Gostaria de chamar a vossa atenção para uma análise curiosa da síntese de anfetaminas, que infelizmente não tem muita aplicação prática, enquanto todos os benefícios são expressos em interesse para a investigação. Os químicos principiantes podem ver claramente a diversidade de variações para a síntese de anfetaminas. Ao mesmo tempo, os químicos mais experientes podem adotar sínteses enzimáticas ou selectivas de quiralidade modernas, apoiando-se num enorme número de referências de patentes.
A molécula de anfetamina é bastante simples e existem inúmeras formas de a produzir. Muitos especialistas em química inventaram diferentes abordagens de síntese desde 1900 até aos dias de hoje. Antigamente, as sínteses simples de anfetaminas eram comuns em laboratórios clandestinos e caseiros, e atualmente também. Os precursores para estes métodos são principalmente o 1-fenil-2-nitropropeno (P2NP) e a fenilacetona (P2P). Com o desenvolvimento da química, as técnicas tornaram-se mais elaboradas, em primeiro lugar para produzir a dextroanfetamina, mais essencial, uma molécula em que a atividade farmacológica é mais potente. Em suma, as modernas biotransformações enzimáticas dos precursores têm mais interesse científico do que pragmático.
A molécula de anfetamina é bastante simples e existem inúmeras formas de a produzir. Muitos especialistas em química inventaram diferentes abordagens de síntese desde 1900 até aos dias de hoje. Antigamente, as sínteses simples de anfetaminas eram comuns em laboratórios clandestinos e caseiros, e atualmente também. Os precursores para estes métodos são principalmente o 1-fenil-2-nitropropeno (P2NP) e a fenilacetona (P2P). Com o desenvolvimento da química, as técnicas tornaram-se mais elaboradas, em primeiro lugar para produzir a dextroanfetamina, mais essencial, uma molécula em que a atividade farmacológica é mais potente. Em suma, as modernas biotransformações enzimáticas dos precursores têm mais interesse científico do que pragmático.
Transformação orgânica típica no início dos anos 1900-1950.
A síntese inicial de anfetaminas na literatura dos anos 1900 foi dominada por transformações orgânicas clássicas (Esquema 5). As reacções seguintes, tais como a reação de Friedel-Crafts [105,], a reação de Ritter [102], a reação de aminação redutora de Leuckart [106, 97, 76, 71], a reação de desidratação do nitro-aldol, também designada por reação de Henry [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] e reacções de rearranjo que vieram a ser conhecidas como rearranjo de Hofmann [105, 116], rearranjo de Curtius [118, 110, 80], rearranjo de Schmidt [80], rearranjo de Lossen [118], rearranjo de Beckmann [111] e rearranjo de Wolff [109], foram caminhos eficazes para a síntese da anfetamina. O composto livre de aminas, o ácido a-metilbenzilacético, foi construído com a formação de ligações С-С através de um enolato de carbânion condensado com um alquilhaleto adequado. Estas condensações, que eram tradicionalmente referidas como síntese de ésteres acetoacéticos [105, 118] e síntese de ésteres malónicos [91], passaram mais tarde a designar-se como casos de condensação de Claisen. No caso do fenilacetonitrilo (benzilnitrilo) [107], os hidrogénios de metileno centrais, ácidos entre o nitrilo e o anel aromático, são utilizados para a eliminação e produção de aniões carbónicos antes da reação com o alquil-halogeneto.
Transformação orgânica no início da década de 1950-1985.
Avançando mais na linha do tempo, a partir da época em que prevaleciam as transformações orgânicas tradicionais (1900-1950), entramos num período de síntese de anfetaminas que viu um interesse alargado nas reduções de metais dissolvidos e nas primeiras formações quirais. Neste intervalo de tempo (1950-1985), destacam-se as reduções catalíticas, as reduções de metais dissolvidos e as reduções de hidretos metálicos para a obtenção de anfetaminas. Foi neste período que o complemento quiral da reação de Friedel-Crafts foi utilizado para a síntese da anfetamina [55]. A aminação de ligações duplas foi melhorada com o fosforamidato de dietilo [58] e a mercuração do acetonitrilo [69], que conduziram à anfetamina. A síntese quiral da anfetamina foi obtida por aminação redutora com (R)-1-feniletanamina na base de Schiff da fenil-2-propanona, seguida de separação diasteroisomérica [64]. Posteriormente, foram publicadas duas sínteses quirais da anfetamina a partir da D-fenilalanina [84a, 84b] (1977, 1978).
Resumo.
Os autores resumiram da melhor forma possível as transformações sintéticas publicadas no período de 1900-2009, com sublinhado em 1985-2009. O gráfico completo dos precursores/referências para a roda dentada da anfetamina está ilustrado no Esquema 6 e foi criado para o cientista forense como um mapa completo das vias e da literatura sobre a anfetamina. Estas reacções individuais são divididas, alargadas e ilustradas com nomenclatura adicional no material suplementar.
Considerações sobre as sínteses não quirais de anfetaminas 1985-2009.
As sínteses não quirais de anfetaminas (Esquema 3, rotas 3A-N) surgiram na literatura; 1985-2009. Esses tipos são mostrados no Esquema 3 e representam 25 citações individuais. No que diz respeito às vias quirais descritas acima, a química do tipo reação de Mitsunobu foi utilizada de 3 formas diferentes não quirais, cada uma delas partindo do 1-fenilpropano-2-ol racémico [13, 17, 28; vias 3A e 3D]. As reduções acirais do nitroestireno à anfetamina foram os métodos mais procurados durante este período [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; via 3B]. Estas citações são as primeiras durante a criação de análogos farmacêuticos / investigação. As reacções organo-metálicas (alquilação de Grignard ou de lítio) foram utilizadas numa diversidade de reacções de alquilação da anfetamina [15, 31, 52; via 3C, 3G e 3N]. Estes métodos incluem a abertura do anel de Grignard de uma aziridina fosforilada (abertura nucleofílica do anel de aziridinas N-fosforiladas) [31; via 3G], a reação com uma oxima deficiente em electrões (aminação electrofílica do reagente de Grignard) [15; via 3C] e a alquilação com lítio de uma reação equivalente a um a-amino carbânion [52; via 3N]. Uma reação de hidroaminação catalisada por uma base afecta a aminação do alilbenzeno [27; via 3E]. Esta reação é semelhante em termos de precursor e produto, mas tem um mecanismo diferente da fosforamidomercuração-demercuração de 1982 do alilbenzeno em anfetamina [58; via 6U]. Uma aminação a-aminodifenilmetano disponível no mercado, que funciona como um equivalente de amoníaco, foi utilizada para a hidroaminação do 1-fenil-1-propano em anfetamina [26; via 3F]. Surgiram várias citações na literatura para a aminação redutora de P2P a anfetamina [32, 22, 40; via 3H]. A síntese típica do éster malónico foi utilizada para produzir ácido 2-metil-3-fenil propanoico [37, via 3I], que foi depois transformado em anfetamina através de um rearranjo/hidrólise de Curtius [37]. Uma reação correspondente, a de uma condensação de Claisen/Dieckmann, utilizando um análogo do benzilnitrilo, foi utilizada para criar um complemento P2P [45; via 3K]. Este análogo foi transformado em oxima, seguida de redução e dessulfuração com sódio/etanol para obter anfetamina [45; via 3K]. Além disso, a O-metoxi-oxima de P2P foi reduzida com Red-Al® para produzir anfetamina com um rendimento menor [48; via 3M].
Discussão de Manipulação enzimática, foto-induzida e química de isómeros de anfetaminas: 1985-2009.
Aumentou o interesse pelas biotransformações, provas de conceito e pedidos de patentes de 1985 a 2009. O Esquema 4 ilustra as citações deste tópico relativas aos isómeros da anfetamina. Tanto a fenil-2-propanona [14, 43; via 4A] como o nitroestireno, (E)-1-(2-nitroprop-1-enil)benzeno [39,48; via 4C] foram utilizados como linhas de partida para a síntese enzimática da anfetamina. Por outro lado, foram anunciadas ou patenteadas biotransformações de anfetaminas racémicas que conduzem à exclusão ou ao aumento de um isómero (enhanced ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; via 4B]. Vice-versa, uma citação [2; via 4D] descreve a racemização mediada por radicais induzidos fotoquimicamente do isómero único da anfetamina para a mistura racémica. Os métodos típicos de separação quiral com base em sais orgânicos quirais foram apresentados no período de 1900-2009, com a utilização do ácido D-(-)-tartárico [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], ácido benzoil-d-tartárico [38], ácido di-p-toloil-d-tartárico [38], ácido (S)-2-naftilglicólico [66], a-aminoácidos [78] e cloreto de 10-cânforasulfonilo ótico[37].
Discussão das sínteses estereosselectivas de anfetaminas 1985-2009.
As rotas ilustradas 2A-2Q no Esquema 2 apresentam a multiplicidade de abordagens estéreo-selectivas à anfetamina publicadas entre 1985 e 2009. Organizámos as referências por ordem cronológica inversa - no sentido dos ponteiros do relógio [#] dentro desta roda de reação ilustrada. Para começar a nossa discussão, tomamos a base de Schiff (1-fenilpropano-2-imina, via 2A) como uma abordagem quiral à anfetamina [1, 36, 51, 54]. Esta abordagem foi facilitada pelo reforço de ligandos organometálicos quirais com metais de transição, com vista a efetuar reduções catalíticas quirais [1, 36, 51, 54, via 2A]. Do mesmo modo, a redução de nitrostyrenes [(E)-(2-nitroprop-1-enil)benzeno] foi conseguida estereosselectivamente com a ajuda de ligandos organometálicos quirais com ruténio e ródio [18, 20, 41; via 2F]. Uma abordagem totalmente diferente foi adoptada por Talluri, S. et al.; [vias 2B-E], em que iniciaram a via da anfetamina a partir do 1-fenilpropanal [5, via 2E].
Começando com este aldeído estendido de um carbono em vez do clássico 2-fenilacetaldeído [17, 49; via 2K] ou benzaldeído [47, 80, 89, 92, 95, 110; via 5Z, também implícito em 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; via 5A], estes químicos efectuaram uma oxi-alquilação quiral com nitrosobenzeno para (R)-3-fenilpropano-1,2-diol [5, via 2C-2D]. O fecho do anel assistido por cloreto de tosilo conduziu ao epóxido, 2-benziloxirano [5, via 2B]. A abertura redutora do anel do epóxido produziu o álcool, (S)-1-fenilpropan-2-ol; [ver estrutura na via 2I]. Seguiu-se a troca da fração alcoólica pela azida. A última fase foi a redução catalítica (PtO2) para anfetamina [5]. Embora o processo de obtenção da anfetamina seja moroso, a sua importância potencial para os químicos forenses reside no facto de cada intermediário ser um potencial precursor inicial para uma síntese quiral de anfetamina. Estreitamente ligadas à troca álcool-azida na via anterior estão as variações alcançadas pelas trocas do tipo reação de Mitusnobu de (R)-1-fenilpropan-2-ol para (S)-1-fenilpropan-2-NX, em que a inversão da configuração é completa para o complemento da amina [8, 14, 19, 5, 34; via 2I e via 2P]. Os predecessores quirais, como a fenilpropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; via 2H] e a fenilalanina [33, 25, 6, 9, 44; vias 2O e 2G], têm sido objectivos fáceis para os precursores da síntese estéreo-selectiva de anfetaminas. As vias a partir da fenilalanina são variedades do artigo original de J.W. Wilson de 1977 [84; via 6BB], utilizando outros reagentes para a redução do ácido carboxílico, troca de álcool por halogeneto, redução do halogeneto de alquilo e desproteção do BOC. No caso da aplicação da fenilpropanolamina como precursor, a literatura anterior [40,53, via 6P] utiliza o intermediário cloro-pseudonorefedrina, como é mais comum nos laboratórios clandestinos; no entanto, os dados mais recentes [11, 23, via 6P] utilizam o anidrido acético para produzir o éster para a eliminação redutora catalítica do grupo OH em anfetamina. O esqueleto quiral criativo foi utilizado para introduzir a seletividade estéreo no início da síntese da anfetamina [17, 49, 21; vias 2M, 2N e 2K]. Estas abordagens distintas começam com os precursores acirais não listados, benzilbrometo [21, via 1N] ou 2-fenilacetaldeído [17, 49, via 2K]. A seletividade estéreo é introduzida e controlada por directores quirais mais simples disponíveis no mercado. A seletividade estéreo é estabelecida e controlada por substâncias quirais mais simples disponíveis no mercado. É de salientar que o rearranjo de Hofmann, que mantém a seletividade estéreo, foi utilizado no final da via 2M [21] com a utilização moderna de iodo hipervalente [21]. Uma melhoria diferente e mais antiga - "síntese clássica" - foi registada na alquilação de Friedel-Crafts do benzeno através da utilização de cloreto de (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoílo quiral [55, via 2Q].
Começando com este aldeído estendido de um carbono em vez do clássico 2-fenilacetaldeído [17, 49; via 2K] ou benzaldeído [47, 80, 89, 92, 95, 110; via 5Z, também implícito em 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; via 5A], estes químicos efectuaram uma oxi-alquilação quiral com nitrosobenzeno para (R)-3-fenilpropano-1,2-diol [5, via 2C-2D]. O fecho do anel assistido por cloreto de tosilo conduziu ao epóxido, 2-benziloxirano [5, via 2B]. A abertura redutora do anel do epóxido produziu o álcool, (S)-1-fenilpropan-2-ol; [ver estrutura na via 2I]. Seguiu-se a troca da fração alcoólica pela azida. A última fase foi a redução catalítica (PtO2) para anfetamina [5]. Embora o processo de obtenção da anfetamina seja moroso, a sua importância potencial para os químicos forenses reside no facto de cada intermediário ser um potencial precursor inicial para uma síntese quiral de anfetamina. Estreitamente ligadas à troca álcool-azida na via anterior estão as variações alcançadas pelas trocas do tipo reação de Mitusnobu de (R)-1-fenilpropan-2-ol para (S)-1-fenilpropan-2-NX, em que a inversão da configuração é completa para o complemento da amina [8, 14, 19, 5, 34; via 2I e via 2P]. Os predecessores quirais, como a fenilpropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; via 2H] e a fenilalanina [33, 25, 6, 9, 44; vias 2O e 2G], têm sido objectivos fáceis para os precursores da síntese estéreo-selectiva de anfetaminas. As vias a partir da fenilalanina são variedades do artigo original de J.W. Wilson de 1977 [84; via 6BB], utilizando outros reagentes para a redução do ácido carboxílico, troca de álcool por halogeneto, redução do halogeneto de alquilo e desproteção do BOC. No caso da aplicação da fenilpropanolamina como precursor, a literatura anterior [40,53, via 6P] utiliza o intermediário cloro-pseudonorefedrina, como é mais comum nos laboratórios clandestinos; no entanto, os dados mais recentes [11, 23, via 6P] utilizam o anidrido acético para produzir o éster para a eliminação redutora catalítica do grupo OH em anfetamina. O esqueleto quiral criativo foi utilizado para introduzir a seletividade estéreo no início da síntese da anfetamina [17, 49, 21; vias 2M, 2N e 2K]. Estas abordagens distintas começam com os precursores acirais não listados, benzilbrometo [21, via 1N] ou 2-fenilacetaldeído [17, 49, via 2K]. A seletividade estéreo é introduzida e controlada por directores quirais mais simples disponíveis no mercado. A seletividade estéreo é estabelecida e controlada por substâncias quirais mais simples disponíveis no mercado. É de salientar que o rearranjo de Hofmann, que mantém a seletividade estéreo, foi utilizado no final da via 2M [21] com a utilização moderna de iodo hipervalente [21]. Uma melhoria diferente e mais antiga - "síntese clássica" - foi registada na alquilação de Friedel-Crafts do benzeno através da utilização de cloreto de (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoílo quiral [55, via 2Q].
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