Anteriormente, os investigadores duvidavam da utilidade da ferramenta de inteligência artificial AlphaFold para analisar a estrutura das proteínas no processo de desenvolvimento de medicamentos. No entanto, estão agora a aprender a utilizar eficazmente as suas vantagens.
Utilizando a AlphaFold, os cientistas conseguiram prever a estrutura das proteínas e identificar centenas de milhares de potenciais novas moléculas psicadélicas que poderiam ajudar a criar novos tipos de antidepressivos. Este estudo foi o primeiro exemplo de que as previsões do AlphaFold, acessíveis através de um clique, podem ser tão úteis para a descoberta de medicamentos como os dados estruturais de estudos experimentais, que podem demorar meses ou mesmo anos.
Estes avanços sublinham a importância da AlphaFold, desenvolvida pela DeepMind em Londres, que revolucionou o domínio da biologia. A base de dados aberta da AlphaFold fornece previsões estruturais para quase todas as proteínas conhecidas. As estruturas das proteínas envolvidas em doenças servem de base para a indústria farmacêutica encontrar e melhorar medicamentos promissores. No entanto, alguns cientistas começaram a questionar se as previsões da AlphaFold podem substituir as abordagens experimentais tradicionais na procura de novos medicamentos.
Utilizando a AlphaFold, os cientistas conseguiram prever a estrutura das proteínas e identificar centenas de milhares de potenciais novas moléculas psicadélicas que poderiam ajudar a criar novos tipos de antidepressivos. Este estudo foi o primeiro exemplo de que as previsões do AlphaFold, acessíveis através de um clique, podem ser tão úteis para a descoberta de medicamentos como os dados estruturais de estudos experimentais, que podem demorar meses ou mesmo anos.
Estes avanços sublinham a importância da AlphaFold, desenvolvida pela DeepMind em Londres, que revolucionou o domínio da biologia. A base de dados aberta da AlphaFold fornece previsões estruturais para quase todas as proteínas conhecidas. As estruturas das proteínas envolvidas em doenças servem de base para a indústria farmacêutica encontrar e melhorar medicamentos promissores. No entanto, alguns cientistas começaram a questionar se as previsões da AlphaFold podem substituir as abordagens experimentais tradicionais na procura de novos medicamentos.
Ceticismo em relação ao AlphaFold
"O AlphaFold é uma verdadeira revolução.Quando tivermos uma boa estrutura, podemos usá-la para desenvolver medicamentos " - defende Jens Karlsson, um químico computacional da Universidade de Uppsala, na Suécia.
Brian Scheuchet, um químico farmacêutico da Universidade da Califórnia, em São Francisco, observou que as tentativas de usar o AlphaFold para encontrar novos medicamentos são frequentemente sujeitas a um ceticismo considerável. "Há muita publicidade. Sempre que alguém afirma que esta ou outra ferramenta pode transformar o processo de descoberta de medicamentos, há um ceticismo justificável " - acrescenta.
Shoichet encontrou mais de uma dúzia de estudos que mostravam que as previsões do AlphaFold eram menos úteis do que as estruturas proteicas obtidas experimentalmente, como a cristalografia de raios X, para identificar potenciais fármacos, utilizando uma técnica designada por docking proteína-ligante.
"O AlphaFold é uma verdadeira revolução.Quando tivermos uma boa estrutura, podemos usá-la para desenvolver medicamentos " - defende Jens Karlsson, um químico computacional da Universidade de Uppsala, na Suécia.
Brian Scheuchet, um químico farmacêutico da Universidade da Califórnia, em São Francisco, observou que as tentativas de usar o AlphaFold para encontrar novos medicamentos são frequentemente sujeitas a um ceticismo considerável. "Há muita publicidade. Sempre que alguém afirma que esta ou outra ferramenta pode transformar o processo de descoberta de medicamentos, há um ceticismo justificável " - acrescenta.
Shoichet encontrou mais de uma dúzia de estudos que mostravam que as previsões do AlphaFold eram menos úteis do que as estruturas proteicas obtidas experimentalmente, como a cristalografia de raios X, para identificar potenciais fármacos, utilizando uma técnica designada por docking proteína-ligante.
Este método, comum nas fases iniciais do desenvolvimento de medicamentos, envolve a modelação das possíveis interações de milhares de milhões de produtos químicos com regiões-chave de uma proteína-alvo para identificar compostos que ajudem a alterar a atividade da proteína. Estudos anteriores demonstraram que, utilizando estruturas AlphaFold previstas, os modelos são fracos no reconhecimento de fármacos conhecidos que se ligam a uma determinada proteína.
Uma equipa de investigação liderada por Scheuchet e Brian Roth, um biólogo estrutural da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, chegou a conclusões semelhantes ao analisar as estruturas de duas proteínas ligadas a perturbações neuropsiquiátricas em comparação com fármacos conhecidos. Os cientistas perguntaram-se se pequenas diferenças nas estruturas derivadas experimentalmente poderiam ser a razão pela qual as estruturas previstas não detectaram certos compostos que se ligam às proteínas, mas identificaram outros igualmente promissores.
Para tal, a equipa utilizou as estruturas experimentais de duas proteínas para analisar virtualmente centenas de milhões de potenciais fármacos. Uma das proteínas em estudo, um recetor sensível ao neurotransmissor serotonina, tinha sido previamente identificada por microscopia crioelectrónica. A estrutura da segunda proteína, conhecida como recetor σ-2, foi mapeada por cristalografia de raios X.
Diferenças entre substâncias
Os investigadores efectuaram um rastreio semelhante com base em modelos de proteínas obtidos a partir da base de dados AlphaFold. Como resultado, sintetizaram centenas dos compostos mais promissores, identificados a partir de estruturas previstas e experimentais, e testaram a sua atividade in vitro.
O rastreio baseado em previsões e dados experimentais revelou uma variedade de novos candidatos a medicamentos. "Não foram encontradas moléculas com caraterísticas semelhantes. Eram completamente diferentes " - observa Shoichet.
Diferenças entre substâncias
Os investigadores efectuaram um rastreio semelhante com base em modelos de proteínas obtidos a partir da base de dados AlphaFold. Como resultado, sintetizaram centenas dos compostos mais promissores, identificados a partir de estruturas previstas e experimentais, e testaram a sua atividade in vitro.
O rastreio baseado em previsões e dados experimentais revelou uma variedade de novos candidatos a medicamentos. "Não foram encontradas moléculas com caraterísticas semelhantes. Eram completamente diferentes " - observa Shoichet.
A equipa descobriu que as "taxas de sucesso" - a proporção de compostos que alteram significativamente a atividade de uma proteína - eram quase idênticas para ambos os grupos. No entanto, as estruturas baseadas em AlphaFold identificaram os fármacos que poderiam ativar mais eficazmente os receptores de serotonina.
A droga psicadélica LSD actua em parte através desta via, e muitos cientistas estão à procura de compostos não-alucinogénicos com propriedades semelhantes como potenciais antidepressivos. "Este resultado é verdadeiramente inovador " - comenta Shoichet.
De acordo com os investigadores, um artigo ainda não publicado do grupo de Karlsson confirmou que as estruturas AlphaFold são adequadas para a descoberta de medicamentos para uma classe popular de alvos - os receptores acoplados à proteína G, onde a sua taxa de acerto é de cerca de 60%.
A droga psicadélica LSD actua em parte através desta via, e muitos cientistas estão à procura de compostos não-alucinogénicos com propriedades semelhantes como potenciais antidepressivos. "Este resultado é verdadeiramente inovador " - comenta Shoichet.
De acordo com os investigadores, um artigo ainda não publicado do grupo de Karlsson confirmou que as estruturas AlphaFold são adequadas para a descoberta de medicamentos para uma classe popular de alvos - os receptores acoplados à proteína G, onde a sua taxa de acerto é de cerca de 60%.
Previsão
Karlsson sublinha que a confiança nas estruturas proteicas previstas pode transformar radicalmente o processo de descoberta de medicamentos. A determinação de estruturas em condições experimentais é um desafio e muitos dos potenciais alvos podem não ser acessíveis aos métodos existentes. " Seria ótimo se pudéssemos carregar num botão e obter uma estrutura que fosse conveniente para encontrar ligandos " - diz ele.
Sriram Subramaniam, biólogo estrutural da Universidade da Colúmbia Britânica, acredita que as duas proteínas escolhidas pela equipa de Scheuchet e Roth são excelentes candidatas para a aplicação do AlphaFold. Já estão disponíveis modelos experimentais das proteínas relacionadas e mapas detalhados das suas interações com compostos de medicamentos. "O AlphaFold é um fator de mudança. Muda as abordagens à forma como fazemos investigação " - acrescenta.
No entanto, Karen Akinsanya, Presidente de I&D da Schrödinger, sublinha que o AlphaFold não é uma solução única para todos. As estruturas previstas podem ser úteis para alguns objectivos, mas não para todos, e está longe de ser claro quais são aplicáveis. Em cerca de 10% dos casos, as previsões do AlphaFold, que são consideradas altamente exactas, diferem significativamente das estruturas experimentais, de acordo com o estudo.
Karlsson sublinha que a confiança nas estruturas proteicas previstas pode transformar radicalmente o processo de descoberta de medicamentos. A determinação de estruturas em condições experimentais é um desafio e muitos dos potenciais alvos podem não ser acessíveis aos métodos existentes. " Seria ótimo se pudéssemos carregar num botão e obter uma estrutura que fosse conveniente para encontrar ligandos " - diz ele.
Sriram Subramaniam, biólogo estrutural da Universidade da Colúmbia Britânica, acredita que as duas proteínas escolhidas pela equipa de Scheuchet e Roth são excelentes candidatas para a aplicação do AlphaFold. Já estão disponíveis modelos experimentais das proteínas relacionadas e mapas detalhados das suas interações com compostos de medicamentos. "O AlphaFold é um fator de mudança. Muda as abordagens à forma como fazemos investigação " - acrescenta.
No entanto, Karen Akinsanya, Presidente de I&D da Schrödinger, sublinha que o AlphaFold não é uma solução única para todos. As estruturas previstas podem ser úteis para alguns objectivos, mas não para todos, e está longe de ser claro quais são aplicáveis. Em cerca de 10% dos casos, as previsões do AlphaFold, que são consideradas altamente exactas, diferem significativamente das estruturas experimentais, de acordo com o estudo.
Akinsanya observa também que, embora as estruturas previstas possam ser úteis para identificar potenciais compostos, é frequentemente necessária informação experimental mais detalhada para otimizar as propriedades de candidatos específicos.
Conclusão
Shoichet concorda que os resultados do AlphaFold nem sempre são positivos. "Há bastantes modelos que nem sequer nos demos ao trabalho de investigar devido à sua fraca qualidade " - afirma. Ao mesmo tempo, observou que, em cerca de um terço dos casos, as previsões do AlphaFold podem acelerar significativamente um projeto. "Isto poupa vários anos, o que é uma vantagem significativa " - acrescenta.
Um dos objectivos da Isomorphic Labs, a spin-off da DeepMind para o desenvolvimento de medicamentos, é utilizar o AlphaFold para encontrar novos medicamentos. Em 7 de janeiro, a empresa anunciou acordos no valor de pelo menos 82,5 milhões de dólares para encontrar medicamentos para as empresas farmacêuticas Novartis e Eli Lilly, utilizando tecnologias de aprendizagem automática como o AlphaFold.
Conclusão
Shoichet concorda que os resultados do AlphaFold nem sempre são positivos. "Há bastantes modelos que nem sequer nos demos ao trabalho de investigar devido à sua fraca qualidade " - afirma. Ao mesmo tempo, observou que, em cerca de um terço dos casos, as previsões do AlphaFold podem acelerar significativamente um projeto. "Isto poupa vários anos, o que é uma vantagem significativa " - acrescenta.
Um dos objectivos da Isomorphic Labs, a spin-off da DeepMind para o desenvolvimento de medicamentos, é utilizar o AlphaFold para encontrar novos medicamentos. Em 7 de janeiro, a empresa anunciou acordos no valor de pelo menos 82,5 milhões de dólares para encontrar medicamentos para as empresas farmacêuticas Novartis e Eli Lilly, utilizando tecnologias de aprendizagem automática como o AlphaFold.
A empresa afirma que irá utilizar uma versão actualizada do AlphaFold que será capaz de prever estruturas proteicas em combinação com medicamentos e outras moléculas que interagem entre si.
No entanto, a DeepMind ainda não disse quando é que esta atualização estará disponível para os investigadores, tal como aconteceu com as versões anteriores do AlphaFold. Os criadores planeiam introduzir em breve uma ferramenta concorrente chamada RoseTTAFold All-Atom. Os investigadores referem que estas ferramentas não podem substituir completamente os métodos experimentais, mas o seu potencial para encontrar novos compostos de medicamentos deve ser levado a sério.
"Muitas pessoas esperam que o AlphaFold possa fazer tudo sozinho, enquanto muitos biólogos estruturais estão a tentar encontrar razões pelas quais os seus resultados ainda são necessários. É difícil encontrar o equilíbrio correto " - conclui Karlsson.
No entanto, a DeepMind ainda não disse quando é que esta atualização estará disponível para os investigadores, tal como aconteceu com as versões anteriores do AlphaFold. Os criadores planeiam introduzir em breve uma ferramenta concorrente chamada RoseTTAFold All-Atom. Os investigadores referem que estas ferramentas não podem substituir completamente os métodos experimentais, mas o seu potencial para encontrar novos compostos de medicamentos deve ser levado a sério.
"Muitas pessoas esperam que o AlphaFold possa fazer tudo sozinho, enquanto muitos biólogos estruturais estão a tentar encontrar razões pelas quais os seus resultados ainda são necessários. É difícil encontrar o equilíbrio correto " - conclui Karlsson.