient receptorii de serotonină.
Medicamentul psihedelic LSD acționează parțial prin această cale, iar mulți oameni de știință caută compuși non-hallucinogenici cu proprietăți similare ca potențiale antidepresive. "Acest rezultat este cu adevărat inovator " - comentează Shoichet.
Potrivit cercetătorilor, o lucrare încă nepublicată a grupului lui Karlsson a confirmat că structurile AlphaFold sunt potrivite pentru descoperirea de medicamente pentru o clasă populară de ținte - receptorii cuplați la proteina G, unde rata lor de succes este de aproximativ 60%.
Medicamentul psihedelic LSD acționează parțial prin această cale, iar mulți oameni de știință caută compuși non-hallucinogenici cu proprietăți similare ca potențiale antidepresive. "Acest rezultat este cu adevărat inovator " - comentează Shoichet.
Potrivit cercetătorilor, o lucrare încă nepublicată a grupului lui Karlsson a confirmat că structurile AlphaFold sunt potrivite pentru descoperirea de medicamente pentru o clasă populară de ținte - receptorii cuplați la proteina G, unde rata lor de succes este de aproximativ 60%.
Predicția
Karlsson subliniază faptul că încrederea în structurile proteice prezise poate transforma dramatic procesul de descoperire a medicamentelor. Determinarea structurilor în condiții experimentale este o provocare, iar multe ținte potențiale pot să nu fie accesibile prin metodele existente. "Ar fi minunat dacă am putea să apăsăm un buton și să obținem o structură convenabilă pentru găsirea liganzilor " - spune el.
Sriram Subramaniam, biolog structural la Universitatea British Columbia, crede că cele două proteine alese de echipa lui Scheuchet și Roth sunt candidați excelenți pentru aplicația AlphaFold. Sunt deja disponibile modele experimentale ale proteinelor înrudite și hărți detaliate ale interacțiunilor acestora cu compuși medicamentoși. "AlphaFold schimbă regulile jocului. Schimbă abordarea modului în care facem cercetare " - adaugă el.
Cu toate acestea, Karen Akinsanya, președinte al departamentului de cercetare și dezvoltare la Schrödinger, subliniază faptul că AlphaFold nu este o soluție universală. Structurile prezise pot fi utile pentru anumite scopuri, dar nu pentru toate, și nu este deloc clar care sunt cele aplicabile. Conform studiului, în aproximativ 10% din cazuri, predicțiile AlphaFold, care sunt considerate foarte precise, diferă semnificativ de structurile experimentale.
Karlsson subliniază faptul că încrederea în structurile proteice prezise poate transforma dramatic procesul de descoperire a medicamentelor. Determinarea structurilor în condiții experimentale este o provocare, iar multe ținte potențiale pot să nu fie accesibile prin metodele existente. "Ar fi minunat dacă am putea să apăsăm un buton și să obținem o structură convenabilă pentru găsirea liganzilor " - spune el.
Sriram Subramaniam, biolog structural la Universitatea British Columbia, crede că cele două proteine alese de echipa lui Scheuchet și Roth sunt candidați excelenți pentru aplicația AlphaFold. Sunt deja disponibile modele experimentale ale proteinelor înrudite și hărți detaliate ale interacțiunilor acestora cu compuși medicamentoși. "AlphaFold schimbă regulile jocului. Schimbă abordarea modului în care facem cercetare " - adaugă el.
Cu toate acestea, Karen Akinsanya, președinte al departamentului de cercetare și dezvoltare la Schrödinger, subliniază faptul că AlphaFold nu este o soluție universală. Structurile prezise pot fi utile pentru anumite scopuri, dar nu pentru toate, și nu este deloc clar care sunt cele aplicabile. Conform studiului, în aproximativ 10% din cazuri, predicțiile AlphaFold, care sunt considerate foarte precise, diferă semnificativ de structurile experimentale.
Akinsanya observă, de asemenea, că, deși structurile prezise pot fi utile pentru identificarea compușilor potențiali, sunt adesea necesare informații experimentale mai detaliate pentru a optimiza proprietățile anumitor candidați.
Concluzii
Shoichet este de acord că rezultatele AlphaFold nu sunt întotdeauna pozitive. "Există destul de multe modele pe care nici nu ne-am obosit să le investigăm din cauza calității lor slabe " - afirmă el. În același timp, el a remarcat că, în aproximativ o treime din cazuri, predicțiile AlphaFold pot accelera semnificativ un proiect. "Acest lucru economisește câțiva ani, ceea ce reprezintă un avantaj semnificativ " - adaugă el.
Unul dintre obiectivele Isomorphic Labs, spin-off-ul DeepMind de dezvoltare a medicamentelor, este de a utiliza AlphaFold pentru a găsi noi medicamente. La 7 ianuarie, compania a anunțat contracte în valoare de cel puțin 82,5 milioane de dolari pentru a găsi medicamente pentru companiile farmaceutice Novartis și Eli Lilly folosind tehnologii de învățare automată precum AlphaFold.
Concluzii
Shoichet este de acord că rezultatele AlphaFold nu sunt întotdeauna pozitive. "Există destul de multe modele pe care nici nu ne-am obosit să le investigăm din cauza calității lor slabe " - afirmă el. În același timp, el a remarcat că, în aproximativ o treime din cazuri, predicțiile AlphaFold pot accelera semnificativ un proiect. "Acest lucru economisește câțiva ani, ceea ce reprezintă un avantaj semnificativ " - adaugă el.
Unul dintre obiectivele Isomorphic Labs, spin-off-ul DeepMind de dezvoltare a medicamentelor, este de a utiliza AlphaFold pentru a găsi noi medicamente. La 7 ianuarie, compania a anunțat contracte în valoare de cel puțin 82,5 milioane de dolari pentru a găsi medicamente pentru companiile farmaceutice Novartis și Eli Lilly folosind tehnologii de învățare automată precum AlphaFold.
Compania afirmă că va utiliza o versiune actualizată a AlphaFold care va fi capabilă să prezică structurile proteinelor în combinație cu medicamente și alte molecule care interacționează.
Cu toate acestea, DeepMind nu a spus încă când va fi disponibilă această actualizare pentru cercetători, așa cum s-a întâmplat cu versiunile anterioare ale AlphaFold. Dezvoltatorii intenționează să introducă în curând un instrument concurent numit RoseTTAFold All-Atom. Cercetătorii notează că astfel de instrumente nu pot înlocui complet metodele experimentale, dar potențialul lor de a găsi noi compuși medicamentoși ar trebui luat în serios.
"Mulți oameni speră că AlphaFold poate face totul pe cont propriu, în timp ce mulți biologi structurali încearcă să găsească motive pentru care rezultatele lor sunt încă necesare. Este dificil să găsim echilibrul corect " - conchide Karlsson.
Cu toate acestea, DeepMind nu a spus încă când va fi disponibilă această actualizare pentru cercetători, așa cum s-a întâmplat cu versiunile anterioare ale AlphaFold. Dezvoltatorii intenționează să introducă în curând un instrument concurent numit RoseTTAFold All-Atom. Cercetătorii notează că astfel de instrumente nu pot înlocui complet metodele experimentale, dar potențialul lor de a găsi noi compuși medicamentoși ar trebui luat în serios.
"Mulți oameni speră că AlphaFold poate face totul pe cont propriu, în timp ce mulți biologi structurali încearcă să găsească motive pentru care rezultatele lor sunt încă necesare. Este dificil să găsim echilibrul corect " - conchide Karlsson.