Sinteza anileridinei (Leritină)

[G.Patton]

Introducere

Anileridina (denumire comercială: Leritine) este un medicament analgezic sintetic și face parte din clasa piperidinelor de agenți analgezici. Se deosebește de petidină (meperidină) prin faptul că grupa N-metil a meperidinei este înlocuită cu o grupă N-aminofenietil, ceea ce îi sporește activitatea analgezică.

Anileridina nu mai este fabricată în SUA sau Canada. Anileridina este inclusă în Lista II a Controlled Substances Act 1970 din Statele Unite ca ACSCN 9020, cu o cotă de producție totală zero începând din 2014. Raportul de conversie a bazei libere pentru săruri include 0,83 pentru dihidroclorură și 0,73 pentru fosfat. De asemenea, se află sub control internațional conform tratatelor ONU.

Molecula materiilor prime utilizate conține doi amino p-aminofenil etamină (6) din prezenta invenție, toate cu sulfonat (5), are loc reacția de închidere a inelului, care va fi prezentată mai jos, produsul de reacție cuprinde produsul țintă (7) că alchilamina de pe p-aminofenil etamina (6) și sulfonatul (5 ) reacționează; produsul secundar (8) că amina aromatică de pe p-aminofenil etamina (6) și sulfonatul (5) reacționează; produsul secundar (8) că alchilamina de pe p-aminofenil etamina (6) și amina aromatică reacționează toate cu sulfonatul (5).

Prezenta invenție analizează temperatura de reacție a reacției de închidere a inelului menționate anterior, timpii de reacție, consumul de p-aminofenil etamină (6) și consumul de alcali prin experiment de filtrare condiționată, evitând generarea de produse secundare. Se constată prin experiment de filtrare condiționată: temperatura de reacție a reacției de închidere a inelului menționate anterior trebuie să fie cuprinsă între 120-140 °C, atunci când temperatura de reacție este de 100 °C, nu exclusiv, rata de producție a compusului țintă (4) este mai scăzută în reacție (depășește 140 °C) și determină creșterea produsului secundar (8) atunci când temperatura de reacție este mai ridicată; Consumul de p-aminofenil etamină (6) trebuie să fie de 3-5 ori mai mare decât consumul de sulfonat (5), iar consumul de p-aminofenil etamină (6) scade în mod evident mai puțin decât randamentul de reacție al compusului țintă în timpul 3eq (4), iar consumul de p-aminofenil etamină (6) nu poate îmbunătăți semnificativ rata de producție mai mult de 5eq.

Alcaliul este amină terțiară, piridină, DMAP, 1,8-diazabiciclo-11-carbon-7-alcenă, carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu, sare de pelin sau salerat.

Solventul este eter, eter propilic, eter izopropilic, eter butilic, oxid izoamilic, eter hexilic, eter etilvinilic, eter butilvinilic, metil-fenoxid, eter fenil-etilic, fenilat butilic, eter fenilic cu grup amilic, eter etil-benzilic eter dibenzilic, diox, trioxan, tetrahidrofuran (THF), eter dimetilic de glicol, eter dietilic de etilenglicol, eter dibutilic de etilenglicol, N, dimetilformamidă, N, N-dietilformamidă, dimetilsulfoxid (DMSO) acetonitril, format de metil, format de etil, format de propil, format de butil, format de tetril, format de pentil, acetat de metil, acetat de etil, acetat de propil, acetat de butil, acetat de izobutil, acetat de pentil propionat de metil, propionat de etil, propionat de propil, propionat de butil, propionat de izobutil, propionat de amil, diclorură de metilen, cloroform, tetracol fenixină, monocloroetan sau diclorură de 1,2-etilen.

Echipament și sticlărie.

• Baloane de 150 mL și 100 mL în formă de pară;
• Reactor închis din oțel de 500 mL [se poate folosi sticlă de șampanie cu pereți din sticlă groasă];
• Agitator magnetic cu încălzitor;
• Balon de ~10 L cu azot (N2) sau argon (Ar) (1 atm);
• Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
• Kit decromatografieflash;
• Aparat Rotovap;
• Balon Buchner și pâlnie [se poate utiliza filtru Schott pentru cantități mici];
• Condensator de reflux;
• Tijă de sticlă și spatulă;
• Sursă de vid;
• Pahare de 100 mL x3; Pahare de 50 mL x2;
• Baie Dewar;
• CO2 solid (gheață uscată);
• Baie de trimitere;
• Baloane Erlenmeyer de 250 mL x2;
• Tijă de sticlă și spatulă;
• Termometru de laborator (de la -50 °C la 200 °C) cu adaptor pentru balon;
• 500 mL pâlnie de separare;
• pâlnie de picurare de 100 mL.

Reactivi.

• Diizopropilamină 3,30 mL, 24 mmol (2);
• Tetrahidrofuran (THF) 120 mL anhidru;
• n-butil-litiu 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
• Cianură de benzil 1,17 g, 10 mmol (1);
• Etanal 1,06 g, 24 mmol (3);
• Clorură de metilsulfonil 2,74 g, 24 mmol (4);
• Apă distilată, 121 mL;
• Diclorură de etilenă (CH2Cl2) 400 mL;
• Clorură de sodiu soluție aq (NaCl) ~200 mL;
• Sulfat de sodiu (Na2SO4) sau sulfat de magneziu (MgSO4);
• Tetrahidrofuran (THF) 100 mL;
• Trietilamină (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
• p-Aminofenil etamină (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanol (EtOH) 10 mL;
• Acid sulfuric 3 mL (H2SO4) conc,
• Carbonat de potasiu (K2CO3) soluție apoasă;
• Acetat de etil (AcOEt) 50 mL.

Ester etilic al acidului 1-(p-aminofenietil)-4-fenilpiperidin-4-carboxilic:
Punct de fierbere: 491,5±45,0 la 760 mm Hg;
Punct de topire: 83 °C;
Greutate moleculară: 352,47 g/mole;
Densitate: 1,1±0,1 g/mL;
Număr CAS: 144-14-9.

Procedură

Acid metilsulfonic-3-ciano grup-3-fenil penta diester (5)

Diizopropilamina (3,30 ml, 24 mmol) (2) a fost dizolvată în 20 ml tetrahidrofuran anhidru (THF) în balon în formă de pară de 150 ml, răcit sub atmosferă inertă (Ar sau N2) la -30 °C, s-a adăugat picătură cu picătură 2,4 mol/L n-Butil Litiu (10 ml, 24 mmol), reacționează 0.5 h; Se adaugă cianură de benzil (1,17 g, 10 mmol) (1), se continuă agitarea reacției 0,5 h; S-a adăugat pic cu pic etanal (1,06 g, 24 mmol) (3), timpul de reacție este de 0,5 h; S-a adăugat pic cu pic clorură de metilsulfonil (2,74 g, 24 mmol) (4) , se continuă agitarea reacției 0.5 h; Creșterea lentă la 0 ° C a reacției timp de 1 h, se adaugă 1 ml de apă reacția de terminare; La un tetrahidrofuran (THF) s-au adăugat 50 ml de diclorură de metilen și 20 ml de apă și s-a extras, faza apoasă a fost extrasă din nou cu 50 ml de diclorură de metilen; Se unesc fazele organice, se spală cu saramură, se usucă cu sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și s-a obținut solid alb separat, randament 65% după concentrarea prin cromatografie pe coloană de gel de siliciu.

Piperidină intermediară (7) și piperidine derivate (8)
Sulfonat (5) (10,6 g, 29,4 mmol) se dizolvă în 100 mL THF, se adaugă Et3N (17,6 mL, 145 mmol) și p-aminofenil etamină (6) (12,0 g, 88.2 mmol), se încălzește până la 120 °C de reacție 20 h în reactor închis; Se oprește reacția, se răcește la temperatura camerei, solventul a fost evaporat, se adaugă 200 mL diclorură de metilen (CH2Cl2) și 100 mL apă, amestecul a fost extras, faza apoasă a fost extrasă din nou cu 100 mL diclorură de metilen; Se unesc fazele organice, se spală cu saramură, se usucă cu sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și se separă pentru a obține piperidină (7) 38.20 g, randament 91,5% după concentrare prin cromatografie pe coloană de gel de siliciu; Un alt produs (8) 80,42 g.

Ester etilic al acidului 1-(p-aminofenietil)-4-fenilpiperidină-4-carboxilic (Anileridină) (9)
Piperidinele (7) (1,98 g, 6,5 mmol) se dizolvă în 10 ml etanol, se răcește la 0 °C, se adaugă 3 ml H2SO4 conc. picătură cu picătură, se agită reacția 0.5 h în balon în formă de pară de 100 ml; se încălzește reacția cu condensator de reflux, reacție 10 h; Se coboară la temperatura camerei, soluția de reacție se toarnă în soluție apoasă rece de K2CO3, până la pH 10, se extrage cu 100 mL acetat de etil și încă 50 mL o dată; Se unesc fazele organice, se spală cu saramură, se usucă cu sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și se separă pentru a obține anileridină 41,85 g (9), randament 80,6% după concentrarea prin cromatografie pe coloană de silicagel.

 

[1thejew1]

Acest lucru este de aur, odată ce mă întorc la computerul meu va trebui să vină împărtăși unele dintre informațiile mele am mii de brevete și cărți video etc probabil una dintre cele mai mari repos, dar o mulțime de ea este doar semi sortate din păcate