Introdução
Descobriu-se que a cannabis e os seus derivados afectam muitos processos gastrointestinais ao afectarem o sistema endocanabinóide (ECS) com efeitos anti-inflamatórios, antinociceptivos e anti-secretores. Pensa-se que alguns distúrbios gastrointestinais podem ser tratados com canabinóides: aliviar a dor crónica, as náuseas e os vómitos causados pela quimioterapia e melhorar o curso da doença hepática gorda não alcoólica e da doença inflamatória intestinal. Os estudos também demonstraram um papel importante das ECS no metabolismo. Apesar dos potenciais benefícios da canábis, os efeitos indesejáveis têm até agora limitado a sua utilização médica.
A canábis contém muitos compostos quimicamente activos, incluindo canabinóides, terpenóides, flavonóides e alcalóides. Os mais importantes são o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD). Além destes, são conhecidos mais de 100 outros canabinóides activos, cada um deles capaz de modular a ECS. Esta última é uma rede de receptores canabinóides, os seus ligandos e enzimas reguladoras de síntese e degradação que funcionam a pedido. Os ligandos incluem a anandamida e o 2-araquidonoilglicerol, lípidos produzidos pelo metabolismo do ácido araquidónico. Os mais importantes são os receptores canabinóides 1 e 2 (CB1 e CB2), bem como o recetor potencial de canal catiónico transitório (subfamília V, membro 1), o recetor alfa ativado por proliferador de peroxissoma e a proteína G órfã associada aos receptores GPR55 e GPR119. As enzimas que sintetizam endocanabinóides incluem a diacilglicerolipase, que sintetiza a anandamida, e a fosfolipase D específica da N-acilfosfatidiletanolamina, que sintetiza o 2-araquidonoilglicerol. Enzimas como a amida hidrolase de ácidos gordos e a monoacilglicerolipase degradam os endocanabinóides. Os ECS podem ser activados por cannabis exógena, outros fitocanabinóides e compostos sintéticos.
Descobriu-se que a cannabis e os seus derivados afectam muitos processos gastrointestinais ao afectarem o sistema endocanabinóide (ECS) com efeitos anti-inflamatórios, antinociceptivos e anti-secretores. Pensa-se que alguns distúrbios gastrointestinais podem ser tratados com canabinóides: aliviar a dor crónica, as náuseas e os vómitos causados pela quimioterapia e melhorar o curso da doença hepática gorda não alcoólica e da doença inflamatória intestinal. Os estudos também demonstraram um papel importante das ECS no metabolismo. Apesar dos potenciais benefícios da canábis, os efeitos indesejáveis têm até agora limitado a sua utilização médica.
A canábis contém muitos compostos quimicamente activos, incluindo canabinóides, terpenóides, flavonóides e alcalóides. Os mais importantes são o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD). Além destes, são conhecidos mais de 100 outros canabinóides activos, cada um deles capaz de modular a ECS. Esta última é uma rede de receptores canabinóides, os seus ligandos e enzimas reguladoras de síntese e degradação que funcionam a pedido. Os ligandos incluem a anandamida e o 2-araquidonoilglicerol, lípidos produzidos pelo metabolismo do ácido araquidónico. Os mais importantes são os receptores canabinóides 1 e 2 (CB1 e CB2), bem como o recetor potencial de canal catiónico transitório (subfamília V, membro 1), o recetor alfa ativado por proliferador de peroxissoma e a proteína G órfã associada aos receptores GPR55 e GPR119. As enzimas que sintetizam endocanabinóides incluem a diacilglicerolipase, que sintetiza a anandamida, e a fosfolipase D específica da N-acilfosfatidiletanolamina, que sintetiza o 2-araquidonoilglicerol. Enzimas como a amida hidrolase de ácidos gordos e a monoacilglicerolipase degradam os endocanabinóides. Os ECS podem ser activados por cannabis exógena, outros fitocanabinóides e compostos sintéticos.
A cannabis afecta muitos processos gastrointestinais através dos seus efeitos no ECS. Os receptores canabinóides e os seus ligandos estão distribuídos por todo o trato gastrointestinal humano, com variações regionais na sua expressão. Assim, os receptores CB1 são expressos no sistema nervoso entérico em células epiteliais, nos plexos nervosos mioentéricos e submucosos, e também se encontram perto de motoneurónios, interneurónios e neurónios aferentes primários. Os receptores CB2 são frequentemente expressos em células imunitárias e no sistema nervoso periférico. A ECS mantém a homeostase intestinal através da modulação da tolerância imunitária, da motilidade gastrointestinal, da dor visceral e da inflamação. A ativação dos receptores leva a um aumento da ingestão de alimentos e dos processos metabólicos que afectam o equilíbrio energético, incluindo a lipólise e o metabolismo da glicose.
Efeito da canábis na motilidade gastrointestinal
Em estudos com animais, os agonistas CB1 diminuíram a motilidade, enquanto os antagonistas CB1 tiveram um efeito pró-cinético. Os receptores CB1 encontram-se nos neurónios pré-sinápticos do plexo mioentérico e nos neurónios da submucosa. Os agonistas CB1 inibem os neurónios colinérgicos excitatórios, o que leva a uma diminuição da atividade contrátil e à subsequente inibição do peristaltismo. Além disso, os CB1 modulam a neurotransmissão mediada por interneurónios e os reflexos peristálticos, inibindo a secreção de substância P e a libertação de péptidos vasointestinais. Estes efeitos são dependentes da dose e independentes das células orientadoras do ritmo (como as células intersticiais de Cajal). O papel do CB2 nos processos fisiológicos é menos conhecido, mas o seu papel em condições inflamatórias é bem conhecido.
THC e função esofágica
Vários estudos avaliaram os efeitos da cannabis na motilidade esofágica e na patogénese da doença do refluxo gastroesofágico. Dois estudos encontraram um relaxamento do esfíncter esofágico inferior relacionado com os canabinóides; o uso de THC a curto prazo reduziu a pressão do esfíncter esofágico e relaxou-o, enquanto o antagonista CB1 rimonabant aumentou a pressão do NPS após uma refeição. Em contrapartida, um estudo retrospetivo limitado mostrou uma maior prevalência de hipertensão do esfíncter esofágico em consumidores crónicos de cannabis, sendo necessária mais investigação nesta área. A administração de THC reduziu temporariamente a frequência de relaxamento transitório do esfíncter esofágico e de episódios de refluxo ácido.
Os dados sobre o papel dos canabinóides na patogénese da dor torácica funcional são ainda limitados. Num estudo prospetivo, verificou-se que a utilização do agonista CB1 dronabinol durante 4 semanas resultou num aumento do limiar da dor, numa diminuição da intensidade da dor e na odinofagia, em comparação com o placebo, sem efeitos secundários significativos. Assim, a canábis pode melhorar a função esofágica e reduzir os sintomas da doença do refluxo gastroesofágico e da dor torácica não cardíaca, embora sejam necessários mais estudos para confirmar estes efeitos.
Esvaziamento gástrico e gastroparesia
O esvaziamento gástrico é retardado após o consumo de canabinóides, como demonstrado em estudos com animais e em estudos limitados com seres humanos, principalmente pelos efeitos dos agonistas CB1 nas vias do sistema nervoso periférico e central. Em dois estudos controlados por placebo, o THC e o dronabinol retardaram o esvaziamento gástrico. Em particular, a resposta ao dronabinol dependeu do género: as mulheres tiveram tempos de esvaziamento gástrico mais longos e os homens tiveram volumes gástricos em jejum mais elevados, possivelmente devido a diferenças hormonais.
Um inquérito a doentes com gastroparesia mostrou que o consumo de cannabis estava associado a uma melhoria dos sintomas menos pronunciada com o dronabinol oral do que com a inalação de cannabis, possivelmente devido a uma potencial menor biodisponibilidade. Isto sugere que a dose e a via de administração de canábis podem contribuir para a gastroparesia, influenciando outros mecanismos patogénicos para além do esvaziamento gástrico. É necessária mais investigação para determinar os benefícios da utilização clínica da canábis em determinados subgrupos de doentes com gastroparesia (idiopática, diabética, pós-operatória).
Em estudos com animais, os agonistas CB1 diminuíram a motilidade, enquanto os antagonistas CB1 tiveram um efeito pró-cinético. Os receptores CB1 encontram-se nos neurónios pré-sinápticos do plexo mioentérico e nos neurónios da submucosa. Os agonistas CB1 inibem os neurónios colinérgicos excitatórios, o que leva a uma diminuição da atividade contrátil e à subsequente inibição do peristaltismo. Além disso, os CB1 modulam a neurotransmissão mediada por interneurónios e os reflexos peristálticos, inibindo a secreção de substância P e a libertação de péptidos vasointestinais. Estes efeitos são dependentes da dose e independentes das células orientadoras do ritmo (como as células intersticiais de Cajal). O papel do CB2 nos processos fisiológicos é menos conhecido, mas o seu papel em condições inflamatórias é bem conhecido.
THC e função esofágica
Vários estudos avaliaram os efeitos da cannabis na motilidade esofágica e na patogénese da doença do refluxo gastroesofágico. Dois estudos encontraram um relaxamento do esfíncter esofágico inferior relacionado com os canabinóides; o uso de THC a curto prazo reduziu a pressão do esfíncter esofágico e relaxou-o, enquanto o antagonista CB1 rimonabant aumentou a pressão do NPS após uma refeição. Em contrapartida, um estudo retrospetivo limitado mostrou uma maior prevalência de hipertensão do esfíncter esofágico em consumidores crónicos de cannabis, sendo necessária mais investigação nesta área. A administração de THC reduziu temporariamente a frequência de relaxamento transitório do esfíncter esofágico e de episódios de refluxo ácido.
Os dados sobre o papel dos canabinóides na patogénese da dor torácica funcional são ainda limitados. Num estudo prospetivo, verificou-se que a utilização do agonista CB1 dronabinol durante 4 semanas resultou num aumento do limiar da dor, numa diminuição da intensidade da dor e na odinofagia, em comparação com o placebo, sem efeitos secundários significativos. Assim, a canábis pode melhorar a função esofágica e reduzir os sintomas da doença do refluxo gastroesofágico e da dor torácica não cardíaca, embora sejam necessários mais estudos para confirmar estes efeitos.
Esvaziamento gástrico e gastroparesia
O esvaziamento gástrico é retardado após o consumo de canabinóides, como demonstrado em estudos com animais e em estudos limitados com seres humanos, principalmente pelos efeitos dos agonistas CB1 nas vias do sistema nervoso periférico e central. Em dois estudos controlados por placebo, o THC e o dronabinol retardaram o esvaziamento gástrico. Em particular, a resposta ao dronabinol dependeu do género: as mulheres tiveram tempos de esvaziamento gástrico mais longos e os homens tiveram volumes gástricos em jejum mais elevados, possivelmente devido a diferenças hormonais.
Um inquérito a doentes com gastroparesia mostrou que o consumo de cannabis estava associado a uma melhoria dos sintomas menos pronunciada com o dronabinol oral do que com a inalação de cannabis, possivelmente devido a uma potencial menor biodisponibilidade. Isto sugere que a dose e a via de administração de canábis podem contribuir para a gastroparesia, influenciando outros mecanismos patogénicos para além do esvaziamento gástrico. É necessária mais investigação para determinar os benefícios da utilização clínica da canábis em determinados subgrupos de doentes com gastroparesia (idiopática, diabética, pós-operatória).
Trânsito intestinal
O consumo de canabinóides atrasa o trânsito do cólon. Em estudos com animais e humanos, verificou-se que o aumento do tónus da ECS suprime a contratilidade colinérgica, o que contribui para o atraso do trânsito através do cólon. Num estudo aleatório, controlado por placebo, o dronabinol reduziu a atividade contrátil do cólon dos doentes durante as refeições e no período pós-prandial. Além disso, numa avaliação retrospetiva de uma série de casos, 6 doentes com diarreia refractária tratados com o agonista CB1 nabilone apresentaram uma diminuição da frequência de defecação e um aumento do peso da defecação. Ao mesmo tempo, apenas 1 doente apresentou efeitos secundários significativos, que se resolveram por si só após a descontinuação do fármaco. Além disso, os antagonistas CB1 aumentam a motilidade do cólon, o que foi demonstrado numa meta-análise: a incidência de diarreia aumentou com o rimonabant ou o taranabant.
A desregulação das enzimas que sintetizam e degradam os endocanabinóides (amida hidrolase de ácidos gordos (FAAH), monoacilglicerolipase e diacilglicerolipase) pode contribuir para a diminuição da motilidade do cólon. A inibição destas enzimas aumenta o potencial endocanabinóide, reduzindo assim o trânsito através do cólon. Numa série de casos, a atividade da amida hidrolase de ácidos gordos foi avaliada em doentes com obstipação num contexto de trânsito intestinal retardado. Em comparação com as amostras de controlo, foram encontrados níveis mais elevados de anandamida, 2-araquidonoilglicerol e palmitoil etanolamida (inversamente relacionados com a FAAH) no soro de doentes com trânsito intestinal retardado, confirmando que níveis baixos de FAAH contribuem para o trânsito intestinal retardado. Além disso, os doentes com trânsito intestinal retardado têm uma expressão aumentada de CB1 nas fibras nervosas mioentéricas, o que indica uma maior sensibilidade à ação dos endocanabinóides.
Apesar destes resultados, uma análise nacional da base de dados disponível mostrou que o consumo de cannabis estava associado a uma diminuição da obstipação. Esta discrepância pode dever-se a diferenças na avaliação do modo de administração da canábis (inalada ou ingerida) ou da dose. Além disso, o CBD pode inibir o CB1, pelo que diferentes formulações com rácios CBD/THC alterados podem atenuar a atividade mediada pelo CB1. Em geral, os dados sugerem que a ECS afecta a motilidade do cólon e pode ser um alvo eficaz no tratamento de distúrbios da motilidade do cólon.
Cannabis e síndrome do intestino irritável
A patogénese da síndrome do intestino irritável (SII) inclui perturbações do eixo cérebro-intestino, alterações da motilidade GI, hipersensibilidade visceral, inflamação de baixa intensidade, desregulação imunitária e disbiose intestinal. Considerando as interacções do ECS com muitos destes processos, podemos concluir que as alterações no tónus do ECS podem influenciar a patogénese da SII. Por exemplo, estudos em ratos ajudaram a detetar a ativação direta ou indireta dos receptores CB1 e provavelmente CB2, que podem inibir a sensibilidade visceral e a dor. Assim, a expressão de CB1 está diminuída em condições de stress e observa-se uma hiperalgesia visceral após a aplicação de um antagonista CB1 (WIN 55,212-2). A ativação do CB1 também afecta outras vias da dor fora do ECS. A baixa expressão de CB1 no gânglio radicular dorsal leva a um aumento da expressão do recetor potencial do canal catiónico transitório (subfamília V, membro 1). Estes dados indicam que existe uma ligação entre o ECS e o sistema vanilóide responsável pela sensação e pela dor, o que, por sua vez, indica um papel do CB1 na perceção da dor.
O consumo de canabinóides atrasa o trânsito do cólon. Em estudos com animais e humanos, verificou-se que o aumento do tónus da ECS suprime a contratilidade colinérgica, o que contribui para o atraso do trânsito através do cólon. Num estudo aleatório, controlado por placebo, o dronabinol reduziu a atividade contrátil do cólon dos doentes durante as refeições e no período pós-prandial. Além disso, numa avaliação retrospetiva de uma série de casos, 6 doentes com diarreia refractária tratados com o agonista CB1 nabilone apresentaram uma diminuição da frequência de defecação e um aumento do peso da defecação. Ao mesmo tempo, apenas 1 doente apresentou efeitos secundários significativos, que se resolveram por si só após a descontinuação do fármaco. Além disso, os antagonistas CB1 aumentam a motilidade do cólon, o que foi demonstrado numa meta-análise: a incidência de diarreia aumentou com o rimonabant ou o taranabant.
A desregulação das enzimas que sintetizam e degradam os endocanabinóides (amida hidrolase de ácidos gordos (FAAH), monoacilglicerolipase e diacilglicerolipase) pode contribuir para a diminuição da motilidade do cólon. A inibição destas enzimas aumenta o potencial endocanabinóide, reduzindo assim o trânsito através do cólon. Numa série de casos, a atividade da amida hidrolase de ácidos gordos foi avaliada em doentes com obstipação num contexto de trânsito intestinal retardado. Em comparação com as amostras de controlo, foram encontrados níveis mais elevados de anandamida, 2-araquidonoilglicerol e palmitoil etanolamida (inversamente relacionados com a FAAH) no soro de doentes com trânsito intestinal retardado, confirmando que níveis baixos de FAAH contribuem para o trânsito intestinal retardado. Além disso, os doentes com trânsito intestinal retardado têm uma expressão aumentada de CB1 nas fibras nervosas mioentéricas, o que indica uma maior sensibilidade à ação dos endocanabinóides.
Apesar destes resultados, uma análise nacional da base de dados disponível mostrou que o consumo de cannabis estava associado a uma diminuição da obstipação. Esta discrepância pode dever-se a diferenças na avaliação do modo de administração da canábis (inalada ou ingerida) ou da dose. Além disso, o CBD pode inibir o CB1, pelo que diferentes formulações com rácios CBD/THC alterados podem atenuar a atividade mediada pelo CB1. Em geral, os dados sugerem que a ECS afecta a motilidade do cólon e pode ser um alvo eficaz no tratamento de distúrbios da motilidade do cólon.
Cannabis e síndrome do intestino irritável
A patogénese da síndrome do intestino irritável (SII) inclui perturbações do eixo cérebro-intestino, alterações da motilidade GI, hipersensibilidade visceral, inflamação de baixa intensidade, desregulação imunitária e disbiose intestinal. Considerando as interacções do ECS com muitos destes processos, podemos concluir que as alterações no tónus do ECS podem influenciar a patogénese da SII. Por exemplo, estudos em ratos ajudaram a detetar a ativação direta ou indireta dos receptores CB1 e provavelmente CB2, que podem inibir a sensibilidade visceral e a dor. Assim, a expressão de CB1 está diminuída em condições de stress e observa-se uma hiperalgesia visceral após a aplicação de um antagonista CB1 (WIN 55,212-2). A ativação do CB1 também afecta outras vias da dor fora do ECS. A baixa expressão de CB1 no gânglio radicular dorsal leva a um aumento da expressão do recetor potencial do canal catiónico transitório (subfamília V, membro 1). Estes dados indicam que existe uma ligação entre o ECS e o sistema vanilóide responsável pela sensação e pela dor, o que, por sua vez, indica um papel do CB1 na perceção da dor.
Foi sugerido que o ECS é sensibilizado num estado inflamatório ou hiperalgésico através da modulação da expressão de CB2. Isto é muito importante porque os pacientes com SII geralmente têm concomitantemente uma inflamação intestinal de baixo grau. Estudos em ratos com colite apoiam esta observação. Por exemplo, a administração do agonista CB2 (PF-03550096) aumentou o limiar da dor em resposta à distensão intestinal, o que foi dependente da dose e da via. A ativação do CB2 pode também inibir outros mediadores inflamatórios, incluindo a bradicinina, que é responsável pela dor induzida pela inflamação. Para além do seu efeito direto nos receptores canabinóides, a modificação das enzimas de degradação pode também afetar os sintomas da SII. Em ratos com inflamação visceral (induzida por ácido acético) e dor induzida por distensão, os inibidores da FAAH e da monoacilglicerolipase tiveram um efeito analgésico, reduzindo a dor induzida pela inflamação e aumentando o limiar de perceção da dor devido à distensão intestinal. Assim, o ECS controla a sensação de dor em condições fisiológicas e em condições inflamatórias.
Existem apenas alguns estudos que investigam o papel do ECS em pacientes com SII. Por exemplo, pacientes com SII com 2 variantes do gene CNR1 e pacientes sem SII estudaram o trânsito do intestino delgado e grosso usando cintilografia em resposta à distensão isobárica do cólon. Os investigadores encontraram uma associação significativa entre o polimorfismo do gene CNR1 (alelo rs806378) e o trânsito colónico acelerado em doentes com SII com diarreia (SII-d). Verificou-se também uma associação entre esta variante genética e a flatulência, mas não a dor, confirmando o papel dos receptores canabinóides na regulação da motilidade e da sensibilidade. A modulação do ECS pelo dronabinol também foi avaliada em 75 pacientes com diferentes subtipos de SII e polimorfismos do gene ECS. Independentemente do subtipo de SII, o dronabinol reduziu o índice de motilidade do cólon proximal com o estômago vazio em comparação com o placebo, embora o maior efeito tenha sido observado em doentes com SII-D. Outro estudo randomizado avaliou os polimorfismos de nucleotídeo único dos genes CNR1 rs806378 e FAAH rs324420 em pacientes com SII-D. No entanto, neste estudo, o dronabinol não mostrou nenhum efeito estatisticamente significativo no trânsito. Em indivíduos sem SII, o dronabinol inibiu a motilidade do cólon após uma refeição, o que foi previamente observado em pacientes com SII, mas estes indivíduos tinham um limiar de dor aumentado para a distensão intestinal. Os resultados sugerem que a resposta aos canabinóides parece ser diferente em doentes com SII e em indivíduos saudáveis.
CB2 pode também modular a inflamação e a dor em doentes com SII. A toma de suplementos alimentares com polidatina e palmitoiletanolamida (estruturalmente relacionada com a anandamida) durante 12 semanas em doentes com SII foi acompanhada por uma diminuição da gravidade da dor abdominal em comparação com o placebo. Estes doentes apresentavam também um número mais elevado de mastócitos na mucosa intestinal e níveis mais elevados de expressão de CB2.
Um estudo recente de Dothel et al. mostrou níveis mais elevados de recetor μ-opióide, ARN mensageiro e proteína CB2 e β-endorfina em biopsias da mucosa do cólon em doentes com SII em comparação com indivíduos assintomáticos, com níveis mais elevados de ARN mensageiro CB2 em biopsias da mucosa de mulheres do que de homens. Em contrapartida, no grupo de controlo assintomático, os homens apresentavam uma expressão mais elevada do que as mulheres. Estes resultados sugerem que os canabinóides via CB2 são capazes de influenciar a dor visceral imunomediada. Embora os canabinóides possam ser essenciais no tratamento de perturbações dismotoras, ainda não são utilizados na prática porque é necessária mais investigação.
Efeito da canábis no microbioma intestinal
Pensa-se que a canábis tem a capacidade de modificar o microbioma intestinal (MI) e, como tal, é utilizada no tratamento de várias doenças associadas à disbiose intestinal. Por exemplo, numa análise de uma base de dados de doentes internados a nível nacional, o consumo de cannabis (incluindo o consumo dependente e independente) foi associado a uma redução significativa de 28% do risco (em 28%) de infeção por Clostridioides difficile em doentes hospitalizados, em comparação com os que não consumiram. No entanto, existem poucos dados sobre o efeito global da canábis na MI, especialmente porque os estudos pré-clínicos dos agonistas e antagonistas dos receptores canabinóides produziram resultados inconsistentes. Além disso, devido à supervisão médica limitada e à falta de normalização, tem havido relatos de contaminação da cannabis medicinal com agentes patogénicos bacterianos e fúngicos, o que suscita preocupações legítimas quanto aos seus efeitos negativos na composição da MI.
Existem apenas alguns estudos que investigam o papel do ECS em pacientes com SII. Por exemplo, pacientes com SII com 2 variantes do gene CNR1 e pacientes sem SII estudaram o trânsito do intestino delgado e grosso usando cintilografia em resposta à distensão isobárica do cólon. Os investigadores encontraram uma associação significativa entre o polimorfismo do gene CNR1 (alelo rs806378) e o trânsito colónico acelerado em doentes com SII com diarreia (SII-d). Verificou-se também uma associação entre esta variante genética e a flatulência, mas não a dor, confirmando o papel dos receptores canabinóides na regulação da motilidade e da sensibilidade. A modulação do ECS pelo dronabinol também foi avaliada em 75 pacientes com diferentes subtipos de SII e polimorfismos do gene ECS. Independentemente do subtipo de SII, o dronabinol reduziu o índice de motilidade do cólon proximal com o estômago vazio em comparação com o placebo, embora o maior efeito tenha sido observado em doentes com SII-D. Outro estudo randomizado avaliou os polimorfismos de nucleotídeo único dos genes CNR1 rs806378 e FAAH rs324420 em pacientes com SII-D. No entanto, neste estudo, o dronabinol não mostrou nenhum efeito estatisticamente significativo no trânsito. Em indivíduos sem SII, o dronabinol inibiu a motilidade do cólon após uma refeição, o que foi previamente observado em pacientes com SII, mas estes indivíduos tinham um limiar de dor aumentado para a distensão intestinal. Os resultados sugerem que a resposta aos canabinóides parece ser diferente em doentes com SII e em indivíduos saudáveis.
CB2 pode também modular a inflamação e a dor em doentes com SII. A toma de suplementos alimentares com polidatina e palmitoiletanolamida (estruturalmente relacionada com a anandamida) durante 12 semanas em doentes com SII foi acompanhada por uma diminuição da gravidade da dor abdominal em comparação com o placebo. Estes doentes apresentavam também um número mais elevado de mastócitos na mucosa intestinal e níveis mais elevados de expressão de CB2.
Um estudo recente de Dothel et al. mostrou níveis mais elevados de recetor μ-opióide, ARN mensageiro e proteína CB2 e β-endorfina em biopsias da mucosa do cólon em doentes com SII em comparação com indivíduos assintomáticos, com níveis mais elevados de ARN mensageiro CB2 em biopsias da mucosa de mulheres do que de homens. Em contrapartida, no grupo de controlo assintomático, os homens apresentavam uma expressão mais elevada do que as mulheres. Estes resultados sugerem que os canabinóides via CB2 são capazes de influenciar a dor visceral imunomediada. Embora os canabinóides possam ser essenciais no tratamento de perturbações dismotoras, ainda não são utilizados na prática porque é necessária mais investigação.
Efeito da canábis no microbioma intestinal
Pensa-se que a canábis tem a capacidade de modificar o microbioma intestinal (MI) e, como tal, é utilizada no tratamento de várias doenças associadas à disbiose intestinal. Por exemplo, numa análise de uma base de dados de doentes internados a nível nacional, o consumo de cannabis (incluindo o consumo dependente e independente) foi associado a uma redução significativa de 28% do risco (em 28%) de infeção por Clostridioides difficile em doentes hospitalizados, em comparação com os que não consumiram. No entanto, existem poucos dados sobre o efeito global da canábis na MI, especialmente porque os estudos pré-clínicos dos agonistas e antagonistas dos receptores canabinóides produziram resultados inconsistentes. Além disso, devido à supervisão médica limitada e à falta de normalização, tem havido relatos de contaminação da cannabis medicinal com agentes patogénicos bacterianos e fúngicos, o que suscita preocupações legítimas quanto aos seus efeitos negativos na composição da MI.
No entanto, apesar das barreiras e limitações existentes, foram realizados vários estudos sobre a MI e a sua relação com a ingestão de canábis. Verificou-se que as ECS podem desempenhar um papel importante na modulação da sensação de dor visceral em pacientes com disbiose intestinal, que é um importante fator patogénico das perturbações gastrointestinais funcionais. Assim, a administração de estirpes de Lactobacillus acidophilus resultou num aumento da expressão dos receptores CB2 e μ-opióides nas células epiteliais intestinais em ratos com hipersensibilidade intestinal induzida. Assim, o MI pode aumentar ou modificar a perceção da dor visceral através do ECS e estar envolvido em estratégias de tratamento para distúrbios gastrointestinais funcionais.
Estudos em ratos mostraram que o MI afecta o metabolismo ao afetar o tónus do ECS intestinal. A disbiose que se desenvolve em resposta a uma dieta rica em gordura pode aumentar o tónus do ECS, modular a permeabilidade intestinal e levar a aumentos subsequentes nos níveis plasmáticos de lipopolissacarídeos que contribuem para distúrbios metabólicos e inflamação. A alça reguladora endocanabinóide-LPS proposta depende provavelmente de factores genéticos e ambientais, como a dieta. Assim, a ECS pode ser um fator que liga a disbiose intestinal à obesidade. Esta teoria é apoiada pelo aumento da proporção de Firmicutes para Bacteroidetes observada em ratos tratados com THC com obesidade induzida por dieta. Estes resultados sugerem que o THC pode afetar o MI e a obesidade, mas é necessária mais investigação neste sentido.
Estudos em ratos mostraram que o MI afecta o metabolismo ao afetar o tónus do ECS intestinal. A disbiose que se desenvolve em resposta a uma dieta rica em gordura pode aumentar o tónus do ECS, modular a permeabilidade intestinal e levar a aumentos subsequentes nos níveis plasmáticos de lipopolissacarídeos que contribuem para distúrbios metabólicos e inflamação. A alça reguladora endocanabinóide-LPS proposta depende provavelmente de factores genéticos e ambientais, como a dieta. Assim, a ECS pode ser um fator que liga a disbiose intestinal à obesidade. Esta teoria é apoiada pelo aumento da proporção de Firmicutes para Bacteroidetes observada em ratos tratados com THC com obesidade induzida por dieta. Estes resultados sugerem que o THC pode afetar o MI e a obesidade, mas é necessária mais investigação neste sentido.